I

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

CARCINOMA HEPATOCELULAR: CARACTÉRISTICAS

CLÍNICAS EM PACIENTES CIRRÓTICOS E NÃO CIRRÓTICOS

Valéria de Oliveira Moreira

Orientadora: Profa. Helma Pinchemel Cotrim

Salvador (Bahia), 2016

II

FICHA CATALOGRÁFICA

(elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da

Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)

Moreira, Valéria de Oliveira

Carcinoma Hepatocelular: Características Clínicas em Pacientes Cirróticos e Não

Cirróticos / Valéria de Oliveira Moreira. -- Salvador, 2016.

48 f. : il

Orientadora: Helma Pinchemel Cotrim. TCC (Graduação - Medicina) -- Universidade

Federal da Bahia, Universidade Federal da Bahia, 2016.

1. Carcinoma Hepatocelular. 2. Fatores de risco. 3. Cirrose. I. Cotrim, Helma Pinchemel.

II. Título.

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

CARCINOMA HEPATOCELULAR: CARACTÉRISTICAS

CLÍNICAS EM PACIENTES CIRRÓTICOS & NÃO CIRRÓTICOS

Salvador (Bahia), 2016

Valéria de Oliveira Moreira

Professora Orientadora: Profa. Helma

Pinchemel Cotrim

Monografia de Conclusão do Componente

Curricular MED-B60/2016.1, como pré-requisito

obrigatório e parcial para conclusão do curso

médico da Faculdade de Medicina da Bahia da

Universidade Federal da Bahia, apresentada ao

Colegiado do Curso de Graduação em Medicina.

IV

Monografia: Carcinoma Hepatocelular: Características clínicas em pacientes cirróticos

e não cirróticos, de Valéria de Oliveira Moreira.

Professor orientador: Helma Pinchemel Cotrim

COMISSÃO REVISORA:

1. Helma Pinchemel Cotrim, Professora Titular do Departamento de Medicina

Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade

Federal da Bahia (UFBA); Coordenadora do Programa de Pós-graduação em

Medicina e Saúde (PPgMS).

2. Suzy Santana Cavalcante, Professora Associada do Departamento de Pediatria

da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia e Chefe do

Núcleo Universitário de Telessaúde do Complexo Hospitalar Universitário

Professor Edgard Santos/EBSERH.

3. José Valber Lima Meneses, Professor Titular do Departamento de

Anestesiologia e Cirurgia e Vice-Diretor da Faculdade de Medicina da Bahia da

Universidade Federal da Bahia. Preceptor do Programa de Residência Médica de

Cirurgia Plástica Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos da

Universidade Federal da Bahia.

TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia

avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação

pública no VIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade

de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do

conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação

Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em

___ de _____________ de ___.

V

“Para nós os grandes homens não são aqueles que

resolveram os grandes problemas, mas aqueles que

os descobriram”. (Albert Schweitzer)

VI

Aos Meus Pais, Dinovaldo Dantas e

Adailza Oliveira.

VII

EQUIPE

Valéria de Oliveira Moreira, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e:

valeriaomoreira@hotmail.com;

Helma Pinchemel Cotrim, Faculdade de Medicina da Bahia. Correio-e:

helmacotrim@gmail.com.

INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)

Grupo de Pós-graduação em Medicina e Saúde (PPgMS)

Grupo de Estudos da Esteatohepatite da Bahia.

FONTES DE FINANCIAMENTO

1. Bolsa de iniciação científica (PIBIC);

2. Recursos próprios.

VIII

AGRADECIMENTOS

À minha Professora orientadora, Doutora Helma Pinchemel Cotrim, pela presença

constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de

futuro médico.

À minha comissão revisora, composta pela Doutora Suzy Cavalcante e pelo Doutor

Valber Meneses, pelo tempo, correções e conselhos na construção deste

trabalho.

9

SUMÁRIO

ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS 10

ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS 11

I. RESUMO 12

II. OBJETIVOS 13

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 14

III.1. O Carcinoma Hepatocelular 14

III.2. Fatores de risco para o Carcinoma Hepatocelular 15

III.3. Diagnóstico do Carcinoma Hepatocelular 17

III.4. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular 17

IV. METODOLOGIA 20

IV.1. Desenho de Estudos 20

IV.1.1. População de referência 20

IV.1.2. Critérios de Inclusão 20

IV.1.3. Critérios de exclusão 20

IV.1.4. Variáveis 20

IV.1.5. Procedimentos de Coleta de dados 20

IV.1.6. Análise de dados 21

IV.1.7. Aspectos éticos 22

V. RESULTADOS 23

VI. DISCUSSÃO

26

VII. CONCLUSÕES 32

VIII. SUMMARY

33

IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34

X. ANEXOS

ANEXO I: Ficha de coleta de dados 39

Parecer Consubstanciado do CEP

ANEXO II: Valores de referência

42

48

10

ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AFP: Alfafetoprotéina

CHC: Carcinoma Hepatocelular

DAF: Doença Alcoólica do Fígado

DHGNA: Doença Hepática Gordura Não Alcoólica

DM: Diabetes Mellitus

FA: Fosfatase Alcalina

GGT: Gama Glutamil Transferase

HAS: Hipertensão Arterial Sistêmica

HBV: Vírus da Hepatite B

HCV: Vírus da Hepatite C

HH: Hemocromatose Hereditária

HP: Hipertensão Portal

LT: Transplante de fígado

NASH: Esteatohepatite não alcoólica

PEI: Injeção percutânea de etanol

RFA: ablação por radiofrequência

TACE: Quimioembolização Transarterial

TGO: Transaminase glutâmico oxalacética

TGP: Transaminase Glutâmico Pirúvica

11

ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS

FIGURAS

FIGURA 1. Estadiamento BCLC e regime de tratamento 17

TABELAS

TABELA 1. Características clínicas do Carcinoma Hepatocelular em pacientes

cirróticos e não cirróticos.

23

TABELA 2. Dados laboratoriais de pacientes cirróticos e não cirróticos portadores

do Carcinoma Hepatocelular.

24

TABELA 3. Etiologia do Carcinoma Hepatocelular em pacientes cirróticos e não

cirróticos.

25

12

I. RESUMO:

O Carcinoma Hepatocelular (CHC) é a sexta causa mais comum de câncer no

mundo e a terceira causa de morte relacionada ao câncer. Representa mais do que

90% das neoplasias primárias do fígado e geralmente ocorre em pacientes com

doença crônica do fígado como hepatites virais, hemocromatose, cirrose alcoólica

e doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA). OBJETIVOS: Descrever

características clínicas e histológicas do CHC em pacientes com e sem cirrose das

diversas etiologias. Verificar nessa amostra de pacientes com CHC quais as

principais formas de apresentação do CHC no momento diagnóstico nos dois

grupos de pacientes. METODOLOGIA: Estudo de série de casos onde foram

avaliados pacientes portadores de CHC atendidos nos ambulatórios e enfermarias

do Complexo Hospital Universitário Professor Edgard Santos entre 2010 a 2016.

