Carcinoma Diferenciado de Tireoide

Na grande maioria das vezes o diagnóstico de carcinoma de tireoide é sinônimo de cirurgia.

No entanto, pacientes com baixa expectativa de vida por uma doença grave associada podem

ser poupados, reservando a esses indivíduos terapias paliativas.

Da mesma forma, quando a realização da cirurgia for de maior risco pela condição atual do

paciente, mas houver perspectiva de reversibilidade desta, a tireoidectomia pode ser adiada

por alguns meses se o tumor não estiver avançado ou apresentando crescimento.

Isso também se aplica ao diagnóstico no início da gestação, podendo a cirurgia ser indicada no

segundo trimestre, caso haja crescimento tumoral, ou após o parto, se o tumor permanecer estável.

Vigilância ativa: Não havendo contraindicação, pacientes que não serão operados ou

aguardarão a cirurgia por alguns meses devem ser mantidos com TSH diminuído (< 0,5 mUI/L).

Avaliação pré-operatória recomendada

US pré-operatória:

Recomendada para todos os pacientes para avaliação de linfonodos suspeitos e planejamento cirúrgico.

LINFONODO CERVICAL - CLASSIFICAÇÃO

NORMAL

Hilo preservado, forma ovóide e tamanho normal, vascularização ausente ou hilar. Nenhum sinal suspeito (por exemplo, microcalcificações ou aparência cística)

INDETERMINADO

Ausência de hilo + uma das seguintes características: - Forma arredondada (valor preditivo positivo 63%) - Menor diâmetro aumentado, ≥ 8 mm de tamanho no nível II e ≥ 5 mm de tamanho nos níveis III, IV e VI - Aumento da vascularização central

SUSPEITO

Pelo menos uma das seguintes características: - Microcalcificações (valor preditivo positivo 88–100%) - Aparência parcialmente cística (valor preditivo positivo 77–100%) - Aumento da vascularização periférica ou difusamente (valor preditivo positivo de 77 a 80%) - Linfonodo com aparência hiperecogênica tal qual tecido tireoidiano (valor preditivo positivo 66–96%) Lamartina, L., et al. Nature Reviews Endocrinology, 2018 (modificado)

Localização dos gânglios linfáticos:

Linfonodos malignos são muito mais propensos a ocorrer nos níveis III, IV e VI do que no nível

II, com exceção dos tumores no polo superior da tireóide, que têm maior propensão de metástases para os níveis III e II.

O nível VI contém a glândula tireoide - delimitados superiormente pelo osso hioide, inferiormente pela artéria inominada

(braquiocefálica) e lateralmente de cada lado pelas bainhas carotídeas. Os linfonodos dos níveis II, III e IV são dispostos ao longo

das veias jugulares de cada lado, delimitados anteromedialmente pelo nível VI e lateralmente pela borda posterior do músculo

esternocleidomastoideo. Os linfonodos do nível III são delimitados superiormente pelo nível do osso hióide e inferiormente pela

cartilagem cricóide; os níveis II e IV estão acima e abaixo do nível III, respectivamente. O compartimento do linfonodo nível I inclui

os linfonodos submentuais e submandibulares, acima do osso hióide, e anterior à borda posterior da glândula submandibular.

Finalmente, os nódulos do nível V estão no triângulo posterior, lateral à borda lateral do músculo esternocleidomastóideo. Os

níveis I, II e V podem ser subdivididos, conforme observado na figura. A extensão inferior do nível VI é definida como o entalhe

supraesternal. Muitos autores também incluem os linfonodos mediastinais superiores pré-traqueais e paratraqueais acima do nível

da artéria inominada (nível VII) no esvaziamento cervical central.

ATA, 2015 (modificado)

PAAF guiada por US:

Indicada para linfonodos suspeitos à USG, com tamanho ≥ 8–10 mm no menor diâmetro, para confirmar a malignidade se isso mudar o manejo.

Dosagem da tiroglobulina (Tg) no lavado da agulha da PAAF (Tg-PAAF):

Indicado para linfonodos císticos, pela dificuldade de obter citologia, ou quando a avaliação citológica é inadequada, ou se a avaliação citológica e a ecográfica forem divergentes.

Tg <1 ng / mL fala contra malignidade; a probabilidade de acometimento linfonodal aumenta com níveis mais altos de Tg. Essa medida é válida mesmo em pacientes com auto-anticorpos anti-Tg circulantes.

