CarboidratosOs hidratos de carbono estão entre os constituintes mais abundantesde plantas, animais e microorganismos. Carboidratos poliméricosfuncionam como reserva de alimento importante e comocomponentes estruturais na parede celular. Animais e maismicroorganismos são dependentes dos carboidratosproduzidos pelas plantas para a sua própria existência. Carboidratossão os primeiros produtos formados na fotossíntese, esão os produtos a partir do qual as plantas sintetizam suas própriasreservas de alimentos e outros constituintes químicos. Estes materiaisem seguida, tornar-se a alimentos de outros organismos.As principais vias de biossíntese de carboidratos edegradação constituem uma componente importante da primáriasmetabolismo que é essencial para todos os organismos. Secundáriometabólitos são também, em última análise derivada de carboidratosmetabolismo, e as relações do acetato de chiquimato,mevalonato, e methylerythritol vias de fosfatopara o metabolismo primário já foram indicados.Muitos dos metabólitos secundários importantes medicinalmentedescritas nos capítulos anteriores foram vistas a conterclaramente reconhecível porções de carboidratos em suaestruturas, por exemplo, nota a ocorrência freqüente deglicosídeos. Neste capítulo, alguns dos naturais importantesmateriais que podem ser agrupados poreles são compostos inteiramente ou predominantemente por carboidratosunidades são discutidos. Devido ao seu amplo usoem preparações medicinais, alguns materiais sem inerentesatividade biológica, e que são claramente de primáriaestado metabólico (por exemplo, sacarose, amido, ácido algínico) também sãoincluídos.O carboidrato nome foi introduzido porque muitosdos compostos apresentaram a fórmula geral y Cx (H2O), eSurgia assim a ser de hidratos de carbono. A terminologiaagora é comumente usado em um sentido muito mais amplo para denotarpoliidróxi aldeídos e cetonas, e seus derivados.Açúcares ou sacarídeos são outros termos usados de forma bastantesentido lato, abrangendo matérias de carboidratos. Embora estas palavras apontam diretamente para compostos com adoçantepropriedades, a aplicação dos termos amplia consideravelmentealém disso. A monossacarídeo é um carboidrato normalmenteno intervalo C3-C9, oligossacarídeos, enquanto os pequenospolímeros composta de 2-10 unidades de monossacarídeo. Apolissacarídeo termo é usado para polímeros maiores.

Monossacarídeos

Seis carbono açúcares (hexoses) e açúcares de cinco carbonos (pentoses)são os monossacarídeos mais frequentesunidades de carboidratos na natureza. A fotossíntese produzinicialmente o açúcar de três carbonos 3 fosfogliceraldeído,

duas moléculas de que são usados para sintetizar a hexoseglicose-6-fosfato por uma seqüência que efetivamenteatinge o inverso das reações glicolíticas(Figura 8.1). Em alternativa, pelas reações complexas deo ciclo de Calvin, 3 fosfogliceraldeído pode ser utilizadona construção das pentoses ribose 5-fosfato,ribulose 5-fosfato, e xilulose 5-fosfato. Emboraestas sequências não precisam ser considerados, eles incorporamuma série de transformações fundamentais que sãoutilizados na manipulação bioquímica do monossacarídeoestruturas, e que será encontrado aqui e alhures:• A transferência intramolecular de um grupo (mutação), por exemplo,a isomerização da glicose-6-fosfato e glicose1-fosfato (Figura 8.2), que na verdade é feito através dedifosfato de um intermediário.• epimerização para mudar a estereoquímica em uma dasos centros quirais, por exemplo, a interconversão de ribulose5-fosfato e xilulose 5-fosfato (Figura 8.3). Estereação envolve epimerização adjacente a uma carbonilagrupo e, provavelmente, produto através de um enol comumtautômero, mas alguns epimerizations outros são conhecidos por prosseguir com a oxidação de uma carbonila intermediário,seguido de redução para dar a configuração oposta.O substrato para epimerização é muitas vezes oUDPsugar vez que o fosfato de monossacarídeos.Interconversões • Aldose-cetose, por exemplo, glicose6-fosfato em frutose 6-fosfato (Figura 8.4), tambémprosseguir através de um intermediário comum enol.• Transferência de C2 e C3 unidades em reações catalisadaspela transcetolase e transaldolase respectivamente modificaro comprimento da cadeia do açúcar. Transcetolase removeum fragmento de dois carbonos a partir ketols, como a frutose6-fosfato (alternativamente xilulose 5-fosfato ou sedoheptulose7-fosfato), através da participação dedifosfato de tiamina. Nucleofílica ataque da tiaminaânion difosfato sobre os resultados da carbonila emum produto de adição que, em seguida, os fragmentos de um reversoreação aldólica, gerando a cadeia de aldose-encurtadaeritrose 4-fosfato e carbânion os dois de carbono unidade acompanha a TPP (Figura 8.5) (compare o papel deTPP na descarboxilação dos ácidos α-ceto, página 23).Então, no que é formalmente o contrário dessa reação,este carbânion pode atacar outro aldose tais como ribose5-fosfato (alternativamente eritrose 4-fosfato