Para o diagnóstico do CHC foram adotados critérios internacionais, isto é, pelo

menos dois métodos de imagem (ultra-sonografia, tomografia computadorizada

ou ressonância magnética de abdômen) e/ou biópsia hepática. ANÁLISE DOS

DADOS: O banco de dados e os cálculos estatísticos pertinentes foram realizados

utilizando-se o programa estatístico Statistical Package for the Social Sciences

(SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA, Release 16.0.2, 2008). RESULTADOS:

Foram incluídos 41 casos de CHC. A média de idade da população foi de

58,7±10,1, sendo 68,7% dos pacientes do gênero masculino. No estudo,

24,6%(n=10) dos pacientes foram diagnosticados com CHC na ausência de cirrose

hepática. CONCLUSÕES: Os resultados mostraram nesta série de pacientes que

o CHC foi mais frequente no sexo masculino e predominou em pacientes com

cirrose relacionados ao VHC. O estudo destaca também a elevada freqüência de

pacientes com CHC sem cirrose, demostrando que existem outros mecanismos

que operam independentes de cirrose promovendo o desenvolvimento do câncer.

Portanto, é preciso que mais estudos sejam desenvolvidos afim de elucidar todos

mecanismos que ainda permanecem obscuros no desenvolvimento do CHC.

Palavras-chave: Carcinoma hepatocelular, fatores de risco, cirrose.

13

II. OBJETIVOS

PRINCIPAL

Descrever características clínicas do CHC com e sem cirrose em pacientes das

diversas etiologias em um Hospital de Referência.

SECUNDÁRIOS

1. Descrever as características demográficas, clínicas e laboratoriais dos

pacientes com CHC com e sem cirrose;

2. Verificar nessa amostra de pacientes com CHC quais as principais formas de

apresentação do CHC no momento diagnóstico nos dois grupos de pacientes.

14

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

O carcinoma hepatocelular (CHC) é a sexta causa mais comum de câncer no

mundo e a terceira causa de mortalidade relacionada ao câncer. Representa mais

de 90% das neoplasias primárias do fígado e geralmente ocorre em pacientes com

doença crônica do fígado subjacente, tais como hepatites virais, hemocromatose,

cirrose alcoólica e doença hepática gordurosa não alcóolica (1). A incidência

estimada de novos casos de CHC é cerca de 500.000-1.000.000 por ano, causando

600.000 mortes globalmente por ano (2) e varia em diferentes países, dependendo

da prevalência de suas principais causas, sobretudo devido a hepatites crônicas

pelos vírus B e C. A proporção de casos atribuíveis a hepatites B e C variam em

diferentes áreas geográficas. A maior incidência global de CHC é na Ásia, na qual

representa por cerca de 76% de todos os casos mundiais (3).

A cirrose hepática é o principal fator de risco para o CHC, conduzindo a uma

necro-inflamação crônica e a uma regeneração hepatocelular constante. Esse é o

mecanismo para o acúmulo de mutações genéticas e a progressão celular para

malignidade. Não obstante, um certo número de CHC surgem em fígados não-

cirróticos. Esse tipo carcinogênese hepática ocorre numa proporção de casos que

variam de 7% a 54% de acordo com as áreas geográficas e com a etiologia das

doenças do fígado. A média de idade é geralmente menos avançada em pacientes

não cirróticos em relação a pacientes cirróticos. Os pacientes cirróticos

demonstram uma distribuição unimodal da idade, atingindo um pico na sétima

década de vida, enquanto que os pacientes não-cirróticos revelam uma

distribuição bimodal, atingindo um pico na segunda e na sétima décadas de vida

(4).

De acordo com Pollicino et al. (2011), a infecção pelo vírus da hepatite B

(HBV) é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC, apesar da

disponibilidade de uma vacina bastante eficaz. A infecção pelo vírus B é ainda um

grande problema de saúde mundial, com uma estimativa de cerca de 400 milhões

de portadores crônicos do HBV, muitos dos quais sofrem de formas progressivas

de doença hepática e mostram uma alta tendência para desenvolver CHC. O HBV

não é diretamente citopático e a injúria hepática induzida tem a patogênese

essencialmente mediada pelo sistema imune, relacionada com a resposta de

linfócitos T citotóxicos especificamente direcionados contra os antígenos virais

15

exibido em hepatócitos infectados (5). Pollicino e colaboradores apontaram que

a infecção crônica pelo HBV promove a integração do genoma viral ao genoma

do hospedeiro, danos ao DNA celular, instabilidade cromossômica, seleção de

pró-oncogenes virais mutantes, atividades pró-oncogênicas da proteína X e

modificações epigenéticas, estes eventos moleculares desenvolvem a hepatite

crônica e a cirrose, gerando contínua necro-inflamação crônica e regeneração de

hepatócitos, resultando em nódulos hiperplásicos de hepatócitos. Esses fatores

estimulam uma intensa proliferação celular, constituindo-se, portanto, em um alto

fator de risco para o desenvolvimento de CHC, principalmente em fígados

cirróticos.

A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é o fator de risco mais importante

para o CHC na Europa Ocidental e em países norte-americanos, uma vez que os

estudos epidemiológicos demonstraram que até 70% dos pacientes com CHC tem

anticorpos anti-HCV no soro. Acima de 80% dos indivíduos infectados com HCV

falham em eliminar o vírus agudamente e progridem para crônica infecção pelo

HCV. A continuidade da inflamação e da regeneração de hepatócitos na

configuração da hepatite crônica e a subsequente progressão para cirrose é a

principal hipótese para explicar a carcinogênese hepática. A taxa de progressão de

fibrose após a infecção pelo HCV é acentuadamente variável, uma vez que a

história natural da doença tipicamente se estende ao longo de várias décadas. A

variação da progressão de fibrose em pacientes infectados pelo HCV é

influenciada pela idade no momento da infecção, pelo sexo masculino, genótipo

do HCV e consumo de álcool (2). Cirrose parece ser um passo essencial para o

desenvolvimento de CHC em pacientes com HCV ou doença álcoolica do fígado

(5). Entretanto, existem estudos que identificaram pacientes com HCV

relacionados ao CHC na ausência de cirrose. Albedawi et al. (2012) apontou que

seus dados sugerem diferenças morfológicas entre os indivíduos com HCV

associado a CHC em pacientes cirróticos e aqueles pacientes com HCV associado

a CHC na ausência de cirrose. Pacientes com HCV associado a CHC na ausência

de cirrose eram mais propensos a terem nodúlos solitários ≥ 5 cm no momento da

apresentação. Além disso, eles eram mais propensos a terem altos valores de

alfafetoproteína (AFP) e invasão macrovascular no momento do diagnóstico, o

que pode ser atribuído para o acompanhamento próximo dos pacientes com cirrose

(6).

16

O CHC tem sido recentemente associado à Doença Hepática Gordurosa Não

Alcóolica (DHGNA), a principal manifestação hepática da obesidade e de

distúrbios metabólicas associados, como a diabetes. Esta associação é preocupante

devido à elevada prevalência global destas condições e podem contribuir para a

crescente incidência de CHC observada em muitos países industrializados. A

sobreposição entre a prevalência da esteatose hepática e diabetes é igualmente

substancial. A taxa de DHGNA comprovada por biópsia entre os diabéticos

podem chegar a 74% e a DHGNA é comumente associada com resistência à

insulina e hiperinsulinemia, mesmo em pacientes não obesos. Por enquanto, pelo

menos, o CHC parece ser uma complicação rara de esteatose hepática na ausência

completa de fibrose. Além disso, o prognóstico do CHC é significativamente

melhor sem cirrose. No entanto, a prevenção de obesidade, diabetes, esteatose

hepática permanecem sendo a melhor estratégia de longo prazo (7).