Falso-positivo pode ocorrer em linfonodos do compartimento central, quando a glândula tireoide ainda está presente, e o ponto de corte sugerido nesses casos é de 32 ng / mL.

No nosso serviço, quando PAAF de linfonodo já solicitamos tg no lavado.

TC ou RNM, esofagoscopia ou laringotraqueoscopia:

Indicado se suspeita clínica de doença avançada/extensa. Realizar a TC com contraste intravenoso; o iodo geralmente é eliminado em 4 a 8 semanas na maioria dos pacientes.

Medição pré-operatória de rotina dos anticorpos séricos Tg ou anti-Tg

VII

Não é recomendada pela ATA/2015. No caso de lobectomia, a dosagem de tg pré-op pode servir como um guia para seguimento pós-op.

Abordagem operatória

Tireoidectomia total e remoção macroscópica de todos os tumores primários:

Câncer de tireoide > 4 cm (T3), ou com extensão extratireoidiana grosseira (T4), ou acometimento de linfonodos (N1) ou metástases à distância (M1). Estratégia necessária se o objetivo é incluir a terapia com radioiodo no pós-operatório.

Se N1, realizar esvaziamento cervical central (VI) e dos outros compartimentos acometidos.

A tireoidectomia sem esvaziamento cervical central profilático é apropriada quando nódulo clinicamente negativo (cN0), pequeno (T1 ou T2), não invasivo, e para a maioria dos cânceres foliculares.

A positividade nodal microscópica não traz o risco de recorrência de doença macroscópica clinicamente detectável.

Se muito invasivo localmente, fazer ressecção ampla.

TT ou lobectomia:

Câncer de tireoide > 1 cm e <4 cm, sem extensão extratireoidiana e sem evidência clínica de qualquer metástase linfonodal.

Lobectomia:

Câncer de tireoide <1 cm, sem extensão extratireoidiana e N0.

Embora a lobectomia na ATA seja incentivada em casos selecionados, no nosso serviço adotamos a TT para todos os pacientes para melhor seguimento.

Em casos muito selecionados, também há a possibilidade da realização de vigilância ativa, sem cirurgia, conforme descrito abaixo.

Vigilância ativa

Zanocco, kyle A. Jama, 2019

Abordagem perioperatória apropriada para disfonia e paratireoide

Comunicar ao paciente quanto ao potencial de lesão nervosa temporária ou permanente (e suas sequelas clínicas, incluindo alteração vocal, incapacidade de deglutição, risco de aspiração e traqueostomia), bem como hipoparatireoidismo, sangramento, cicatriz, recorrência da

doença, necessidade de tratamento pós-operatório adicional e necessidade de testes de função tireoidiana e vigilância da tireoide.

Estadiamento dos pacientes após a cirurgia

- Risco de mortalidade TNM (tamanho do tumor, metástases linfonodais e à distância) +

idade.

A mortalidade por câncer de tireoide é baixa (<2% em 5 anos), e a mortalidade é maior para os

pacientes em estágios III e IV.

TNM 8ª edição:

A principal mudança é a classificação da grande maioria dos pacientes como baixo risco de

mortalidade por câncer de tireoide (estágio I ou estágio II).

Em pacientes com idade < 55 anos, todos os pacientes estão no estágio I, a menos que tenham metástases à distância, quando serão classsificados como estágio II.

Em pacientes com idade ≥ 55 anos:

- Presença de metástases à distância impõe a classificação como estágio IVB, enquanto pacientes idosos sem metástases à distância são caracterizados com base na presença / ausência de extensão extratireoidiana grosseira, tamanho do tumor e estado linfonodal.

- Tumores ≤4 cm (T1–T2) são estágio I se limitados à tireoide (N0 / Nx) ou estágio II se houver metástases linfonodais (N1a ou N1b).

- Tumores > 4 cm confinados à tireoide (T3a) são classificados como estágio II, independentemente do status linfonodal.

- Extensão extratireoidiana grosseira são classificados como estágio II se apenas os músculos forem totalmente invadidos (T3b); estágio III se houver invasão grosseira do tecido subcutâneo, laringe, traqueia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente (T4a); e estágio IVA se houver invasão macroscópica da fáscia pré-vertebral ou tumor envolvendo vasos principais (T4b).

Se apenas invasão extratireoidiana microscópica, a classificação se mantem entre T1a - T3a, a depender do tamanho do tumor.