ou a gliceraldeído-3-fosfato), alargando assim a suacomprimento da cadeia por dois átomos de carbono. Transaldolaseremove um fragmento de três carbonos de uma cetose, talcomo sedoheptulose 7-fosfato (alternativamente frutose6-fosfato), em uma reação inversa aldol, emboraIsto requer a formação de uma imina entre osgrupo carbonilo e um lisina sítio ativo da enzima(Figura 8.6). Novamente, a reação é completada por uma reversãodeste processo, mas transferindo o carbânion C3para outro aldose, como gliceraldeído 3-fosfato(alternativamente eritrose 4-fosfato e ribose5-fosfato), e aumentando assim seu comprimento de cadeia.• As reações de oxidação e redução, normalmente empregandoo NAD / NADP nucleotídeos, alterar a oxidaçãoEstado do substrato. Oxidação em C-1 converte um aldose em um ácido aldonic, por exemplo, glicose-6-fosfatodá gliconolactona e glucônico a cadeia abertaácido 6-fosfato (Figura 8.7). Oxidação em C-6 rendimentoscorrespondentes ácidos urônicos, mas isso ocorre emUDPsugar derivados (ver página 30), por exemplo, UDPglicosepara UDPglucuronic ácido (Figura 8.8). Redução é exemplificadapela conversão de glicose e frutosepara o sorbitol de álcool de açúcar (glucitol) e da frutoseem manitol (Figura 8.9).• Reacções Transaminação (ver página 20) sobre adequadoaçúcares keto permitir a introdução de grupos amino. Emalguns sistemas, nucleosídeo difosfato (UDP ou TDP)açúcares estão envolvidos, como mostrado para a glucosamina amino açúcar(Figura 8.10). A principal via de glucosaminaderivados, no entanto, é através da conversão de frutose6-fosfato (Figura 8.4) em glucosamina 6-fosfatopor uma enzima isomerase transaminase. Açúcares aminados,como seus derivados N-acetil, fazem parte das estruturasde vários polissacarídeos naturais (ver página 495), eoutros incomum amino açúcares são componentes doantibióticos aminoglicosídeos (ver página 499). Monosaccharide estruturas podem ser representados deformas de cadeia aberta mostrando seu caráter de carbonila, ou em hemiacetal cíclico formas ou hemicetal. Os compostosexistem predominantemente na forma cíclica, o que resultado ataque nucleofílico de uma hidroxila adequados paraa carbonila (Figura 8.11). Ambos piranose de seis membrose estruturas furanose cinco membros são encontrados,um tamanho determinado anel geralmente sendo característica

para qualquer um de açúcar. Desde que o grupo carbonila podeser atacado pelos dois lados, duas estruturas epimérico(anômeros) são possíveis em cada caso, e em solução, oduas formas são frequentemente em equilíbrio. Em produtos naturaisestruturas, unidades de açúcar é mais provável (mas não sempre) que possam ser encontradas em apenas uma das formas epimérico.As duas formas são designadas α ou β com basedo quiralidades no centro anomérico e nomaior numeradas centro quiral. Se estes são osmesmo (usando a convenção RS), então o anomeré denominada β ou α se eles são diferentes. Na prática,isso se traduz para a hidroxila anomérico sendo 'up'no caso da β-d-açúcares e-l-α açúcares. Note-se qued-e l-prefixos são atribuídos em função dosquiralidade (como mostrado na projeção de Fischer) nomaior numeradas centro quiral e sua relação comd-(R )-(+)- gliceraldeído ou L-(S )-(-)- gliceraldeído(Figura 8.12). Os mais comunsmonossacarídeos e seus anômeros usuais são mostrados naFigura 8.13.

