Carcinogêneses P01

AEMS Associação De Ensino De Mato Grosso Do Sul – MS.

Alunos: Luís, Fernanda, Mariela, Ananda.6º Período de Biomedicina.

Patologia IIPfa. Deigilam Ce

stari Esteves

Carcinogênese 1º PARTE

DEFINIÇÃO:

Definição:

• Carcinogênese é o que chamamos de síntese do câncer.• O câncer não é uma doença única, mas um conjunto de mais de duzentas

patologias.• Caracterizado pelo crescimento descontrolado de células anormais.• Como conseqüência ocorre a invasão de tecidos e órgãos adjacentes

envolvidos.

Definição:

• Pode haver disseminação para outras regiões do corpo.• Esta disseminação é chamada de metástase.• Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do

corpo.• Outra característica que diferenciam os tipos de câncer entre si, é a

velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e células visinhos ou distantes (metástases).

Definição:

• Qualquer pessoa pode vir a desenvolver algum tipo de câncer ao longo da sua vida.

• Porem pode haver fatores que permitem a pessoas, serem mais pré dispostas à doença tais como: doenças congênitas em crianças com síndrome de down; ataxia talangectásica; imunodeficiências congênitas.

Definição:

• Também podem haver exposição a alguns fatores de risco: cigarros; benzenos; pesticidas.

• E relação familiar: cânceres de mama em filhas de mulheres que desenvolveram a doença.

Definição:

• As células que constituem o corpo humano são formadas por três partes (membrana, citoplasma e núcleo)

• O núcleo contem os cromossomos que por sua vez, são compostos de genes.Os genes são arquivos que guardam e fornecem instruções para organização das estruturas, formas e atividade das células no organismo.Toda a informação genética encontra-se inscrita nos genes, numa “memória química “ o DNA.

Definição:

• Uma célula normal pode sofrer alterações e isto é denominado mutação genética. As células cujo o material genético foi modificado , sofrem uma perda de função e multiplicam-se de maneira descontrolada, mais rapidamente do que as células normais do tecido a sua volta, invadindo-o. Geralmente tem a capacidade de formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado.O acumulo destas células formam os tumores malignos, invadindo inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sanguíneos ou linfático e,por meio desses, disseminar , chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases. As células cancerosas são, geralmente, menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais. Por esse motivo, conforme as células cancerosas vão substituindo as normais , os tecidos invadidos vão perdendo a sua função.

ESTÁGIOS

Estágios:

• O processo de Carcinogênese, ou seja, formação do câncer, em geral se da lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa proliferem dê origem a um tumor visível. Este processo passa por vários estágios antes de chegar a um tumor.

SÃO ELES:

Estágios:

• Estágio de iniciação: é o primeiro estágio da Carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificação em algum de seus genes. Nesta fase as células se encontram geneticamente alteradas, porem ainda não é possível detectar clinicamente o tumor. As células encontram-se “preparadas”, ou seja, iniciadas, para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.

Estágios:

• Estagio de Promoção: é o segundo estágio da Carcinogênese. Nele as células geneticamente iniciadas (alteradas) sofrem a ação dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta gradual. Para que ocorra essa transformação é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Esse agentes cancerígenos são demonstrados em alguns tumores como causa e efeito, seno o mais conhecido, a nicotina do cigarro que aumenta em 12 vezes as chances de câncer de pulmão. Em outros tipos de câncer essa relação de causa e efeito ainda não foi bem definida.por esta razão, as causas de doenças são ainda um grande objeto de estudo no campo da oncologia.

Estágios:

• Estágio de Progressão: É o terceiro e ultimo estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Neste caso o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.

PROGNÓSTICO

Prognóstico:

• Os estudos de prognóstico de cada doença tratam as questões clínicas de modo semelhante aos estudos de coorte em relação a fatores de risco.

• Realizam-se de modo que grupos de pacientes sejam escolhidos e acompanhados no tempo para aferição de seus desfechos clínicos.