A hemocromatose hereditária (HH) foi o primeiro estado, no qual a sobrecarga

de ferro hepático foi mostrada para predispor ao desenvolvimento de CHC. A HH

é uma doença autossômica recessiva, não incomum, herdada em indivíduos de

origem celta. É caracterizada por um aumento da absorção de ferro da dieta, que

resulta na deposição progressiva do metal em múltiplos órgãos, mais

particularmente no fígado. A predisposição hereditária para absorção excessiva

do metal é a consequência de mutações em vários genes envolvidos na absorção

de ferro. O CHC se desenvolve em cerca de 8-10% dos pacientes com HH e é

responsável por aproximadamente 45% das mortes em pacientes com CHC. A

cirrose é quase sempre presente quando o CHC é diagnosticado (8).

A sobrevida estimada da maioria dos pacientes com CHC é de 5 anos, sendo

maior em pacientes diagnosticados nos estágios iniciais que recebem a terapia

curativa (transplante de fígado ou ressecção hepática ou ablação). Com essas

formas de tratamento, têm sido observado melhora da sobrevida (5 anos de

sobrevida variando entre 40% e 70%). Entretanto, estes tratamentos são recebidos

apenas por um pequeno número de pacientes (9). De acordo com a diretriz clínica

sobre o manejo do Carcinoma Hepatocelular da European Association for the

Study of the Liver (EASL) e European Organisation of Research of Treatment of

Cancer (EORTC), a implementação de programas de vigilância para identificar

populações de alto risco e biomarcadores para a detecção precoce do CHC são

objetivos importantes da saúde pública para diminuir as mortes associadas ao

17

CHC. As instituições de investigação e de políticas de saúde governamentais

devem abordar estas necessidades. Os doentes de alto risco para o

desenvolvimento do CHC devem estar inscritos em programa de vigilância. Os

pacientes que se recomendam a vigilância são os doentes cirróticos, os doentes

cirróticos que aguardam transplante hepático, os portadores de HBV não cirróticos

com hepatite ativa ou com antecedentes familiares de CHC e os doentes não

cirróticos com hepatite C crônica e fibrose hepática avançada (10).

O diagnóstico atual do CHC obedece aos critérios internacionais preconizados

pela Diretriz clínica sobre o manejo do Carcinoma Hepatocelular da European

Association for the Study of the Liver (EASL) e European Organisation of

Research of Treatment of Cancer (EORTC). O diagnóstico de CHC é baseado em

critérios não-invasivos ou patológicos. Em pacientes cirróticos, nódulos maiores

que 2 cm de diâmetro podem ser diagnósticos de CHC baseados em características

típicas por uma técnica de imagem. Em casos de incerteza ou achados radiológicos

atípicos, o diagnóstico deve ser confirmado por biópsia. O diagnóstico patológico

de CHC é baseado em recomendações do Painel de Consenso Internacional. A

imuno-histoquímica para GPC3, HSP70, e glutamina sintetase e/ou perfis de

expressão gênica (GPC3, LYVE1 e survivin) são recomendados para

diferenciarem displasia nodular de alta grau de CHC precoce.

Colorações adicionais podem ser consideradas para detectarem características de

células progenitoras (K19 e EpCAM) ou avaliar neovascularização (CD34).

Critérios não invasivos podem ser aplicados somente para pacientes cirróticos e

são baseados em técnicas de imagem obtidas por Tomografia Computadorizada

(TC) ou Ressonância Nuclear Magnética (RNM) com contraste. O Diagnóstico

deve ser baseado na identificação de marcas típicas de CHC (hipervascularização

na fase arterial com washout na fase venosa portal ou tardia). Embora seja

necessária uma técnica de imagem para nódulos acima de 1cm de diâmetro,

recomenda-se uma abordagem mais conservadora com duas técnicas de imagem

em configurações ideais. O papel da ultrassonografia com contraste e da

angiografia são controversos. O PET-scan não é de acurácia para o diagnóstico

precoce.

Apesar das melhorias recentes nos programas de vigilância e ferramentas de

diagnóstico que permitem a identificação de pequenos nódulos suspeitos, apenas

30% -40% dos pacientes com carcinoma hepatocelular são elegíveis para a terapia

18

curativa. Em pacientes bem selecionados, ressecção e transplante de fígado

fornece 5 anos de sobrevida em cerca de 70% dos pacientes, enquanto que a

ablação local com radiofrequência atinge 50% (11). O tratamento padrão para o

CHC é baseado no estadiamento clínico do câncer de fígado de Barcelona (figura

1). Os pacientes com CHC em estágio bastante precoce (fase 0), em que há a

presença de nódulo único inferior a dois centímetros e carcinoma in situ, são

candidatos ideais para a ressecção. Pacientes com CHC em estádio precoce (fase

A), em que há a presença de um ou até três nódulos, inferiores ou iguais a três

centímetros, são candidatos à terapia radical, em que pode se realizar a ressecção,

o transplante de fígado (LT), a ablação local via injeção percutânea de etanol (PEI)

ou a ablação por radiofrequência (RFA). Os pacientes com CHC em fase

intermediária (fase B), em que há a presença de tumores com múltiplos nódulos

em pacientes assintomáticos e sem invasão vascular, se beneficiam de

Quimioembolização Transarterial (TACE). Os pacientes com doença avançada de

CHC, relacionados a pacientes com a presença de invasão vascular macroscópica,

disseminação extra-hepática e/ou sintomas (estágio C), se beneficiam de

sorafenib. Os pacientes com doença em estágio final (fase D) recebem tratamento

sintomático. As estratégias de tratamento farão a transição de uma fase para a

outra fase superior, caso haja falhas do tratamento ou contra-indicações para os

procedimentos (11).

Esse estudo pretende investigar em uma amostra da nossa população, onde não

existem publicados informações ou dados suficientes, as principais características

clínicas, de imagem e histológicas do CHC em pacientes com cirrose hepática e

em não cirróticos de diversas etiologias.

19

Figura 1. Estadiamento BCLC e regime de tratamento. Llovet et al (11).

20

IV. METODOLOGIA

a. Desenho do estudo: estudo de série de casos.

b. População de estudo: Pacientes portadores de CHC sob acompanhamento no

serviço de Hepatologia do Hospital Universitário Professor Edgard Santos

(HUPES), Salvador, Bahia, Brasil, diagnosticados nos últimos dez anos.

c. Critérios de inclusão: Pacientes com diagnóstico de carcinoma hepatocelular

de diferentes etiologias (hepatite C, hepatite B, alcoólica, doenças auto-

imunes e outros). Os pacientes foram diagnosticados segundo critérios

internacionais preconizados pela Diretriz clínica sobre o manejo do

Carcinoma Hepatocelular da European Association for the Study of the Liver

(EASL) e European Organisation of Research of Treatment of Cancer

(EORTC).

d. Critérios de exclusão: Foram excluídos do estudo os pacientes sem diagnóstico

bem estabelecido de CHC e/ou menores de 18 anos de idade.

e. Variáveis:

i. Variável preditora: Cirrose

ii. Variável de resultado: Carcinoma hepatocelular.

iii. Covariáveis: Sociodemográficas (idade, raça, classe econômica, estado civil,

moradia com familiares, nível educacional), dados laboratoriais, exames de

imagem, exame clínico/físico e biópsia hepática.

f. Procedimentos de Coleta de dados: pacientes com diagnóstico de CHC entre

2005 e 2015 foram identificados a partir dos registros dos serviços de

Anatomia Patológica e do serviço de Hepatologia do HUPES. Para esta

pesquisa utilizou-se a palavra-chave “carcinoma hepatocelular”. As

informações dos prontuários desses pacientes foram captadas a partir da

utilização de formulário estruturado.