Oligossacarídeos

A formação de oligossacarídeos e polissacarídeos édependente da produção de um açúcar ativado ligadoa um nucleosídeo difosfato. O difosfato de nucleosídeomais freqüentemente utilizado é o UDP, mas ADP e do PIB sãoàs vezes envolvidas. Conforme descrito no capítulo 2 (ver página30), um UDPsugar é formado pela reação de um açúcarDeslocamento de 1-fosfato com UTP e, em seguida nucleofílicada UDP deixando o grupo por um nucleófilo adequadogera os novos derivados de açúcar. Este será um glicosídeoSe o nucleófilo é uma molécula apropriada agliconaou um oligossacarídeo se o nucleófilo é outro açúcarmolécula (Figura 8.14). Essa reação, se mecanicamentedo tipo SN2, deve dar uma inversão de configuraçãoem C-1 no eletrófilo, gerando um produto com aβ-configuração, no caso de UDPglicose como mostrado.Muitos dos vínculos formados entre monômeros de glicoserealmente tem o α-configuração, e acredita-se queum duplo mecanismo SN2 opera, através da participação de umgrupo nucleofílico sobre a enzima (Figura 8.14).Ligações são normalmente representadas por uma versão abreviadaque indica que os átomos ligados ea configuraçãono centro apropriado (s). Assim, a maltose(Figura 8.15), um produto de hidrólise de amido, contém

duas glicoses ligadas à lactose, enquanto α1 → 4, o principal açúcarcomponente do leite de vaca, tem galactose ligada β1 → 4à glicose. Nos nomes sistemática, o tamanho do anel (piranoseou furanose) também é indicado. Sacarose ("açúcar";Figura 8.15) é composto por glicose e frutose, masambos são ligadas através de seus centros anomérico,então a representação abreviada torna-se α1 β2 →. Estesignifica que tanto as estruturas hemiacetal são impedidosde abertura, e em contraste com maltose e lactose,não pode haver nenhuma forma de cadeia aberta em equilíbrio com a forma cíclica. Portanto, a sacarose não apresenta nenhuma dasas propriedades normalmente associadas a carbonila mascaradosgrupo, por exemplo, não é um açúcar redutor. A sacarose é conhecidaa ser formado predominantemente por uma forma ligeiramente modificadada seqüência mostrado na Figura 8.16, em que UDPglicoseé atacado por frutose 6-fosfato e que oO primeiro produto formado é a sacarose 6F-fosfato F (indicandoA numeração refere-se ao anel de frutose). A hidrólise doo fosfato gera sacarose (Figura 8.16). Monoanddi-sacarídeos de interesse geral ou medicinais sãodescrito no Quadro 8.1.

Polissacarídeos

Polissacarídeos cumprem duas funções principais dos organismos vivos:como reservas de alimentos e como elementos estruturais. Plantasacumulam amido como reserva de alimento principal, um materialque é composto inteiramente de unidades de glicopiranose, mas emdois tipos de molécula. Amilose (Figura 8.19) é linearpolímero contendo cerca de 1000-2000 glicopiranoseunidades ligadas α1 → 4. Amilopectina (Figura 8.19) é muito molécula maior do que amilose (o número de glicoseresíduos varia muito, mas pode ser tão elevada como 106) eé uma molécula de cadeia ramificada. Além de α1 → 4 ligações,amilopectina tem filiais em cerca de cada 20 unidadesatravés de ligações α1 → 6. Estes ramos continuar comα1 → 4 ligações, mas pode ter filial ramificação,dando uma estrutura de árvore.A molécula de armazenamento de carboidratos é de mamíferosglicogênio, que é análogo a amilopectina na estrutura,mas é maior e contém mais freqüentes de ramificação,a cada 10 resíduos. A ramificação em amilopectinae glicogênio é realizado através da remoção enzimática de umparte da α1 → 4 em cadeia reta consistindode resíduos de glicose diversas, em seguida, transferir este curtocadeia para um adequado grupo 6-hidroxila. A menos comumpolissacarídeo de reserva encontrado em certas plantas daCompositae / Asteraceae e Campanulaceae é inulina(Figura 8.19), que é um polímero relativamente pequeno defrutofuranose, ligadas através de um β2 → títulos. Celulose