• São, assim, sob a óptica do método científico aceito, experimentos científicos controlados, ou, a rigor, quase-controlados.

• Estudos de risco usualmente são conduzidos com pessoas sadias, enquanto fatores prognósticos, condições associadas com um desfecho da doença — são, por definição, estudados em pessoas doentes.

• Os fatores associados com um maior risco não são necessariamente os mesmos que marcam um pior prognóstico

Prognóstico:

• Quase todos os cânceres são causados por anomalias no material genético de células transformadas. Estas anomalias podem ser resultado dos efeitos de carcinógenos, como o tabagismo, radiação, substâncias químicas ou agentes infecciosos. Outros tipos de anormalidades genéticas podem ser adquiridas através de erros na replicação do DNA, ou são herdadas, e conseqüentemente presente em todas as células ao nascimento. As interações complexas entre carcinógenos e o genoma hospedeiro podem explicar porque somente alguns desenvolvem câncer após a exposição a um carcinógeno conhecido. Novos aspectos da genética da patogênese do câncer, como a metilação do DNA e os microRNAs estão cada vez mais sendo reconhecidos como importantes para o processo.

DESENVOLVIMENTO

Desenvolvimento:

• Muitas funções celulares precisam serem alteradas para que se origine um tumor.

• corpo humano é todo formado por células que se organizam em tecidos e órgãos. As células normais se dividem, amadurecem e morrem, renovando-se a cada ciclo

O câncer se desenvolve quando células anormais deixam de seguir esse processo natural, sofrendo mutação que podem provocar danos em um ou mais genes de uma única célula.

Desenvolvimento:

• Os genes são segmentos do DNA – siga em inglês para ácido desoxirribonucléico, o reservatório das moléculas de informação genética – que controlam as funções normais das células. Quando danificada, a célula se divide descontroladamente e produz novas células anormais. Se falham os sistemas de reparo e imunológico na tarefa de destruir e limitar essas células anormais, as novas vão se tornando cada vez mais anormais, eventualmente produzindo células cancerosas.

• As células cancerosas se dividem mais rapidamente do que as normais e geralmente são bem desorganizadas. Com o tempo, podem se empilhar umas sobre as outras, formando uma massa de tecido chamada tumor. Todo esse processo, em que uma célula normal se torna um tumor maligno ou câncer, pode levar muitos anos.

Desenvolvimento:

• O termo “estádio” é usado para descrever a extensão ou a gravidade do câncer.

AGENTES MUTAGENICOS FÍSICO-QUÍMICOS

Agentes mutagênicos Físico Químicos:

• Agente mutagênico é todo agente físico, químico ou biológico que, em exposição às células, pode causar mutação, ou seja, um dano na molécula de DNA que não é reparado no momento da replicação celular, e é passado para as gerações seguintes.

• Os agentes mutagênicos podem ser:• Físicos: radiação ionizante e raios UVC, capazes de destruir as ligações

químicas ente os nucleotídeos (mutações são mais raras nesses casos, pois a destruição da cadeia de DNA geralmente provoca a morte celular), e UVB, cujo espectro é absorvido pelo DNA. Os danos destes agentes são grandemente amplificados em presença de água e oxigênio;

• Químicos: inúmeras substâncias ditas cancerígenas, que atuam danificando ligações químicas, ou mesmo substituindo nucleotídeos normais por moléculas análogas. Radicais livres também atuam catalisando reações químicas danosas ao DNA;


• Biológicos: ação de vírus e bactérias, que injetam parte de seu DNA na célula hospedeira, ocasionalmente integrando-a à cadeia de DNA do hospedeiro. Também podem haver mutações por falhas de ordem genética.