N1a inclui compartimento central, inclusive mediastinal; N1b inclui lateral.

- Estratificação do risco de recorrência

Definir o risco de recorrência após a cirurgia e orientar a conduta seguinte.

Risco de Recorrência Definição Risco estimado (%)

Baixo • Ausência de metástase à distância • Tumor intratireoidiano, com tamanho <4 cm; ausência de extensão extratireoidiana grosseira • Ausência de metástase linfonodal clinicamente evidente • Se mtx linfonodal : ≤5 metástases linfonodais microscópicas (<2 mm) • Ausência de histologia agressiva* (tem que ser clássico) • Ausência de invasão vascular (se folicular, pode ter até 4 focos de invasão vascular) • Ressecção tumoral macroscópica completa • Sem captação fora do leito tireoidiano na PCI se a ablação com radioiodo for realizada.

< ou = 5

Intermediário • Invasão microscópica do tumor para tecidos moles em torno da tireoide • Histologia agressiva (variantes células altas, colunar e hobnail) • Presença de metástases linfonodais clinicamente evidentes (<3 cm) ou > 5 microscópicas (<2 mm) • Carcinoma papilífero multifocal quando 1 dos focos for maior que 1 cm ou multifocal BRAF + • Captação no pescoço, porém fora do leito da tireoide (LN), na PCI de corpo inteiro após o tratamento.

>5 - 20

Alto • Invasão macroscópica do tecido e / ou estruturas em torno da tireoidianas • Metástases linfonodais ≥ 3 cm de tamanho ou com extensão extranodal • Câncer de tireoide folicular com invasão vascular extensa (> 4 vasos envolvidos) • Câncer de tireoide pouco diferenciado • Ressecção de tumor incompleta • Metástases distantes • Tireoglobulina sérica sugestiva de metástases distantes. Mutação TERT

>20%

ATA, 2015 (Modificado)

- US cervical e tg não estimulada

Após a cirurgia, solicitar tg e US cervical após 12 semanas.

Valores de tg pós-operatórios > 10 ng / ml provavelmente levarão a avaliações adicionais à procura de metástases.

O valor de tg também auxilia na tomada de decisão sobre a necessidade de ablação com RAI. Tg no pós-operatório > 5 ng / mL em paciente que realizou TT é sinônimo de radioiodo.

A USG após a cirurgia possui o objetivo de quantificação do tecido remanescente. Deve ser

realizada com doppler. Está indicada reintervenção cirúrgica se a US revelar grande

remanescente tireoidiano ou metástases em linfonodos.

- Tg estimulada

Sempre que paciente for realizar PCI;

Dúvida quanto aos valores de tg basal;

Caso não preencha critério para excelente resposta;

Naqueles que fizeram RAI terapêutico, repetir a tg após 1 ano. Repetir a cada 12 meses caso valor entre 1- 10 ng/ml.

Não solicitar caso anti-tg positivo.

Ablação/terapia com 131I após a tireoidectomia total

Impacto prognóstico.

Administrado por VO. Até 50 mCi pode ser ambulatorial. Dose maior, internar e deixar em isolamento.

TSH deve estar acima de 30. Solicitar FR (eliminação renal) e hemograma (pode agravar citopenias prévias) antes do iodo.

Fazer dieta pobre em iodo, apesar das poucas evidências. Pode-se usar sialogogos. Realizar hidratação adequada.

Solicitar tg e anti-tg pré-iodo -> valor prognóstico

Obter PCI após 5 – 7 dias da dose de radioiodo.

Ef. Adv. da iodoterapia (relacionado à dose acumulada): alteração do paladar (aguda), sialoadenite (aguda ou crônica), conjuntiva seca, irregularidade menstrual (alguns meses), adiantamento da menopausa em alguns anos, infertilidade (> 300 +- 10% e 800 +- 90%), evitar concepção 6 – 12 meses em mulheres e 3 meses em homens, dano hematológico geralmente transitório, pneumonite e fibrose pulmonar (se captação intensa pulmonar e ciclos próximos), neoplasia secundária.

Se usou contraste iodado, esperar 1 mês para realização.

CI: gestação e amamentação. Aguardar 6 - 8 semanas ou até 3 meses para amamentar.

Se metástases em sítios críticos (cérebro, coluna) -> RT antes do RAI e/ou preparo com corticoide para prevenção de piora pela RAI.

O aumento da toxicidade está relacionado a altas doses do RAI, paciente idoso, doença renal, mtx pulmonares com captação intensa.