é supostamente o material orgânico mais abundante naterra, sendo o principal constituinte das paredes das células vegetais.É composto de unidades de glucopiranose ligados β1 → 4em uma cadeia linear. Resíduos alternativas são "rodados" ema estrutura (Figura 8.19), permitindo a ligação de hidrogênioentre as moléculas adjacentes e construção dofibras fortes características da celulose, por exemplo, como no algodão.Polímeros de ácidos urônicos são encontrados em pectinas,que são essencialmente de cadeias de resíduos de ácido galacturônicoligada α1 → 4 (Figura 8.20), embora alguns dos carboxilagrupos estão presentes como ésteres metílicos. Estes materiais sãopresentes na parede celular de frutas e de propriedade desoluções aquosas em condições ácidas formando géis é a base de doces. O ácido algínico (Figura 8.20)é um polissacarídeo linear formado principalmente por β1 → 4vinculação de resíduos de ácido d-mannuronic, embora às vezesresíduos de ácido epímero C-5-l guluronic também sãoparte da estrutura. Ácido algínico é a parede da célula principalconstituinte de algas marrons (algas). Algumas bactériastambém produzem alginatos, o patógeno humano Pseudomonasaeruginosa secreta alginatos como um revestimento viscoso quandoinfecta o tecido pulmonar na fibrose cística. Sais de algínico algasácido são valiosos agentes espessantes na indústria de alimentos,e os sais de cálcio insolúvel é a base de absorvívelalginato de curativos cirúrgicos.A estrutura da quitina (Figura 8.21) é bastante semelhantea celulose, embora seja composto de amino açúcarresíduos, N-acetilglicosamina ligada β1 → 4. A quitina éum dos principais constituintes da carapaça dos crustáceos, por exemplo,caranguejos e lagostas, e os esqueletos do inseto, e, como comcelulose, a sua força novamente depende de ligações de hidrogênioentre as moléculas adjacentes, produzindo folhas rígidas.Chemical desacetilação da quitina prevê a quitosana, ummaterial industrial valioso usado para purificação de águadevido às suas propriedades quelante e na cicatrização de feridaspreparações. O anticoagulante do sangue de mamíferosheparina (Figura 8.21) também é um polímero de carboidratocontendo derivados de glucosamina, mas esses suplentes com resíduos de ácido urônico. Polímeros deste tipo sãoconhecidas como mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos.A heparina é constituída por duas unidades de dissacarídeo de repetição, emque as funções amino e algumas das hidroxilassão sulfatados, produzindo um polímero heterogêneo. Acarboxyls sulfatos e juntos fazem uma heparina fortementematerial solúvel em água ácida. O sulfato de Heparan éestruturalmente relacionada com a heparina, mas as correntes são maise mais heterogénea. A heparina é secretada apenas pormastócitos, enquanto que o sulfato do heparan é mais amplamentedistribuída e encontrada em diferentes tipos de células e tecidos.Condroitina é outra glicosaminoglicano amplamente

distribuído nos tecidos animais, em especial conjuntivotecidos, e é um dos principais componentes da cartilagem, lubrificantese juntas de amortecimento. Ele é baseado em uma repetiçãodissacarídeo unidade de ácido glucurônico ligados β1 → 3 aN-acetilgalactosamina, com as unidades de dissacarídeo em seguida,ligado β1 → 4. É tipicamente encontrado como condroitinasulfato, o polímero com padrões de sulfatação variados,embora monosulfation principalmente nas posições 4 e 6 doos resíduos GalNAc (Figura 8.21). O ácido hialurônico(Figura 8.21) é um polímero similar baseado na glucurônicoácido e N-acetilglicosamina, embora não seja modificada porsulfatação, é um componente importante da matriz extracelularmatriz e desempenha um papel importante na regeneração de tecidose na cicatrização.paredes das células bacterianas contêm estruturas peptidoglicanoem que as cadeias de carboidratos são compostosda alternância β1 → 4 ligados N-acetilglicosaminaO e-lactyl-N-acetilglicosamina (também chamadoAcetilmurâmico N-ácido) de resíduos. Estas correntes sãocruzada por meio de estruturas peptídicas curtas da variávelcomposição e complexidade de acordo com a espécie. Parteo peptidoglicano das bactérias Staphylococcus aureus é ilustradona Figura 8.22, mostrando o envolvimento do lactylgrupo do ácido N-acetilmurâmico na articulação entre ospeptídeo com o hidrato de carbono através de uma amida / ligação peptídica.A função lactyl deriva fosfoenolpiruvato;redução de 3-enolpiruvil-UDP-N-acetilglicosaminarende 3-O-lactyl-UDP-N-acetilglicosamina. Duranteo processo de cross-linking, as cadeias peptídicasa partir dos resíduos de ácido N-acetilmurâmico ter umterminal-Lys-d-d-Ala-Ala seqüência, e da lisinaa partir de uma corrente está ligado ao penúltimo d-alaninade outra cadeia através de cinco resíduos de glicina, nadeslocando mesmo tempo, o terminal d-alanina (ver Figura7,42, página 464). As atividades biológicas do β-lactâmicosantibióticos, por exemplo, penicilinas e cefalosporinas (veja a página464) e da vancomicina antibiótico de último recurso (vejapágina 455), resultam de uma inibição da ligação cruzadamecanismo durante a biossíntese da célula bacterianaparede, e se referem a este terminal-Ala-d-d-seqüência Aladurante a biossíntese. A subdivisão de bactérias emGram-positivos e Gram-negativos reflete a habilidadeda parede celular de peptidoglicano para assumir GramDye Stain. Em organismos Gram-negativos, um adicionallipopolissacarídeo da membrana celular em torno dopeptidoglicano impede ataque do corante.Polissacarídeos de importância medicinal são discutidasem pormenor na caixa 8.2.