• Apesar do efeito nocivo às células humanas, vários agentes mutagênicos são aproveitados pela ciência. Vírus e bactérias são usados na engenharia genética para a obtenção de seres transgênicos, atuando como vetores de genes sintetizados em laboratório a serem injetados no organismo a ser modificado. Algumas substâncias mutagênicas são utilizadas na quimioterapia, em quantidades mínimas, atuando sobre tumores sem causar grandes danos ao organismo. Da mesma forma, radiações ionizantes (como raios alfa) também são empregadas no combate a tumores através da radioterapia. Outra radiação ionizante, o Raio X é largamente utilizado na medicina.


• A lei federal do Brasil, número 11.105 de março de 2005, afirma claramente que organismo mutagênico não é a mesma coisa que organismo transgênico. A metagênese modifica alguns pares de base de um gene existente, enquanto a transgenia insere milhares de pares de bases, genes completos que não existiam naquela espécie, originados de um organismo doador.

• Lei Federal (Brasil) 11.105 Art. 4o Esta Lei não se aplica quando a modificação genética for obtida por meio das seguintes técnicas, desde que não impliquem a utilização de OGM como receptor ou doador: I – metagênese; II – formação e utilização de células somáticas de hibridoma animal; III – fusão celular, inclusive a de protoplasma, de células vegetais, que possa ser produzida mediante métodos tradicionais de cultivo; IV – autoclonagem de organismos não-patogênicos que se processe de maneira natural.

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DISSEMINAÇÃO DO TUMOR

Disseminação do Tumor:

• Uma característica dos tumores malignos é a possibilidade de disseminação, de provocar metástases. Há quatro formas tradicionais do câncer se espalhar:

a. Via direta: quando o câncer cresce e invade estruturas vizinhas. No caso de câncer da mama, o tumor pode invadir a pele ou o músculo peitoral por crescimento direto.

b. Via linfática: quando células tumorais são levadas pelos vasos linfáticos até linfonodos próximos. Em câncer da mama as cadeias de linfonodos mais importantes são as da axila, da mamaria interna e da fossa supra clavicular (Fig. 10-1).


• c. Via hematogênica: quando células tumorais são levadas pelo sangue para outros lugares do corpo, distantes do local primário do tumor. A metástase hematogênica é comum em câncer da mama e os lugares mais freqüentes de disseminação são ossos, pulmões, cérebro, fígado. Há quem ache que o câncer da mama seja uma doença sistêmica, tamanha a freqüência com que esta disseminação ocorre: 75% das pacientes com câncer inicial localizado e linfonodos axilares positivos vão acabar tendo disseminação hematogênica e morrer da doença.


• d. Por implante: quando a célula tumoral é levada ou deixada em algum lugar próximo ao tumor primário. For exemplo, é comum a metástase por implante em câncer do ovário, onde células do tumor podem espalhar-se dentro do abdômen. Outro exemplo comum de metástase por implante é via liquor, nos tumores malignos do cérebro. No caso de câncer da mama, a metástase por implante ocorre quando o cirurgião, por acaso, contamina o leito operatório, deixando células que se podem implantar, por exemplo, na cicatriz. Não é raro haver casos de câncer da mama operados, que acabam tendo uma recidiva localizada em algum lugar da cicatriz, meses após a cirurgia radical. Isto pode ocorrer se não forem tomados os cuidados ligados a toda cirurgia ontológica, uma vez que sempre é possível ocorrer o implante em casos de câncer.


• Os procedimentos terapêuticos em câncer da mama têm de estar atentos a essas formas de disseminação. Todas podem ocorrer. Algumas metástases ou recidivas podem ocorrer depois de 10 anos ou mais, o que é incomum em outros tipos de tumores malignos. Esta característica faz com que resultados em câncer da mama só possam ser avaliados e comparados depois de longos seguimentos (10 anos ou mais).

• Em câncer da mama, mulheres com metástases hematogênica não têm mais cura, mas podem viver por vários anos e com excelente qualidade de vida se bem tratada.

MUTAÇÕES

Mutações:

• MUTAÇÕES GÊNICAS• Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do DNA. Pode

ocorrer em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células somáticas. As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) e Mutações Gênicas.