Evitar dose empírica > 200 em idosos.

Indicação de radioiodoterapia

As doses serão individualizadas, de acordo com cada caso.

Proposta do Serviço de Endocrinologia e Metabologia HU-UFSC:

Baixo risco e muito baixo (SBEM): não realizar radioiodoterapia.

Intermediário risco: considerar radioiodoterapia

A dose pode variar de 30 – 100 mCi

Alto risco: sim, pelo menos 100 mCi

Metástase óssea: mínimo 200 mCi

Metástase pulmonar: 150 – 200 mCi

Em todos os casos, individualizar.

Indicação ATA 2015:

Risco (ATA) Descrição Evidências sugerem que o radioiodo melhora a sobrevida doença-específica?

Evidências sugerem que o radioiodo melhora a sobrevida livre de doença?

Radioiodo pós-cirúrgico indicado?

Baixo Tumor < ou = 1 cm uni ou multifocal

Não Não Não

Intermediário 1 >1-4 cm Não Dados observacionais conflitantes

Não é rotina - Pode ser considerado em pacientes com histologia agressiva ou invasão vascular.

Intermediário 2 >4 cm Conflitante Dados observacionais conflitantes

Considerar, dependendo de outros critérios - O avanço da idade pode favorecer o uso.

Intermediário 3 ETE microscópica Não Dados observacionais conflitantes

Considerar —Tumores menores com ETE microscópica podem não necessitar de radioiodo.

Intermediário 4 Metástases para linfonodos do compartimento central

Não, exceto, possivelmente, no subgrupo de pacientes ≥45 anos de idade

Dados observacionais conflitantes

Considerar - Geralmente o uso é favorecido, especialmente com linfonodos grandes (> 2 a 3 cm) ou clinicamente evidentes ou presença de extensão extranodal. O avanço da idade também pode favorecer o uso. Não há dados suficientes para determinar o uso de radioiodo em pacientes com poucas (<5) metástases nodais microscópicas no compartimento central, na ausência de outras características adversas.

Intermediário 5 Metástases para o compartimento lateral ou mediastinal

Não, exceto possivelmente no subgrupo de pacientes ≥45 anos de idade

Dados observacionais conflitantes

Considerar - Geralmente faz, especialmente com o aumento do número de linfonodos macroscópicos ou clinicamente evidentes ou presença de extensão extranodal. O avanço da idade também pode favorecer o uso.

Alto risco Qualquer tamanho, ETE grosseira, metástase à distância

Sim, dados observacionais

Sim, dados observacionais

Sim

Meta do TSH

Baixo risco: 0.5 - 2.0

Intermediário: 0.1 – 0.5

Alto risco: < 0.1

Reavaliação:

ATA, 2015 (modificado)

- Estratificação do risco de recorrência dinâmico

Resposta ATA 2015 (TT + iodoterapia) Risco Proposta para os pacientes tratados com TT sem radioiodo

Proposta para os pacientes tratados com lobectomia

Excelente Resposta

- Nenhum achado anormal nos exames de imagem - Tiroglobulina basal <0,2 ng / ml ou estimulada <1 ng / ml - Ausência de anticorpos anti-tireoglobulina

< 1-4 - Nenhum achado anormal nos exames de imagem - Tiroglobulina basal <0,2 ou estimulada <2 - Ausência de anticorpos anti-tireoglobulina

- Nenhum achado anormal nos exames de imagem - Tiroglobulina basal <30 estável ao longo do tempo. Não vai fazer tg estimulada. - Ausência de anticorpos anti-tireoglobulina

Resposta bioquímica incompleta

- Nenhum achado anormal nos exames de imagem - Tireoglobulina basal ≥1 ng / ml ou tireoglobulina estimulada ≥10 ng / ml ou aumento dos anticorpos antitireoglobulina ao longo do tempo

20 - Nenhum achado anormal nos exames de imagem - Tireoglobulina basal > 5 ou tireoglobulina estimulada > 10 ou aumento da tireoglobulina ao longo do tempo com TSH estável ou aumento dos anticorpos anti tireoglobulina ao longo do tempo

- Nenhum achado anormal na imagem - Tireoglobulina basal > 30 ou aumento da tireoglobulina ao longo do tempo com TSH estável ou aumento dos anticorpos anti tireoglobulina ao longo do tempo

Resposta indeterminada

- Achados inespecíficos em imagem e / ou tireoglobulina basal ≥0.2 a <1 ng / ml ou estimulada ≥1 a <10 ng / ml ou anticorpos anti-tireoglobulina estável ou em declínio ao longo do tempo

15-20 - Achados inespecíficos em imagem e / ou tireoglobulina basal ≥0,2 a <5 ng / ml ou estimulada ≥2 a <10 ng / ml ou anticorpos anti-tireoglobulina estável ou em declínio ao longo do tempo

- Achados inespecíficos em imagem e / ou anticorpos anti-tireoglobulina estável ou em declínio ao longo do tempo (mas sem negativar).