21

i. Formulário estruturado: os itens a seguir correspondem a dados clínicos e

laboratoriais que foram de interesse para o estudo: Anamnese/físico completo;

determinações laboratoriais: perfil hepático (Aspartato Aminotransferase,

Alanina Aminotransferase, Gama Glutamil Transferase, proteínas totais e

frações, tempo de protrombina, bilirrubinas totais e frações), colesterol total e

frações, triglicérides, glicemia em jejum e insulina sérica; AgHBs, anti-HCV,

ferritina e saturação de transferrina; a resistência à insulina será avaliada através

do Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA IR) =

insulinemia de jejum (μU/L) x glicemia de jejum (mg/dl) x 0,056/22,5. Valores

maiores ou iguais a três serão considerados resistência insulínica. Essa avaliação

foi excluída nos diabéticos. Exames de imagem: Ultrassonografia abdominal

total (US), tomografia computadorizada (TC) e Ressonância Nuclear Magnética

(RNM). Avaliação histológica: Foram coletadas as biópsias hepáticas

procedentes do serviço de Anatomia Patológica do HUPES, diagnosticadas por

um médico patologista do mesmo serviço. A DHGNA foi classificada de acordo

com o guideline da Associação Americana Hepatologia e Gastroenterologia.

g. Análise dos dados:

Realizou a análise descritiva dos dados e foram calculadas medidas de tendência

central e medidas de dispersão, através do programa estatístico Statistical Package

for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA, Release 16.0.2, 2008).

As variáveis nominais entre os dois grupos foram comparadas pelo teste U de

Mann-Whitney e o teste de Kruskal-Wallis.

Todos os testes foram bicaudais e só aplicados após verificação das premissas para

sua utilização. Valores de p serão calculados, intervalos de confiança quando

estimados são exatos, e em todas as análises será adotado um nível de significância

de 5%.

h. Aspectos éticos:

Este estudo faz parte de um projeto maior denominado “Doença Hepática

gordurosa não alcóolica e Carcinoma Hepatocelular: Estudo Clínico e

epidemiológico”, aprovado na Plataforma Brasil - CEP da Faculdade de Medicina

da Bahia – UFBA. O parecer final foi emitido em 06 de outubro de 2014, com a

situação de aprovado e sem pendências, sem a necessidade de apreciação da

22

CONEP (parecer em anexo). Quando os resultados forem publicados, os pacientes

não serão identificados e o HUPES será citado na publicação, não inferindo

quaisquer danos aos pacientes decorrentes dos dados publicados.

23

V. RESULTADOS:

Foram encontrados 57 pacientes com o diagnóstico de CHC no serviço de

anatomia patológica. Entretanto, apenas 41 prontuários foram localizados. A

média de idade da população foi de 58,7±10,1 anos, sendo 68,7% dos pacientes

do gênero masculino. A tabela 1 mostra as características clínicas da amostra total

dos pacientes portadores de CHC e a sua distribuição conforme a presença ou a

ausência de cirrose hepática. No estudo, 75,6% (n=31) dos pacientes foram

diagnosticados com CHC na presença de cirrose hepática. O estudo destaca

também a elevada frequência de pacientes com CHC sem cirrose, demostrando

que existem outros mecanismos que operam independentes de cirrose

promovendo o desenvolvimento do câncer.

A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), a Diabetes Mellitus (DM) e a

Hipertensão Portal (HP) esteve presente em 62,1%, 50% e 60% dos pacientes

estudados, respectivamente. A proporção de DM e Hipertensão Portal era maior

no grupo de pacientes cirróticos, enquanto que a HAS esteve presente em todos

os pacientes não cirróticos estudados que possuíam dados referentes a esta

variável na amostra.

Tabela 1. Características clínicas do Carcinoma Hepatocelular em pacientes

cirróticos e não cirróticos.

N=Número de pacientes com dados disponíveis para as análises referentes a cada variável. DP=

Desvio padrão. HAS = Hipertensão Arterial Sistêmica. DM = Diabetes Mellitus.

Carcinoma Hepatocelular

Características N

Total

N=41

Com Cirrose

N=31

Sem

cirrose

N=10

Valor de

P

Idade, média±DP 41 58,7±10,1 61,3±8,5 50,7±11,1 ,186

Homens, % (N) 41 68,3(28) 67,7(21) 70,0(7) ,895

HAS, % (N) 29 62,1(18) 47,6(10) 100(8) ,011

DM, % (N) 32 50,0(16) 56,5(13) 33,3(3) ,246

Hipertensão portal, %

(N)

30 60(18) 65,2(15) 42,8(3) ,299

24

A dosagem sérica da glicoproteína Alfafetoproteina, um importante marcador

tumoral utilizado no prognóstico dos pacientes, encontra-se significativamente

aumentada na população estudada, sendo mais alterada nos pacientes sem cirrose

hepática. A tabela 2 mostra os dados laboratoriais de pacientes portadores de CHC

cirróticos e não cirróticos. A média das transaminases encontra-se discretamente

alterada, enquanto que a média das enzimas canaliculares encontram-se cerca de

duas a cinco vezes o valor de referência.

Tabela 2. Dados laboratoriais de pacientes cirróticos e não cirróticos

portadores do Carcinoma Hepatocelular.

TGO= Transaminase glutâmico oxalacética. TGP= Transaminase Glutâmico Pirúvica. GGT =

Gama Glutamil Transferase. FA= Fosfatase Alcalina. AFP: Alfafetoprotéina.

Os resultados mostraram nesta série que o CHC predominou em pacientes com

cirrose, e se relacionou a diversos fatores etiológicos, principalmente ao VHC. A

tabela 3 mostra os fatores etiológicos do CHC e de com acordo com a presença de

cirrose hepática. O principal fator etiológico para o CHC na amostra estudada foi

o Vírus da Hepatite C e o segundo fator etiológico mais prevalente na amostra

estudada foi a Doença Alcoólica do Fígado, enquanto que o Vírus da Hepatite B

e a Esteatohepatite Não Alcoólica representaram uma parcela reduzida da

população de estudo

Carcinoma Hepatocelular

Dados

Laboratoriais

N

total=41 Média±DP

Com

Cirrose

N=31

Média±DP

Sem cirrose

N=10

Média±DP

Valor

de P

TGO 32 83,3±62,7 84,5±60,2 79,7±73,9 ,313

TGP 32 63,4±55,9 62±52,3 67,5±69,6 ,518

GGT 29

154,1±127,2 170,8±136,6 110±91,3 ,670

FA 30 230±171,2 257,7±168,1 154±166 ,149

AFP 23 1491,1±3032,1 1198,1±2413,5 2545,8±4902,2 ,079

25

Tabela 3. Etiologia do Carcinoma Hepatocelular em pacientes cirróticos e não

cirróticos.

VHC=Vírus da Hepatite C. VHB= Vírus da Hepatite B. DAF= Doença Alcoólica do Fígado.

NASH= Esteatohepatite Não Alcoólica.

Dentre os 41 pacientes incluídos neste estudo, apenas 12 pacientes possuíam

registros da classificação Child-Pugh, sendo que destes, 58,3% eram Child-Pugh

A, 16,6% Child-Pugh B e 25% Child-Pugh C. A maioria dos pacientes foram

diagnosticados em estágio precoce, entretanto, como se trata de um hospital

referência, estes dados podem não ser representativos da população baiana no

momento do diagnóstico de CHC.