• Substituição de NucleotídeosA substituição de um único nucleotídeo ( ou mutação de ponto ) numa seqüência de DNA pode alterar o código de uma trinca de bases e levar à substituição de uma trinca de bases por outra.

• Mutações de Sentido TrocadoAlteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um aminoácido diferente.

• Mutações Sem SentidoNormalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon finalizador ( UAA, UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de parada é denominada mutação sem sentido.

Mutações:

• Mutações no Processamento do RNAmO mecanismo normal pelo qual os íntrons são excisados do RNA não processado e os éxons unidos para formar um RNAm maduro depende de determinadas seqüência de nucleotídeos localizadas nos sítio aceptor (intron/exon) e no sítio doador (exon/intron) . As mutações podem afetar as bases necessárias no sítio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda normal do RNA naquele sítio ou podem envolverem substituições de bases dos íntrons, podendo criar sítios doadores ou aceptores alternativos que competem com os normais durante o processamento do RNA.

• Deleções e InserçõesCausadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases. Deleção e Inserção de CódonsQuando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com sequência de aminoácidos diferentes.

Mutações:

• Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a mutação resulta numa proteína com a adição ou falta de aminoácidos.

• Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o interrompimento das seqüencias codantes

• Mutações em Seqüências PromotorasEnvolvem mutações nas seqüências promotoras CAT e TATA box.

ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS

Alterações Epigenéticas:

• são as alterações da cromatina e do DNA que são estáveis nas divisões celulares e não alteram a seqüência de nucleotídeos. Alguns de seus mecanismos são a metilação do DNA e a modificação de histonas.

• Nos processos de oncogênese, existe uma grande influência dos mecanismos epigenéticos, os quais parecem ser importantes por alterarem a expressão de genes chave na oncogênese. Atualmente se questiona quais eventos seriam os primeiros a ocorrer no desenvolvimento de um tumor, já que várias etapas são necessárias até a formação de uma célula maligna, e alterações epigenéticas são presenciadas em praticamente todos os tumores conhecidos.

• Há possibilidade de que o mecanismo deflagrador do desenvolvimento de um câncer seja uma mutação epigenética, que causaria uma

instabilidade do genoma permitindo outras mutações necessárias na formação de um tumor.


• Metilação do DNA: é a adição de um grupo metil à citosina. Esse processo é feito pelas metiltransferases do DNA (DNMT) que adicionam o grupo metil ao carbono 5 da citosina, gerando a 5-metilcitosina. Ocorre quase que exclusivamente nas repetições de C ao lado de G, que muito freqüentemente formam as chamadas ilhas CpG.


• Ilhas CpG: São regiões ricas em citosina e guanina (geralmente acima de 50% dos nucleotídeos da região), diferenciando-se do resto do genoma. Genes que são grandemente expressados têm ilhas CpG associadas que ficam localizadas quase sempre na ponta 5’ do gene, geralmente na região do promotor e, algumas vezes, se estendendo ao primeiro exon.

• Entretanto, nos genes com padrão de expressão restrito, a ilha CpG associada está localizada abaixo do sítio de iniciação da transcrição. Recebem este nome porque, embora tenham tendência à metilação, são normalmente protegidas deste evento.


• Exemplos de genes com alterações epigenéticas relacionadas a câncer. H19/IGF2: Nesse caso, existe a ocorrência de perda de imprinting.

• Acredita-se que o H19 seja um gene supressor de tumor. Somente o seu alelo materno costuma ser expresso. Já o IGF2 codifica um fator de crescimento e só é expressa a sua cópia paterna .

• O silenciamento do H19 materno por hipermetilação, induz a ocorrência de transcrição mais abaixo no mesmo cromossomo, levando a uma expressão bialélica do gene IGF2.

• IGF2: Em células normais, um dos alelos do gene IGF2 está sempre silenciado por metilação. Em casos em que não ocorre o silenciamento de um dos alelos, o IGF2 passa a sofrer transcrição exagerada, levando a uma produção aumentada desse potente fator de crescimento.