Polissacarídeos

- O amido é amplamente utilizado na indústria alimentícia e encontra aplicações importantes na medicina. Para medicamentos e produtos farmacêuticosuso, o amido pode ser obtido a partir de uma variedade de fontes vegetais, incluindo milho (Zea mays, Gramineae), trigo (Triticumaestivum, Gramineae), batata (Solanum tuberosum, Solanaceae), arroz (Oryza sativa, Gramineae / Poaceae) e araruta (Marantaarudinacea; Marantaceae). A maioria é composta por aproximadamente 25% de amilose e amilopectina 75% (Figura 8.19), mas estas proporções podem variaracordo com o tecido da planta. Suas propriedades absorventes tornam ideal para pós pó, ea sua capacidade de inchar em água fazé uma ajuda preciosa de formulação, sendo a base para desintegrantes de comprimidos. amido solúvel é obtido por hidrólise ácida parcial eÉ completamente solúvel em água quente.

- Celulose (Figura 8.19) pode ser extraído da polpa de madeira e normalmente é parcialmente hidrolisada com ácido para dar microcristalinacelulose. Estes materiais são utilizados como diluentes comprimido. derivados semi-sintéticos de celulose, por exemplo, metilcelulose,hydroxymethylcellulose e carboximetilcelulose, são usados como emulsionantes e agentes de suspensão. Acetato de celuloseftalato é a celulose, com cerca de metade dos grupos hidroxilas acetiladas eo restante esterificadas com ácido ftálico. Éusado como um revestimento resistente ao ácido entérico para comprimidos e cápsulas.

- O ácido algínico (Figura 8.20) é obtido pela alcalina (Na2CO3) extração de um conjunto de algas marrons, principalmente de espéciesde Laminaria (Laminariaceae) e Ascophyllum (Phaeophyceae) na Europa, e espécies de Macrocystis (Lessoniaceae) sobre oCosta do Pacífico dos EUA. O material de carboidratos constitui 20-40% do peso seco das algas. O ácido é normalmenteconvertida em sal de sódio, sal de cálcio solúvel e insolúvel. O alginato de sódio encontra muitas aplicações como um estabilizador eespessante em uma variedade de indústrias, principalmente a fabricação de alimentos, e também na indústria farmacêutica, onde é devalor na formulação de cremes, pomadas e comprimidos. alginato de cálcio é a base de muitos absorvível hemostática cirúrgicacurativos. alginatos ácido algínico ou incorporado em muitos alumínio e magnésio, contendo preparações anti-ácido paraproteger contra o refluxo gastro-esofágico. Ácido algínico liberado pela ação do ácido gástrico ajuda a formar uma barreira sobre oconteúdo gástrico.

- Agar é um carboidrato extraído por ácido diluído a quente de várias espécies de algas vermelhas (algas), incluindo Gelidium

(Gelidiaceae) e Gracilaria (Gracilariaceae) de Japão, Espanha, Austrália e EUA. O ágar é um polímero heterogêneoque podem ser fracionadas em dois componentes principais, agarose e agaropectin. rendimentos Agarose d-galactose e L-na hidrólise,e contém alternando β1 → 3 ligados d-galactose e α1 → 4 ligados galactose-l, com a l-de-açúcar na forma 3,6-anidro.Agaropectin tem uma estrutura semelhante, mas alguns dos resíduos são metilados, sulfatados, ou sob a forma de um cetal cíclico com pirúvicoácido. principal aplicação é Agar em meios de cultura bacteriana, onde suas propriedades gelificantes são exploradas. Ele também é usado para algunsmedida como um agente de suspensão e um laxante granel. Agarose é um importante apoio na cromatografia de afinidade.

- Carragena é um polímero de carboidrato extraído da alga vermelha Chondrus crispus (Gigartinaceae) (Chondrus, ou musgo irlandês)coletados a partir do irlandês e outros costa atlântica da Europa, também a América do Norte. Espécies relacionadas de algas, por exemplo, Gigartina, também podemser usado. Vários tipos de polímero linear com base em d-galactose, que se distingue pelas suas diferentes unidades de repetição, estão presentes. Trêsmais importantes são κ (kappa), ι (iota), e λ (lambda) carragenanas, baseada principalmente na d-galactose e 3,6-anidro-d-galactosecomo mono-e di-sulfatos. κ-Carragenanas forma forte géis rígidos, ι-carragenanas cápsulas gelatinosas, e géis forma λ-carragenanas quandomisturado com proteínas, por exemplo, produtos lácteos. Eles são amplamente utilizados nas indústrias alimentícia e farmacêutica como agentes espessantes.Os estudos de laboratório sugerem que carragenanas podem funcionar como microbicidas tópicos, bloqueando vírus sexualmente transmissíveis, comopapilomavírus humano e herpes, embora não o HIV.