Os principais tipos histológicos encontrados foram os tipos trabecular,

pseudoglandular e o misto com componente trabecular e pseudoglandular. No

presente estudo, entre os pacientes sem cirrose, 80% (n=8) tinham o tipo

histológico registrado, 50% (n=4) dos pacientes tinham o tipo histológico

trabecular, 37,5% (n=3) trabecular/pseudoglandular e 12,5% (n=1)

pseudoglandular.

Carcinoma Hepatocelular

Etiologia N

Total

N=41

Com

Cirrose

N=31

Sem cirrose

N=10

VHC, % (N) 30 66,7(20) 75,0(18) 33,3(2)

VHB, % (N)

30

6,7(2) 4,2(1) 16,7(1)

DAF, % (N) 30 23,3(7) 16,7(4) 50,0(3)

NASH, % (N) 30 3,3(1) 4,2(1) 0

26

VI. DISCUSSÃO

O Carcinoma Hepatocelular e a sua relação com a cirrose é um tema que vem

despertando bastante interesse em todo o mundo. A cirrose apresenta altas taxas

de morbimortalidade, seja pela própria progressão da doença ou pelo

desenvolvimento de câncer. Sabe-se que o principal fator etiológico para o CHC

é a cirrose, entretanto, os mecanismos que desenvolvem CHC na ausência de

cirrose ainda não são bem compreendidos.

O presente estudo descreve as características clínicas e laboratorias entre o

CHC não cirrótico e o CHC cirrótico na Bahia. A incidência de carcinoma

hepatocelular aumenta com a idade. O desenvolvimento de CHC é incomum antes

dos 40 anos de idade no mundo ocidental (16). A média de idade do diagnóstico

é de 65 anos, com uma mudança na última década para o diagnóstico em idade

precoce (17). A média de idade do estudo foi de 58,7±10,1 anos. Arnaoutakis e

colaboradores encontraram uma média de idade semelhante ao nosso estudo (18),

demostrando que o diagnóstico tem sido realizado mais precocemente em

decorrência dos métodos de rastreamento, o que fornece implicações diretas para

o tratamento. A maior frequência do sexo masculino (68,3%) no estudo segue a

tendência da grande maioria dos estudos de Carcinoma hepatocelular ( 16, 17, 18

,19, 20). A elevada proporção entre homens e mulheres de pacientes com CHC

cirróticos pode ser explicada pelo fato de que a cirrose é de 1,6 a 2,6 vezes mais

frequente no sexo masculino e o sexo masculino é um fator de risco independente

para ocorrência de CHC nestes pacientes. A preponderância masculina no grupo

sem cirrose foi um achado esperado. Os pacientes não cirróticos foram

predominantemente do sexo masculino, então o sexo masculino não pode ser

excluído como fator de risco para o CHC, mesmo neste cenário (20).

A cirrose subjacente foi vista em cerca de 75% dos nossos casos. O Carcinoma

Hepatocelular é acompanhado por cirrose hepática em 70-90% (21). Em uma

revisão sistemática conduzida por Trevasani e colaboradores relata que

geralmente a média de idade dos pacientes cirróticos é mais avançada em relação

aos pacientes não cirróticos, semelhante ao encontrado em nosso estudo. Embora,

isto não seja um consenso na literatura (19). Vários investigadores têm

argumentado que o CHC no fígado cirrótico versus fígados sem cirrose devem ser

27

considerados como processos distintos de doença (20,22,23). A patogênese do

CHC em pacientes com cirrose, muitas vezes, está relacionada com a progressão

sequencial de nódulos regenerativos para nódulos displásicos e posteriormente

CHC bem diferenciados. A nível molecular, o desenvolvimento de CHC no

fígado cirrótico está relacionado com as alterações de expressão de p53 através de

várias vias, bem como a ativação da via Wnt / beta-catenina. Em contraste, o

desenvolvimento de CHC no fígado não cirrótico tem sido observado ser mais

associado com a interrupção do ciclo celular, devido à maior prevalência de

mutações beta-catenina, a expressão da p21, inativação da p14 e a metilação

global do gene (4, 22, 23). No nível clínico, os pacientes com CHC e sem doença

hepática podem apresentar-se de formas diferentes e têm características únicas de

prognóstico em comparação com pacientes que têm cirrose. Como os pacientes

sem cirrose não são seguidos com imagens de vigilância de rotina, os pacientes

podem apresentar-se mais tardiamente em seu curso clínico, com

hepatocarcinomas maiores. Além disso, as lesões podem muitas vezes ser mais

solitárias (18).

Embora existam grandes variações regionais na distribuição e etiologia do

CHC, a infecção crônica pelo VHB e VHC representam a maioria dos casos de

CHC em todo o mundo (24). O principal fator etiológico para o CHC, encontrado

no presente estudo, foi a infecção pelo Vírus da Hepatite C. O VHC é o fator de

risco mais importante para CHC em países europeus e norte-americanos

ocidentais, uma vez que estudos epidemiológicos têm mostrado que até 70% dos

pacientes com CHC têm anticorpos anti-VHC no soro (2). A prevalência de VHC

foi de 66,7% no presente estudo. Muitos estudos têm demonstrado que o CHC em

pacientes com hepatite C ocorre quase exclusivamente com a presença de cirrose

subjacente, o que sugere que a cirrose é um importante fator de risco (25,26).

Alguns estudos na literatura demostram que o desenvolvimento de CHC na

ausência de cirrose em portadores de vírus da hepatite C é um fenômeno raro (6),

entretanto, este estudo identificou alguns casos de CHC sem cirrose com VHC,

sugerindo que haja outros mecanismos, independentes da cirrose, que promovem

a carcinogênese hepática. Existem poucos dados na literatura que indique os

fatores que contribuam neste processo de carcinogênese hepática sem cirrose. A

prevalência de VHC em pacientes com cirrose foi de 75%, semelhante a outros

28

estudos da literatura (20,27, 28). A prevalência de VHC em pacientes sem cirrose

foi de 33,3%, enquanto que os estudos na literatura revelaram uma prevalência

variável (20, 27-31).

A OMS tem relatado que o vírus da hepatite B é o segundo carcinogeno

humano conhecido, atrás apenas do tabaco (32). A maior incidência de VHB é no

leste da Ásia e na África Subsaariana, na qual é responsável pela maioria dos casos

(mais de 50%) (33). A carga viral, a duração da infecção e a taxa de replicação

estão relacionados com a incidência de carcinoma hepatocelular (34,35). Além

disso, uma associação de risco entre VHB e CHC está presente em áreas

endêmicas, em que o padrão de transmissão é vertical, da mãe para o recém-

nascido. Vários mecanismos de progressão do VHB para o CHC são propostos.

A integração viral em células do fígado pode causar instabilidade cromossômica

e alterações na replicação celular normal, resultando em CHC (36,37). Além

disso, alterações inflamatórias e/ou necróticas do VHB podem alterar a expressão

gênica dos hepatócitos ou induzir diretamente a malignidade (17). A prevalência

do VHB em nosso estudo, foi de 6,7%, demostrando maior prevalência em

pacientes não cirróticos, diferentemente do encontrado em outros estudos da

literatura (16,20,27-31). Apesar do vírus da hepatite B ser um dos principais

agentes etiológicos do CHC, o presente estudo verificou uma prevalência de CHC

associado ao VHB significativamente menor em relação a prevalência mundial.