• A hipometilação do IGF2 é encontrada no epitélio aparentemente normal de pacientes portadores de tumores colorretais e pode ser associada a risco aumentado de desenvolver esse tipo de câncer, além de tumor de Wilms.


• P16ink4A: é um gene supressor de tumor cujo silenciamento por hipermetilação pode estar presente em tumores de pulmão. A perda de função do P16ink4A parece facilitar a oncogênese por permitir o surgimento de instabilidade genômica, que pode resultar no silenciamento de outros genes supressores de tumor.

• Outros exemplos do papel do silenciamento epigenético de genes da oncogênese referem-se a genes supressores de tumor clássicos.

• Mutações desses genes em linhagens germinativas resultam em formas familiares de câncer. No silenciamento epigenético desses genes, surgem casos de tumores não familiares de comportamento semelhante aos da forma familiar. Podem ser citados os genes VHL (câncer renal), APC, (câncer de cólon) e BRCA1 (câncer de mama).


• SIRT 1: SIRT1 é uma proteína de múltiplas funções sensível ao estresse. É um membro do grupo das histonas desacetilases de classe 3. A atividade desacetilase da SIRT1 pode modificar em nível de pós tradução a atividade da p53, reduzindo a sua atividade de fator de transcrição.


• A resposta tecidual normal ao estresse e a lesão é transitória e deve coordenar renovação celular, reparo tecidual e apoptose. A resposta apoptótica depende de um checkpoint mediado pela p53 para evitar sobrevivência celular após exposição a citocinas e aumento de espécies reativas de oxigênio que podem causar dano ao DNA. Essa resposta normal à inflamação aguda usa um circuito de feedback para modular a resistência ao estresse, permitindo que ocorra a repopulação adequada de células. Uma sobrevida celular anormalmente longa durante exposição crônica a tal estresse pode ser o evento primordial na expansão clonal que promove risco de tumor no cólon.

Estimativa de Cânceres entre os anos 2010 e

2011.

Estimativa de Cânceres entre 2010 e 2011 segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA):

• Brasil terá quase meio milhão de novos casos de câncer em 2010 O país terá 489.270 novos casos de câncer em 2010: quase 500 mil. Os cânceres mais comuns em todas as regiões do Brasil serão o de pele não melanoma, próstata e mama feminina. As informações fazem parte da Estimativa 2010: Incidência de Câncer no Brasil, produzida pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA) uma vez a cada dois anos.

• A Estimativa é a principal ferramenta de planejamento e gestão da saúde pública na área oncológica. Fornece as informações necessárias para a elaboração das políticas públicas de saúde voltadas para o atendimento da população. A Estimativa do ano de 2010 valerá também para o ano de 2011.

FISIOPATOLOGIA DO CÂNCER

Fisiopatologia do Câncer:

• O objetivo é abordar de forma sintética as alterações morfológicas e funcionais apresentadas pelas células dos tumores malignos. Para tanto, com o propósito de facilitar a compreensão dessas alterações, assinalam-se alguns postulados referentes ao comportamento biológico das células normais.

• As células normais de todo organismo vivo coexistem em perfeita harmonia citológica, histológica e funcional, harmonia esta orientada no sentido da manutenção da vida. De acordo com suas características morfológicas e funcionais, determinadas pelos seus próprios códigos genéticos, e com sua especificidade, as células estão agrupadas em tecidos, os quais formam os órgãos.

Fisiopatologia do Câncer:

• É certo que fatores de crescimento e hormônios, de alguma forma, estimulam as células para se dividir. Entretanto, eles não têm valor nutriente para as células nem desempenham um papel conhecido no metabolismo. Presumivelmente, apenas sua capacidade de ligar-se a receptores específicos de superfície celular os capacita a controlar os processos celulares.

• O mecanismo de controle do crescimento celular parece estar na dependência de fatores estimulantes e inibidores, e, normalmente, ele estaria em equilíbrio até o surgimento de um estímulo de crescimento efetivo, sem ativação do mecanismo inibidor.