Resposta estrutural incompleta

Descobertas anormais em imagem 100 Descobertas anormais em imagem

Descobertas anormais em imagem

Lamartina, L., et al. Nature Reviews Endocrinology, 2018 (modificado)

Seguimento

Lamartina, L., et al. Nature Reviews Endocrinology, 2018

Tratamento da doença estrutural

Mtx apenas linfonodais, não numerosas, pequenas e sem intimidade com estrutura nobre

podem ser observadas ou tratadas com injeção percutânea de etanol.

Não necessariamente precisa operar ou usar RAI. Manter supressão. Acompanhar e, se evoluir,

tratar.

Cx para Mtx local e ressecável → 1ª escolha

Quando a cx não for possível ou suficiente → RAI (mtx difusas, bilat, pulmonares).

A lesão precisa captar para ter a possbilidade de resposta ao RAI

TSH < 0.1

Lesão refratária ou não responsiva ao RAI

Não capta iodo 131 (com tsh adequado e não contaminação por iodo ambiental ou dieta);

Capta inicialmente ou deixa de captar após;

Progressão radiológica apesar da captação;

Ausência de resposta bioquímica e radiológica após 600mCi.

TSH < 0.1

Cirurgia sempre que a ressecção for possível e a condição do paciente não for

impedimento.

Radioterapia externa para mtx radioaparentes e não cirúrgicas em ossos, cérebro e

cervical.

Antireabsortivos (denosumabe ou bisfosfonatos) para mtx ósseas radioaparentes.

Excepcionalmente QT convencional em doença rapidamente progressiva (toxicidade

aumentada e eficácia baixa).

Melhor resposta: < 40 anos, radiologia ausente, micro mtx, acometimento do pulmão,

captação FDG baixa.

Pior resposta: > 60 anos, tu. pouco diferenciado, massas (1ª escolha é ressecar), macro

mtx, acometimento de ossos, cérebro, captação FDG intensa.

Lesão refratária ou não responsiva ao RAI e que progride mesmo

com terapias convencionais:

Terapia alvo-dirigida (inibidores da tirosina quinase) → muitos efeitos colaterais, não

curam e não aumentam sobrevida, mas estabilizam e reduzem a progressão da doença.

Indicação (RECIST):

Doença estrutural (macro mtx > 1.5 – 2 cm)

não responsivas ou refratárias ao RAI

não controlada por outras terapias (cx, rtx)

sintomáticas ou em progressão radiológica

No Brasil: Sorafenibe e Lenvatinibe → Drogas orais.

Sorafenibe 800mg (Decision)

Sobrevida livre de progressão: 10,8 x 5,8

Mutação BRAF não foi preditor de resposta

Ef col: dermatológico

Lenvatinibe 24mg (select)

18,3 x 3,6 meses

Pode usar mesmo se já usou algum ITK

Ef. col: HAS

Seguimento

Não há consenso a respeito do tempo máximo que se deve seguir o paciente com câncer de

tireoide. Em nosso serviço, paciente com excelente resposta e de baixo – intermediário risco de recorrência, seguimos por até 10 anos; os demais pacientes, seguimos por toda a vida.

Referências

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Thyroid Cancer. Jama, Los Angeles, v. 321, n. 20, p.2020-2021, 28 maio 2019. American Medical Association (AMA). http://dx.doi.org/10.1001/jama.2019.5350.

Lamartina, L., Grani, G., Durante, C., Borget, I., Filetti, S., & Schlumberger, M. (2018). Follow-up

of differentiated thyroid cancer – what should (and what should not) be done. Nature Reviews Endocrinology, 14(9), 538–551.doi:10.1038/s41574-018-0068-3

Tuttle, R. M., Haugen, B., & Perrier, N. D. (2017). Updated American Joint Committee on

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Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., …

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