Isto pode ser resultado do programa de vacinação, de distribuição de

imunoglobulinas pós-exposição e do programa de rastreio ao doador de sangue, e

assim, ter contribuído para a redução da incidência do VHB.

O presente estudo identificou uma parcela significativa de pacientes

portadores de DAF associado ao CHC, revelando que o consumo crônico de álcool

representa um fator de risco importante para o desenvolvimento de CHC. A

Ingestão crónica de álcool é uma das principais causas da fibrose do fígado, que é

caracterizada pela deposição excessiva de componentes da matriz extracelular,

especialmente colágeno, devido ao aumento da produção de matriz e/ou

diminuição de degradação da matriz. Se o consumo de álcool é contínuo, a fibrose

pode progredir para cirrose, que é uma das principais causas de morbidade e

mortalidade. O Fígado com fibrose / cirrose, por sua vez, está fortemente

associado com o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, com 90% de casos

29

de CHC decorrentes de fígados cirróticos, incluindo a cirrose alcoólica (39). O

estudo demostrou maior prepoderância de DAF em pacientes sem cirrose (50%

versus 16,7%), diferentemente do encontrado pela grande maioria dos estudos

presentes na literatura (16,27,29-31). Entretanto, isto não é um consenso na

literatura, pois, Arnaoutakis e colaboradores também encontraram uma maior

prevalência de DAF em pacientes com CHC sem cirrose (28). É surpreendente

que, embora o papel hepatocarcinogeno direto do álcool não tenha sido provado,

50% dos casos de CHC sem cirrose em nosso estudo foram relacionados a DAF.

Isto sugere que a cirrose não é uma condição sine qua non na doença hepática

alcoólica para o desenvolvimento CHC. Não se sabe se nestes pacientes, a

inflamação por si só é suficiente ou se é necessário a fibrose se desenvolver antes

do surgimento do CHC (19). Uma interação entre a doença hepática alcoólica e

outros fatores de risco é provável que ocorra. A obesidade e a síndrome metabólica

são fatores que favorecem a progressão da doença alcoólica do fígado e aumenta

a incidência e mortalidade do carcinoma hepatocelular (38). Da mesma forma, um

sinergismo tem sido demonstrado para a hepatite viral e o consumo abusivo de

álcool (40).

A prevalência de CHC secundário a DHGNA foi de 3,3%. Um estudo

conduzido por Schutte e colaboradores encontraram uma prevalência de cerca de

duas vezes a encontrada em nosso estudo (19). Além disso, a incidência de CHC

sem cirrose em pacientes com DHGNA parece ser pequena (41). A DHGNA, a

manifestação hepática da Síndrome Metabólica, é frequentemente

subdiagnosticada na população geral, mas é reconhecida como uma frequente

causa de CHC. Esta associação é preocupante devido à elevada prevalência global

destas condições e podem contribuir para a crescente incidência de CHC

observada em muitos países industrializados (42). Apesar de a DHGNA ter sido

diagnosticada em uma pequena proporção de pacientes em nosso estudo, os

fatores de Síndrome Metabolica foram frequentemente encontrados, como

Diabetes Mellitus e Hipertensão Arterial Sistêmica. A prevalência de HAS e DM

em nosso estudo foi de 62,1% e 50% dos pacientes estudados, respectivamente.

Vários estudos de coorte tem demonstrado que a DM é um fator de risco

independente para o CHC (43). El-Serag et al. (2001), em um estudo de caso-

controle, descobriu que o diabetes está associada a um aumento significativo da

CHC apenas na presença de VHC, VHB ou cirrose alcoólica, isto implica em um

30

papel de comorbidades que precisa ser esclarecido (44). Cotrim et al. (2016),

em um estudo multicêntrico realizado no Brasil, descreveu 110 casos de CHC

relacionados à DHGNA e a outras etiologias. Nesta série, 52 pacientes (47%),

obtiveram diagnóstico histopatológico, 32 pacientes apresentaram cirrose

(61,5%), 14 apenas fibrose (27%) e 2 pacientes não apresentaram fibrose. Desse

modo, demonstra-se a ocorrência de CHC na ausência de cirrose e fibrose (45).

Bugianesi et al. (2002) têm proposto a associação de DHGNA ao CHC nos casos

de CHC por doença hepática desconhecida (46).

Os achados patológicos, no presente estudo, demostraram que o tipo histológico

mais prevalente nos pacientes sem cirrose foi o trabecular, contando com 50% dos

pacientes que tinham este dado, semelhante ao encontrado por outros autores. De

acordo com os critérios de classificação histológicos da Organização Mundial da

Saúde (OMS), o tipo trabecular é a forma mais frequente (41-76%) em CHC não-

cirrótico, como também é em doentes com cirrose (20,31,47,48). No presente

estudo, 60% dos pacientes sem cirrose tinham os níveis de AFP considerados

diagnósticos para o CHC (400ng/dL), em constraste com 33,3% dos pacientes

com cirrose, o que difere de alguns estudos que demostraram que a prevalência é

semelhante nos dois grupos (20, 49). Além disso, os pacientes sem cirrose

apresentaram uma média significativamente superior aos pacientes com cirrose,

representando um achado inesperado.

31

Limitações do Estudo:

A falta de dados nos prontuários não permitiu informações mais precisas sobre

diagnóstico e tratamento do carcinoma hepatocelular. Os dados encontrados nos

prontuários dos pacientes, muitas vezes, eram incompletos e/ou não continham

informações que seriam relevantes para a construção do banco de dados da

pesquisa.

Dados de etnia também foram pouco explorados, porém, são de difícil

caracterização em nosso meio. Os dados laboratoriais em prontuário foram

provenientes de diferentes laboratórios, podendo diferir entre os valores de

referência.

32

VII. CONCLUSÕES

1. O Carcinoma Hepatocelular foi mais frequente no sexo masculino e em pacientes com

a média de idade de cerca de 58 anos, no presente estudo.

2. O CHC em não cirróticos nessa amostra de pacientes foi observada em 25% dos

casos, e os principais tipos histológicos foram o trabecular e o

trabecular/pseudoglandular. Os mecanismos que promovem a carcinogênese hepática

ainda são pouco compreendidos. Portanto, é preciso que mais estudos sejam

desenvolvidos afim de elucidar todos mecanismos que ainda permanecem obscuros

no desenvolvimento do CHC.

3. A hepatite C foi o fator etiológico mais importante na população estudada, enquanto

que a hepatite B apresentou pequena proporção no presente estudo.

4. Cirrose alcoólica foi observada em 16,7% dos casos de CHC com cirrose nesta

amostra. O alcoolismo na ausência de outros fatores de riscos foi encontrado em 50%

dos pacientes com CHC sem cirrose.

5. DHGNA ou NASH e/ou síndrome metabólica foram observadas em 3,3% dos casos.

A prevalência pequena de NASH pode ser explicada por ser subdiagnosticada, o que

dificulta estimar a sua prevalência exata como fator etiológico para o CHC. São

necessários estudos maiores que possam estabelecer melhor a prevalência de NASH

em pacientes com CHC, bem como estabelecer os fatores de risco para o CHC na

ausência de fibrose avançada e de cirrose, com o objetivo de estabelecer programas

de rastreio mais eficazes nas diversas etiologias.