• Tal estímulo ocorre quando há exigências especiais como, por exemplo, para reparo de uma alteração tissular. As células sobreviventes se multiplicam até que o tecido se recomponha e, a partir daí, quando ficam em íntimo contato umas com as outras, o processo é paralisado (inibição por contato).

• Em algumas ocasiões, entretanto, ocorre uma ruptura dos mecanismos reguladores da multiplicação celular e, sem que seja necessário ao tecido, uma célula começa a crescer e dividir-se desordenadamente. Pode resultar daí um clone de células descendentes, herdeiras dessa propensão ao crescimento e divisão anômalos, insensíveis aos mecanismos reguladores normais, que resulta na formação do que se chama tumor ou neoplasia, que pode ser benigna ou maligna.

NOMENCLATURA

Nomenclatura:

• A designação dos tumores baseia-se na sua histogênese e histopatologia. Sua nomenclatura depende do tecido que lhes deu origem.

• Lembre-se embrião tridérmico, do qual derivam todos os tecidos do corpo humano.

• INCA

TUMOR BENIGNO OU MALIGNO

Tumor Benigno ou Maligno:

Tumor benigno• O tumor benigno pode apresentar mais de uma linhagem celular e, neste caso, recebe via

de regra o nome dos tecidos que o compõem, acrescido do sufixo “oma”.

• Exemplos:• - Tumor benigno do tecido cartilaginoso – condroma.• - Tumor benigno do tecido gorduroso – lipoma.• - Tumor benigno do tecido glandular – adenoma.

• Algumas vezes diferenciar os tumores não é fácil e, nestes casos, adotamos o nome de tumores limítrofes ou bordeline. Os critérios que permitem estabelecer com segurança o diagnóstico são, na maioria dos casos, morfológicos:

• Uma característica marcante é o fato de normalmente não haver metástase.

Tumor Benigno ou Maligno:

Tumor Maligno

• Pode-se dizer que no tumor benigno, as células ficam como que envolvidas por uma membrana que impede que elas se desenvolvam e espalhem tanto; ao contrário do maligno que pode, por exemplo, começar no estômago e espalhar-se por todo o sistema digestório ou qualquer outra parte do corpo em pouco tempo. Os tratamentos existentes hoje são quimioterapia (remédios injetados na veia ou via oral), radioterapia (destruição das células cancerígenas por meio da radiação), cirurgia (retira-se parte ou todo o órgão atingido) e a imunoterapia (o paciente é estimulado artificialmente a produzir anticorpos e citocinas).

EXCEÇÕES NA NOMENCLATURA

EXCEÇÕES NA NOMENCLATURA:

• A dificuldade de enquadrar todos os tumores nessa classificação simplificada, assim como a consagração pelo uso de alguns termos diferentes daqueles que seriam esperados segundo as regras, acabaram por determinar as exceções da nomenclatura.

• Vários critérios que fogem às regras antes descritas são utilizados:

• Para melhor compreensão, clique aqui

ONCOGÊNESE

Oncogênese:

• O organismo humano encontra-se exposto a múltiplos fatores carcinogênicos, com efeitos aditivos ou multiplicativos. Sabe-se que a predisposição individual tem um papel decisivo na resposta final, porém não é possível definir em que grau ela influencia a relação entre a dose e o tempo de exposição ao carcinógeno e a resposta individual à exposição.

• Independentemente da exposição a carcinógenos, as células sofrem processos de mutação espontânea, que não alteram o desenvolvimento normal da população celular como um todo.

• Estes fenômenos incluem danos oxidativos, erros de ação das polimerases e das recombinases e redução e reordenamento cromossômico. Há também que se considerar a vigilância imunológica como mecanismo de correção ou exclusão das células mutantes.

Oncogênese:

• Os fenômenos de mutação espontânea podem condicionar uma maior ou menor instabilidade genômica, que pode ser crucial nos processos iniciais da Carcinogênese, como conseqüência de aneuploidia e amplificações genéticas.