- Tragacanto é um exsudato gomoso seco obtido a partir de gummifer Astragalus (Leguminosae / Fabaceae) e outras Astragalusespécies, pequenos arbustos encontrados no Irã, Síria, Grécia e Turquia. É geralmente obtido por incisão deliberada das hastes. Estematerial incha em água para dar uma mucilagem dura com uma viscosidade extremamente alta, e oferece uma útil e obrigatória a suspensãoagente. É um material quimicamente complexo, e produz ácido d-galacturônico, d-galactose, fucose-l, l-arabinose, xilose e d-onhidrólise. Alguns dos carboxyls ácidos urônicos são metilados.Acácia (goma arábica) é uma goma seca dos caules e ramos da árvore de Acacia senegal (Leguminosae / Fabaceae), abundanteno Sudão e África Central e Ocidental. Árvores são batidos pela remoção de uma porção da casca. A goma é usada como uma suspensãoagente e, como um adesivo ou ligante para comprimidos. O hidrato de carbono é um material complexo de cadeia ramificada, que produz

arabinose-l,d-galactose, ácido d-glicurônico e ramnose-l em hidrólise. Ocluído enzimas (oxidases, peroxidases e pectinases) podecausar problemas em algumas formulações, a não ser inativada pelo calor.

- Karaya ou goma sterculia é uma goma seca, obtida a partir dos troncos da árvore Sterculia urens (Sterculiaceae) ou outros Sterculiaespécies encontradas na Índia. Ela emana naturalmente ou podem ser obtidas por incisão através da casca. Ele contém um polissacarídeo ramificadocompreendendo ramnose-l, d-galactose, e com uma elevada percentagem de ácido d-galacturônico e ácido d-glucurônico. Amolécula é parcialmente acetilada, ea gengiva normalmente tem um cheiro de ácido acético. É usado como laxante em massa e comoagente de suspensão. Revelou-se particularmente eficaz como um adesivo para aparelhos estomaterapia, anéis da goma purificada sendo usadopara fornecer uma vedação não irritante entre o saco do estoma e da pele do pacien A heparina é normalmente extraída da mucosa intestinal de suínos ou bovinos, em que está presente nos mastócitos. É um sangueanticoagulante e é usada clinicamente para tratar ou prevenir trombose venosa profunda. É administrado por injeção ou infusão intravenosae fornece uma acção rápida. Também é ativo in vitro, e é usado para prevenir a coagulação do sangue em preparações de pesquisa. A heparina agepor complexação com enzimas no sangue que estão envolvidos no processo de coagulação. Embora não seja estritamente um inibidor da enzima, a suapresença reforça o processo de inibição natural da trombina e antitrombina III, formando um complexo ternário. Um específicasseqüência pentassacarídeo contendo uma 3-O-sulfatados d-resíduos de glucosamina é essencial para a ligação funcional da antitrombina.

- heparina natural é uma mistura de glicosaminoglicanos (Figura 8.21), com apenas uma fração das moléculas com as necessáriasvinculativo seqüência, e tem uma duração relativamente curta de ação (meia-vida de cerca de 1 h). hidrólise parcial da heparina naturalmeios químicos ou enzimáticos resultou em uma série de heparinas de baixo peso molecular com atividade semelhante, mas com um longoduração de acção. Bemiparin, enoxaparina, dalteparina, e tinzaparina são exemplos desses sendo usado clinicamente.Mais significativamente, a seqüência natural pentassacarídeo foi produzido sinteticamente, estabilizado como seu glicosídeo metílico. Estecomposto, fondaparinux sódico (Figura 8.21), é agora usado como um medicamento para o tratamento antitrombótico tromboembolia venosaapós a cirurgia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Sua meia-vida é de cerca de 17 h, permitindo a administração uma vez ao dia.Protamina, uma proteína básica dos testículos de peixes da família do salmão, por exemplo, Salmo e Onchorhynchus espécies (ver insulina,

página432), é um antagonista da heparina, que pode ser usado para neutralizar a hemorragia causada pela superdosagem de heparina.Sulfato de condroitina (Figura 8.21) é geralmente derivada de cartilagem de porco ou de vaca, apesar de cartilagem de tubarão e peixe também é usado. Épossivelmente desempenham um papel como agente de proteção nas articulações, e é utilizado como um suplemento dietético para minimizar a artrite ea cartilagemproblemas. É muitas vezes combinada com a glucosamina, considerado um precursor potencial de glicosaminoglicanos da cartilagem benéfico.A glucosamina é normalmente obtido por hidrólise das conchas de moluscos diversos, sendo liberada a partir do componente da quitina.

- O ácido hialurónico (ácido hialurônico; Figura 8.21) é extraído do pente galo ou Streptococcus culturas bacterianas. Ele é injetado parareduzir a dor na osteoartrite, e também é usado como um componente de alguns curativos especializados.