33

VIII. SUMMARY

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cause of cancer

worldwide and the third leading cause of cancer-related death. It represents more

than 90% of primary tumors of the liver and usually occurs in patients with chronic

liver disease such as viral hepatitis, hemochromatosis, alcoholic cirrhosis and non-

alcoholic fatty liver disease (NAFLD). OBJECTIVE: To describe clinical and

laboratory features of HCC in patients with and without cirrhosis of various

etiologies. Check this sample of patients with HCC which the main forms of

presentation of CHC when diagnosis in both groups of patients. METHODS: A

case series study, which evaluated patients with HCC treated in outpatient clinics

and wards of the University Hospital Complex Professor Edgard Santos from

2010 to 2015. For the diagnosis of HCC were adopted international criteria, this

is at least two methods imaging (ultrasound, CT scan or abdominal MRI) and / or

liver biopsy. ANALYSIS: The database and the relevant statistical calculations

were performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc.,

Chicago, Illinois, USA, Release 16.0.2, 2008). RESULTS: We included 41 cases

of HCC. The average age of the population was 58.7 ± 10.1, and 68.7% of male

patients. In the study, 24.6% (n = 10) patients were diagnosed with HCC in the

absence of cirrhosis. CONCLUSIONS: The results showed in this series of

patients with HCC was more attend in males and predominated in patients with

cirrhosis, and related to various etiological factors, especially HCV. The study

also highlights the high frequency of patients with HCC without cirrhosis,

demonstrating that there are other mechanisms that operate independent of

cirrhosis promoting the development of cancer. Therefore, we need more studies

are developed in order to clarify all mechanisms that are still unclear in the

development of HCC.

Keywords: hepatocellular carcinoma, risk factors, cirrhosis

34

IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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39

X. ANEXOS:

FICHA PARA COLETA DOS DADOS

IDENTIFICAÇÃO

NOME:______________________________________________________________

_

GENERO: ________________ DATA NASC:

ETNIA_______________________________________

NACIONALIDADE:______________

PROFISSÃO:__________________________________________________________

SERVIÇO DE PROCEDÊNCIA:

DADOS CLÍNICOS:

Obesidade SIM NÃO

Diabetes SIM NÃO

Dislipidemia SIM NÃO

HAS SIM NÃO

Medicamentos SIM Quais:________________ Tempo de uso:

______________ NÃO

Drogas ilícitas SIM Quais:________________ Tempo de uso:

______________ NÃO

Exp. a petroq. SIM Duração:_____________ Tempo de

afastamento:________ NÃO

Etilismo SIM Duração:_____________

Tipo:_______________________ NÃO

Quantidade: > 20 g/dia < 20 g/dia

Hemotransfusão SIM Tem:

________________________________________ NÃO

História familiar de doenças metabólicas: SIM

Quais:_______________________ NÃO

Outros:

_______________________________________________________________

EXAME FÍSICO:

Peso: ___________ Altura: ____________ IMC: ____________ CC:

____________

PA: ___________ PR: ______________ AR: _____________

ACV:___________

Abdome:

____________________________________________________________

Sinais periféricos de hepatopatia crônica SIM

Quais:______________________

40

EXAMES LABORATORIAIS:

Data

Hemograma

Plaquetas

TP/INR

Glicemia

Insulina

HOMA

TGO

TGP

FA

GGT

PT/ALB

BT/BD

Colesterol total

HDL

LDL

Triglicérides

Ferritina

Sat. Transferrina

HBsAg

Anti-HCV

Alfafetoproteína

Outros marcadores

CRITÉRIOS UTILIZADOS PARA DIAGNÓSTICO DO CHC

1-EXAMES DE IMAGEM:

US SIM NÃO

TC SIM NÃO

RM SIM NÃO

DIAGNÓSTICOS

Esteatose Grau: Grau: Grau:

Síndrome Hipertensão

Portal

Ascite

Cirrose

Nódulo (s) hepático (s) Localização:

Tamanho:

41

2-BIÓPSIA HEPÁTICA (serviço e data da Biópsia):

Principais dados da histologia (esteatose, balonização, fibrose, cirrose, sobrecarga de

ferro, etc):

Diagnósticos finais:

Obs: informar se tem blocos ou lâminas das biópsias hepáticas.

Data: ___/___/_____

Médico responsável:

Serviço:

42

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Título da Pesquisa: DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA

E CARCINOMA HEPATOCELULAR:ESTUDO CLÍNICO

- EPIDEMIOLÓGICO

Pesquisador: Helma Pinchemel Cotrim

Área Temática:

Versão: 4

CAAE: 25346214.2.0000.5577

Instituição Proponente: FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Patrocinador Principal: Financiamento Próprio

DADOS DO PARECER

Número do Parecer: 805.747

Data da Relatoria: 06/10/2014

Apresentação do Projeto:

A investigadora submete uma emenda ao protocolo com as seguintes mudanças:

Título: Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Carcinoma hepatocelular:

uma crescente associação Mudança:

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Carcinoma Hepatocelular: estudo

clínico-epidemiológico

ADEQUADO.

Metodologia:

Estudo serie de casos, onde serão avaliados casos de CHC relacionados à

DHGNA, procedentes do serviço de Gastro- Hepatologia do Ambulatório de

Esteato-Hepatite do Complexo-HUPESUFBA. Os dados serão obtidos por

prontuário, no qual será avaliada a ficha clínica para excluir outros fatores de risco

para CHC (vírus B e C, hemocromatose, alcoól). Serão utilizados no diagnóstico

de CHC critérios internacionais: nódulos observados em pelo menos dois métodos

de imagem (ultra-sonografia, tomografia computadorizada e/ou ressonância

43

magnética ou diagnóstico histológico). Serão também considerados casos de CHC

de etiologia não determinada, mas que apresentem fatores de risco para DHGNA

ou apresentando critérios para síndrome metabólica.Mudança: Pacientes com

diagnóstico de CHC oriundos de serviços de referência em Gastroenterologia e

Hepatologia, Serviços de Imagem e de Anatomia Patológica do Complexo

Hospital Universitário Professor Edgar Santos (C-HUPES)- UFBA.Quando os

dados clínicos e laboratoriais presentes nos prontuários médicos forem

insuficientes, os mesmos serão obtidos diretamente com os pacientes selecionados

para o estudo após consentimento informado dos mesmos.ADEQUADO.

Critério de Inclusão:

Pacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular no contexto da Doença

hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ou com fatores de risco para DHGNA

ou síndrome metabólica.

Mudança: Diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular: Será exigida, segundo

critérios internacionais, pelo menos dois métodos de imagem para diagnóstico do

CHC

(ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética de

abdômen) e/ou histologia hepática com diagnóstico de carcinoma hepatocelular.

ADEQUADO.

Critério de Exclusão:

Pacientes que apresentem com outros fatores de risco para CHC que não DHGNA,

como : hepatites B e C,hepatite alcoólica e hemocromatose. Pacientes com dados

insuficientes ou incompletos para descartar fatores de risco.

Mudança: Prontuários sem informações ou pacientes que se recusem a participar

do estudo.

ADEQUADO.

Análise de dados:

Análise descritiva de dados pelo programa de estatística SPSS 20.