• Em síntese, a carcinogênese pode iniciar-se de forma espontânea ou ser provocada pela ação de agentes carcinogênicos (químicos, físicos ou biológicos). Em ambos os casos, verifica-se a indução de alterações mutagênicas e não-mutagênicas ou epigenéticas nas células.

• A incidência, a distribuição geográfica e o comportamento de tipos específicos de cânceres estão relacionados a múltiplos fatores, incluindo sexo, idade, raça, predisposição genética e exposição a carcinógenos ambientais. Destes fatores, os ambientais são, provavelmente, os mais importantes. Os carcinógenos químicos (particularmente aqueles presentes no tabaco e resultantes de sua combustão e metabolismo), bem como determinados agentes, como os azocorantes, aflatoxinas e benzeno, foram claramente implicados na indução de câncer no homem e animais.

Oncogênese:

• Certos vírus de ADN do grupo herpes e papiloma, bem como vírus de ácido ribonucléico (ARN) do tipo C, foram também implicados como agentes produtores de câncer em animais, podendo ser igualmente responsáveis por alguns cânceres no homem.

• O tempo para a carcinogênese ser completada é indeterminável, podendo ser necessários muitos anos para que se verifique o aparecimento do tumor. Teoricamente, a carcinogênese pode ser interrompida em qualquer uma das etapas, se o organismo for capaz de reprimir a proliferação celular e de reparar o dano causado ao genoma.

• A figura 29 busca sintetizar as diversas etapas da carcinogênese.

BIOLOGIA TUMORAL

Biologia Tumoral• Biologia dos tumores. Neoplasma. Componentes básicos. Biologia do

crescimento tumoral. Diferenciação x Anaplasia. Taxas de crescimento. Metástase.

• Biologia do Tumor. Iniciação. Promoção. Progressão. Os principais alvos da lesão genética.

• Neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com o dos tecidos normais.

• Anaplasia é a ausência ou perda da diferenciação observada geralmente nas células ... Anaplasia é considerada um marco da transformação maligna.

CRESCIMENTO TECIDUAL

Crescimento Tecidual:


• Quando um tumor maligno alcança cerca de 1 cm de diâmetro, torna-se detectável pelos métodos diagnósticos disponíveis e contém cerca de 109 células. Acredita-se que é necessário um longo período de tempo para o tumor alcançar este tamanho, talvez alguns anos. Ele apresenta tempos diferentes de duplicação em momentos diferentes de sua história natural e, em alguns deles, bem antes desta detecção provavelmente já ocorreu a metastatização hematogênica.


• Com a habilidade que as células tem de se agruparem para formarem órgãos e tecidos, com o acumulo destas células doentes, surge o crescimento tecidual canceroso.

RELAÇÃO TUMOR HOSPEDEIRO

Relação Tumor Hospedeiro:

• Os tumores malignos apresentam duas propriedades peculiares: invasão dos tecidos circunvizinhos e comprometimento a distância (metástase).

• A metástase é definida como o comprometimento a distância por uma parte do tumor que não guarda relação direta com o foco primário. A disseminação tumoral é um processo complexo e não de todo esclarecido, que pode ser dividido em cinco etapas:

• 1) invasão e infiltração de tecidos subjacentes por células tumorais, dada a permeação de pequenos vasos linfáticos e sangüíneos;

• 2) liberação na circulação de células neoplásicas, tanto isoladas como na forma de pequenos êmbolos;

• 3) sobrevivência dessas células na circulação; 4) sua retenção nos leitos capilares de órgãos distantes; 5) seu extravasamento dos vasos linfáticos ou sangüíneos, seguido do crescimento das células tumorais disseminadas.


• Ao longo de todo esse processo, fatores mecânicos e imunológicos devem ser superados para que as células neoplásicas consigam implantar-se em um novo órgão e terem crescimento autônomo em relação ao tumor primário.