AMINOSUGARS e aminoglicosídeos

amino açúcares são facilmente produzidos a partir de açúcares por cetoprocessos de transaminação (ver página 488), em muitos casosUDPsugars ou TDPsugars estão envolvidos na conversão.Glucosamina e N-acetilglicosamina tem apresentado em váriosdas estruturas de polissacarídeos descritos (ver página495), embora rota themajor a glicosamina para estes compostostende a ser através de um processo mais complicado que envolveconversão de frutose-6-fosfato em glucosamina6-phosphatebya isomerase enzima transaminase (infiltração489). aminosugars menos comuns serão encontradasna antibióticos aminoglicosídeos. Além disso, háalgumas estruturas novas, onde o recém-lançado aminogrupo posteriormente se torna parte de um anel heterocíclicosistema, gerando compostos denominados variavelmente iminocyclitols,azasugars ou iminoaçúcares. Estas surgem usando ogrupo amino como um nucleófilo para gerar um aminohemiacetalligação. Isto, naturalmente, é simplesmente a adição inicialpasso na formação de uma imina (ver página 19). Caso ohidroxila anomérico, em seguida, ser removido em alterações posteriores,como a formação de imina, o produto seráuma poliidróxi piperidina-ou-pirrolidina. Qualquer confusãocom ornitina / alcalóides derivados da lisina (ver páginas 311, 326)deve ser dissipada pela característica poliidróxi-de-açúcar comosubstituição. O piperidina deoxynojirimycin estruturase deoxymannojirimycin (Figura 8.23) desubrutilis Streptomyces são bons exemplos.Os caminhos para deoxynojirimycin e deoxymannojirimycin(Figura 8.23) em microrganismos desde

a frutose, açúcar keto, que é aminados e, em seguida,oxidado a mannojirimycin. Este pode, então, formar uma cíclicaaminohemiacetal. Desidratação da imina pode seguir,e redução deoxymannojirimycin rendimentos. Nojirimyciné um epímero da mannojirimycin, e as modificações análogasem seguida, dar deoxynojirimycin. Desoxinojirimicina éencontrados em várias cepas de Streptomyces e Bacillusbem como algumas plantas, por exemplo, Morus spp. (Moraceae) ecommunis Commelina (Commelinaceae). No entanto, ocaminho para deoxynojirimycin é encontrado para ser diferente emCommelina, em que uma rota mais curta que não exigemum passo epimerização está funcionando (Figura 8.23). Ésignifica, no entanto, que os átomos de diferentes ciclizado emmicrorganismos ou plantas. Compostos deste grupo sãoinibidores das enzimas glicosidase (compare indolizidínicoalcalóides, como castanospermina, página 330) e tempotencial como agentes contra várias doenças,incluindo diabetes, câncer e bacterianas e viraisinfecções, especialmente contra o HIV. Eles são sugeridospara vincular a glicosidases imitando a forma eoresponsável pela oxônio postulada intermediário para areação de clivagem ligação glicosídica (ver página 331). Poralterando a constituição de glicoproteínas na superfíciedo vírus, tais compostos interferem com a ligaçãoda partícula do HIV aos componentes do sistema imunológico.Dois derivados deoxynojirimycin estão sendo usados como drogas. N-Butil-deoxynojirimycin (miglustat;Figura 8.24) é um inibidor da enzima glicosilceramida,uma enzima essencial para a biossíntese glycosphingolipid,e é usado para tratar a doença de Gaucher, uma doença caracterizadapor uma acumulação de depósitos de gordura em vários órgãos.Miglitol (N-hidroxietil deoxynojirimycin; Figura 8.24)é um medicamento antidiabético oral, é um inibidor daα-glicosidase. Os aminoglicosídeos constituem um importante grupo de antibióticosagentes [Caixa 8.3] e são imediatamente reconhecíveisalterado as moléculas de carboidratos. Normalmente, eles têmdois ou três açúcares incomuns, principalmente aminosugars, ligadoatravés de ligações a um glicosídeo aminocyclitol, ou seja,um sistema de ciclohexano amino-substituído, que também temorigens de carboidratos. O primeiro destes agentes a ser descobertofoi a estreptomicina (ver Figura 8.25) a partir de Streptomycesgriseus, cuja estrutura contém o aminocyclitolestreptamina, embora ambos os grupos amino em estreptaminaestão vinculados como substituintes guanidino, tornando estreptidina.Outros medicinalmente úteis antibióticos aminoglicosídeosbaseiam-se no aminocyclitol 2 deoxystreptamine-(Figura 8.25), por exemplo, gentamicina C1 (ver Figura 8.29).Estreptamina e 2 deoxystreptamine são ambos derivadosa partir da glicose-6-fosfato. O percurso para o estreptamina