Mudança: Será utilizado o programa estatístico SPSS (Statistical Package for

Social Science) for Windows®, versão 9.0, para tabulação e análise dos dados. Os

resultados das variáveiS contínuas serão apresentados sob a forma de média e

desvio padrão acrescido da mediana quando a variável não tiver distribuição

normal. As variáveis categóricas serão expressas como proporções (freqüência

relativa).Para considerar uma variável como tendo distribuição normal, foram

44

utilizados os seguintes parâmetros: média, mediana, moda, desvio padrão,

simetria e achatamento da curva, histograma, Q-Q plots e teste de Kolmogorov-

Smirnov para normalidade. Para comparação das variáveis quantitativas, entre

dois grupos, será utilizado o teste t de Student para amostras independentes, ou o

Mann-Whitney, conforme a distribuição da variável em questão. Para a análise de

três ou mais grupos, será utilizada análise de variância de uma via – ANOVA, ou

Kruskal-Wallis, conforme apropriado, sendo aplicado como pós-teste Bonferroni

ou Mann-Whitney 2 a 2. Para estudo das variáveis categóricas serão utilizados

Quiquadrado de Pearson e Qui-quadrado para tendência linear. A comparação

entre grupos será realizada através de análise univariada.Todos os testes serão bi-

caudais e só aplicados após verificação das premissas para sua utilização. Serão

considerados como estatisticamente significantes valores de

p<0,05.ADEQUADO.

Desfecho Primário:

Pacientes com CHC e DHGNA podem apresentar sérias alterações metabólicas e

pelo comportamento assintomático da DHGNA estágios mais agressivos de

câncer.

Mudança: Pacientes com CHC podem apresentar grande participação de causas

virais com o crescimento de CHC de origem criptogênica (DHGNA, por

exemplo). Em nosso meio, o vírus B pode ter uma prevalência maior como causa

de CHC.

ADEQUADO.

Tamanho da amostra no Brasil: 0 Mudança: tamanho da amostra de 30

ADEQUADO.

Detalhamento:

Os prontuários serão solicitados anteriormente através do núcleo de pesquisa do

Complexo HUPES-UFBA, localizado no Ambulatório Magalhães Neto. Serão

analisados pelo pesquisador principal no próprio ambiente para pesquisa do

ambulatório e imediatamente entregues a

responsável por armazenamento.Os dados clínicos e laboratoriais serão escritos

em uma ficha clínica e terão como forma de identificação apenas o número do

prontuário. OS PACIENTES NÃO SERÃO RECRUTADOS. APENAS

ANÁLISE SECUNDÁRIA DE PRONTUÁRIOS ARMAZENADOS NO

NÚCLEODE PESQUISA DO COMPLEXO HUPES.

45

Mudança: Os prontuários serão solicitados anteriormente através do núcleo de

pesquisa do Complexo HUPES-UFBA, localizado no Ambulatório Magalhães

Neto. Serão analisados pelo pesquisador principal, no próprio ambiente para

pesquisa do ambulatório e imediatamente entregues a responsável por

armazenamento. Os dados clínicos e laboratoriais serão escritos em uma ficha

clínica e terão como forma de identificação apenas o número do prontuário. Nesse

estudo será obtida informação através de prontuário de casos antigos registrados

de CHC, sem a consulta direta ao paciente, sendo preservada a identificação

pessoal. Em casos de pacientes internados no hospital das clínicas do complexo

HUPES ou com dados em prontuário incompletos, será feito uma ficha clínica

com consentimento do paciente, sendo o mesmo informado claramente sobre a

pesquisa. Será disponibilizado um TCLE com informações claras para os

pacientes que desejem participar do estudo.

ADEQUADO.

Objetivo da Pesquisa:

Objetivo principal:

Descrever as principais características clínicas de pacientes com Carcinoma

Hepatocelular e DHGNA.

Mudança: Traçar o perfil clínico, as características epidemiológicas e histológicas

dos pacientes portadores CHC em uma população de referência na Bahia.

ADEQUADO.

Avaliação dos Riscos e Benefícios:

Riscos:

Toda pesquisa com seres humanos possui risco. Desse modo, na análise dos

prontuários pode ocorrer exposição de informações pessoais econfidenciais. As

medidas adotadas para evitar

exposição de informações confidenciais será feito através utilização de siglas para

identificação etermo de compromisso assinado pelo pesquisador principal

garantindo confidencialidade dos dados. O projeto de pesquisa será submetido a

avaliação do comitê de ética e será entregue relatório final do andamento do

projeto.

Mudança:

Toda pesquisa com seres humanos possui risco. Desse modo, na análise dos

prontuários pode ocorrer exposição de informações pessoais e confidenciais. As

46

medidas adotadas para evitar exposição de informações confidenciais será feito

através utilização de siglas para identificação e termo de compromisso assinado

pelo pesquisador principal garantindo confidencialidade dos dados. O projeto de

pesquisa será submetido a avaliação do comitê de ética e será entregue relatório

final do andamento do projeto. As fichas utilizadas no Projeto, com os dados

individuais referentes aos pacientes estarão a qualquer momento, disponíveis aos

mesmos. Além disso, os dados obtidos no Projeto estarão a qualquer momento

disponível ao CEP/CONEP. A responsabilidade final pelos aspectos éticos

durante a execução do Projeto será dos seus autores, sendo resguardadas as

instituições envolvidas. Os resultados do estudo serão enviados a revistas e

encontros científicos com o intuito de publicação.ADEQUADO.

Benefícios:

O estudo descritivo dos pacientes com neoplasia de fígado por consequência da

doença crônica do fígado mais prevalente na atualidade (DHGNA) permitirá

caracterizar melhor esses indivíduos e detectar precocemente um desfechos

desfavoráveis. Contribuir com a literatura disponível com mais casos referentes a

CHC e DHGNA, inclusive para estudos multicêntricos e metanálises. Fortalecer

a necessidade da triagem dos pacientes com DHGNA sem cirrose para carcinoma

hepatocelular.

Mudança: Um estudo descritivo desse porte ainda não foi realizado para

caracterizar pacientes com CHC na Bahia. A identificação de fatores de risco no

estado podem auxiliar em medidas mais eficientes de rastreio e cuidado em saúde.

ADEQUADO.

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

Trata-se de um projeto aprovado em que o investigador submete mudanças que

mudam levemente a população (SEM IMPACTO em mudança de RISCO). Ético.

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

TCLE: Não necessário. Não há mudança de outros termos. equipe de pesquisa

com mudança:

Pesquisadores assistentes: Ana Clara Pereira de Vasconcelos, Daniela Nascimento

Velame da Silva, Guilherme Andrade Moinhos, Maria Clara Rosas Vieira.

Equipe: Cayane Hanuccha Mascarenhas Lima, Daniela Nascimento Velame da

Silva, Ana Clara Pereira de Vasconcelos, Erika Naegel Sirqueira, Guilherme

Andrade Moinhos

47

Maria Clara Rosas Vieira, Tainara Machado Barreto, Thálisson Gonçalves

Tolentino de Figueiredo.

Recomendações:

Todos os novos componentes devem ter o treinamento em pesquisa, boas práticas

clínicas e de ética em pesquisa.

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

Não há.

Situação do Parecer:

Aprovado

Necessita Apreciação da CONEP:

Não

Considerações Finais a critério do CEP:

O pesquisador deve submeter andamento do protocolo semestralmente ao

CEPFMB para acompanhamento ético do protocolo.

SALVADOR, 25 de Setembro de 2014

Assinado por:

Eduardo Martins Netto

(Coordenador)

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ANEXO II

Valores de referência:

Aspartato aminotransferase (AST)

Valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens)

Alanina aminotransferase (ALT)

Valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens)

Gama glutamiltransferase (GGT)

Valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens)

Fosfatase Alcalina (FA)

Valores normais : de 65 a 300 U/L.

Proteínas Totais:

Valores normais: 6,3 a 8,2 g/dl.