• As vias pelas quais o tumor dissemina são:• transcavitária, linfática e sangüínea.

• Disseminação transcavitária - As metástases transcavitárias (ou transcelômicas) ocorrem quando células de um tumor maligno penetram alguma cavidade corporal e aí crescem e disseminam-se. Na prática, as cavidades mais afetadas são a peritoneal e a pleural, porém a pericárdica, subaracnóidea e articular podem também ser atingidas.


• Disseminação linfática - As metástases linfáticas são geralmente o padrão inicial de disseminação das neoplasias de origem epitelial, podendo ser utilizada por outros tipos de tumor.

Elas seguem a drenagem linfática normal da área do tumor primário, ocupando os linfonodos mais próximos e que recebem maior número de vasos linfáticos aferentes. Exemplo disto é a disseminação linfática do câncer de pulmão, que invade inicialmente os linfonodos mediastinais e, em seqüência, os supraclaviculares e cervicais.O mesmo se verifica com o câncer de mama, que invade inicialmente os linfonodos axilares homolaterais, só posteriormente estendo-se aos de outras cadeias linfáticas supraclaviculares, infraclaviculares, cervicais, mediastinais e axilar contralateral.

Por um tempo não determinado, é possível que os linfonodos consigam impedir a disseminação das células tumorais, pois, chegando aos linfonodos, elas entram em contato com células do sistema imunológico e, então, podem ser destruídas. De outra forma, se resistirem e encontrarem condições vitais favoráveis, poderão multiplicar-se.


• Disseminação sangüínea - As metástases por via hematogênica têm seu início quando células tumorais invadem os vasos sangüíneos. As veias e vênulas, por possuírem paredes mais frágeis, são mais facilmente penetradas do que artérias e arteríolas. As metástases por via arterial podem ocorrer, por exemplo, quando células metastáticas cruzam o leito capilar pulmonar, quando atravessam comunicações arteriovenosas ou quando as próprias metástases pulmonares funcionam como foco de novas células tumorais capazes de metastatizar.


• Em todo o organismo, os órgãos que mais são comprometidos por esse tipo de disseminação são, obviamente, os mais vascularizados: pulmão e fígado, em parte por receberem, respectivamente, grande volume de sangue procedente das circulações cava e porta, ossos e cérebro.

LESÕES CONTROLADAS E PRÉ-NEOPLÁSICAS.

Lesões Controladas e Pré-neoplásicas:

• No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controladas e não controladas. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos de crescimento controlado, enquanto que as neoplasias correspondem às formas de crescimento não controladas e são denominadas, na prática, de "tumores". A primeira dificuldade que se enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição, pois ela se baseia na morfologia e na biologia do processo tumoral. Com a evolução do conhecimento, modifica-se a definição. A mais aceita atualmente é: "Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro" (Pérez-Tamayo, 1987; Robbins, 1984).

Quando o tumor se dá por crescimento do número de células, ele é chamado neoplasia - que pode ser benigna ou maligna.

CONCLUSÃO:• O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral se

dá lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor. São eles:

Estágio de iniciaçãoÉ o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.

Conclusão:

• Estágio de promoção

• É o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.

Conclusão:

• Estágio de progressão

• É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.

Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes onco aceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.

BIBLIOGRAFIA:• Pérez-Tamayo, 1987; Robbins, 1984 :• INCA – Instituto Nacional Do Câncer (artigos em PDF na internet):• SIMMONS – Genética, cap. 14• ABBAS, A. K. et al. Cellular and molecular immunology. 2nd. Philadelphia: W.

B. Saunders• Co., 1994. p. 356-375.• DEVITA Jr, Vincent T.; Hellman, Samuel; Rosenberg, Steven A. Cancer:

principles and practice• of oncology. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 3120 p.• INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER (Brasil). Controle do câncer: uma proposta

de integração• ensino-serviço. 3. ed. rev. Rio de Janeiro: INCA, 1999. 304p.

Muito obrigado.

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