sistema podem ser formuladas para envolver oxidação (noforma acíclica) da 5-hidroxil afastamento, a autorização deum próton do C-6 e de geração de um ânion enolato(Figura 8.26). O anel de ciclohexano é formadopelo ataque deste ânion enolato para o C-1 carbonila.Redução e hidrólise do fosfato produz mio-inositol. Os grupos amino, como em estreptamina, sãoentão introduzida por meio de reações de oxidação / transaminação.Estreptidina incorpora grupos amidino da arginina,pelo ataque nucleofílico do grupo amino aminocyclitolpara a função imino de arginina (Figura 8.26).No entanto, estreptamina em si não é um precursor, eaprimeiro guanidino cadeia lateral é construída antes da segundagrupo amino é introduzido. As etapas a N-alquilaçãotambém envolver substratos fosfato aminocyclitol eestreptidina 6-fosfato é, posteriormente, o precursor daestreptomicina.A biossíntese de duas partes deoxystreptamine semelhanterecursos, mas a seqüência envolve a perda do oxigêniofunção de C-6 da glicose-6-fosfato em uma eliminaçãoreação (Figura 8,27). A eliminação é facilitadapela oxidação do 4-hidroxi, que permite, assim, um conjugadoenona a desenvolver na etapa de eliminação, ea hidroxila original é reformada pela redução após oeliminação. O anel de ciclohexano é formado por ataquede um ânion enolato para o C-1 carbonila dandoum tetrahydroxycyclohexanone 2-desoxi-xilo inosose; oxidaçãoe reações de transaminação permitir a formação de 2 deoxystreptamine. O caminho na Figura 8,27 é notavelmentesemelhante ao que operam na biossíntese deácido dehydroquinic do açúcar sete carbono DAHP ema parte inicial da via do chiquimato (ver página 138). Na verdade,enzima 2-desoxi-xilo-inosose partes sintasesimilaridade de seqüência considerável para dehydroquinate sintasesde várias fontes.Os outros componentes da estreptomicina, a saberstreptose l-e 2-desoxi-2-metilamino-L-glicose(N-metil-l-glucosamina) (Figura 8.25), também sãoderivada de d glicose-6-fosfato, embora a execuçãocaracterísticas dessas vias não serão consideradas complementares.Estes materiais estão ligados à estreptidina através stepwisereações de glicosilação via adequada nucleosídeosaçúcares (Figura 8.28), a nucleosídeos menos comumrecurso desoxitimidina e citidina nessas reações.A oxidação do álcool primário em C-3 para um formilgrupo e hidrólise do fosfato em C-6 estão atrasadosmodificações no caminho. O aminocyclitol encontrados em acarbose (Figura 8.32)baseia-se valienamine, embora isso não seja um precursor,eo nitrogênio é introduzida através do aminosugar

4-amino-4,6-dideoxyglucose sob a forma de sua deoxyTDPderivados. O ciclitol envolvidos é 2-epi-5-epi-valiolone,e este parece ser produzidos a partir de sete de carbonosedoheptulose açúcar derivado 7-fosfato. A reaçãoseqüência é exatamente análoga à que se verificou notransformação da DAHP em ácido 3-dehydroquinic porDHQ sintase no início da via do chiquimato(página 138). 2-epi-5-epi-Valiolone requer posteriorepimerização e desidratação etapas, para que as enzimasforam caracterizados. O aminosugar é adicionadopelo mecanismo usual; excepcionalmente, no entanto, os doisunidades de glicose ainda não são adicionados em seqüência, mas viaa maltose, dímero pré-formadas (ver página 491). Acarboseé produzida por cepas de um Actinoplanes sp. e é deimportância clínica no tratamento de [8.4 Box] diabetes. A lincomicina antibiótico (Figura 8.33) deLincolnensis Streptomyces apresenta uma semelhança superficialà classe dos aminoglicosídeos, mas tem um pouco mais complexaorigem [Caixa 8.5]. O fragmento de açúcar é chamada metilα thiolincosaminide, contém um grupo thiomethyl eé conhecido por ser derivado de duas moléculas de glicose,um dos quais fornece uma unidade de cinco carbonos e os outrosuma unidade de três carbonos. O 4-propil-N-methylprolinefragmento não é originário de prolina, mas éna verdade, um metabólito do aminoácido aromáticoL-dopa (Figura 8.33). Clivagem oxidativa doanel aromático (ver página 28) fornece todo o carbonoátomos para o anel de pirrolidina, a carboxila, e duasátomos de carbono do propil cadeia lateral. O terminalde carbono do propil é fornecido pelo L-metionina, como sãoo N-metil, e os S-metil no fragmento de açúcar.Dois átomos de carbono DOPA são perdidos durante obiossíntese.