Cardio e Renal

FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS

CARDIOVASCULAR E

RENAL

FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS

CARDIOVASCULAR E

RENAL

Prof. Herbert Arlindo Trebien

FUNÇÃO ???????????????

(do sistema cardiovascular)

aporte adequado de nutrientes, O2 ................,

remoção dos metabólitos ................................

perfusão tecidual

FUNÇÃO ???????????????

(do sistema cardiovascular)

aporte adequado de nutrientes, O2 ................,

remoção dos metabólitos ................................

perfusão tecidual

Componentes do sistema:

coração (bomba)

vasos (sistema de dutos - fechado):

artérias: coração tecidos

veias: tecidos coração

sangue

rim composição e volume do

líquido circulante

Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir

a perfusão adequada ???????

PA = DC x RVP

VS x FCVS x FC

PRESSÃO ARTERIALPRESSÃO ARTERIAL

TÔNUS VASCULAR

INO CRONO(força) (ritmo)

NEURAIS (SNSimp)HUMORAIS (ADR, SRA)

LOCAIS

Controle da pressão arterial

regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos

Controle da pressão arterial

regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos

• arteríolas - resistência• vênulas - capacitância• coração - débito (fluxo)• rins - volume

SNSimpático

• MECANISMOS NEURAISARCO-REFLEXO BAROCEPTOR

controle rápido da PA

• MECANISMOS NEURAISARCO-REFLEXO BAROCEPTOR

controle rápido da PA

• MECANISMO HUMORALSRA -

• MECANISMOS LOCAISSRA, NO, PGs

- regulação local do fluxo

PRINCIPAL PATOLOGIA SCV

???????????????????????????

HIPERTENSÃOHIPERTENSÃO“É uma elevação persistente da PA”

Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg

Principal conseqüência é a perfusão

inadequada dos tecidos Risco aumentado de

acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal

Maior causa de mortes

“É uma elevação persistente da PA”

Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg

Principal conseqüência é a perfusão

inadequada dos tecidos Risco aumentado de

acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal

Maior causa de mortes

Quando tem causas específicas ( 10% casos)

Hipertensão secundária

Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial)

• Fatores genéticos• Estresse psicológico• Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)

Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo

Quando tem causas específicas ( 10% casos)

Hipertensão secundária

Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial)

• Fatores genéticos• Estresse psicológico• Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)

Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo

HIPERTENSÃOHIPERTENSÃO

ANTI-HIPERTENSIVOSsimpatolíticosinibidores do SRAvasodilatadores (ANTIANGINOSOS)diuréticos

CARDIOTÔNICOSANTIARRÍTMICOS

ABORDAGEM TERAPÊUTICAABORDAGEM TERAPÊUTICA

Tratamento não farmacológico:

Redução dos fatores

predisponentes

Evitar o tabagismo

Evitar o álcool

Fazer exercícios físicos

Reduzir o peso corporal

Dieta (redução do sal)

Diminuir o estresse

Tratamento não farmacológico:

Redução dos fatores

predisponentes

Evitar o tabagismo

Evitar o álcool

Fazer exercícios físicos

Reduzir o peso corporal

Dieta (redução do sal)

Diminuir o estresse

Tratamento farmacológico:Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4

locais anatômicos de controle da PAClassificação pelo mecanismo de ação:

FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA

Tratamento farmacológico:Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4

locais anatômicos de controle da PAClassificação pelo mecanismo de ação:

FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA

ABORDAGEM TERAPÊUTICAABORDAGEM TERAPÊUTICA

FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOSFÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS

Redução direta ou indireta da atividade simpática

DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina

DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina

BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ...........

beta - Propranolol .............

alfa/beta - Labetalol

Redução direta ou indireta da atividade simpática

DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina

DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina

BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ...........

beta - Propranolol .............

alfa/beta - Labetalol

AGENTES DE AÇÃO CENTRAL

METILDOPAMETILDOPA

sintetizada como sintetizada como

análogo da DOPA – análogo da DOPA –

inibição da DOPA-inibição da DOPA-

descarboxilasedescarboxilase

““falso falso

neurotransmissor”: neurotransmissor”:

metabolizada a metabolizada a

metilnoradrenalina metilnoradrenalina

efeito agonista parcial efeito agonista parcial

sintetizada como sintetizada como

análogo da DOPA – análogo da DOPA –

inibição da DOPA-inibição da DOPA-

descarboxilasedescarboxilase

““falso falso

neurotransmissor”: neurotransmissor”:

metabolizada a metabolizada a

metilnoradrenalina metilnoradrenalina

efeito agonista parcial efeito agonista parcial

• Efeito hipotensor bloq- por inibidores centrais DOPA-descarboxilase- por antagonistas de ação central

• Estimula receptores 2 - tronco cerebral

• Diminui o fluxo simpático do SNC

• Metabolizada SNC a metilnoradrenalina

Ações:

Reduz a PA por reduzir a RVP

Pouco efeito sobre DC e FC

Inibe a secreção de renina (sem importância p/

PA)

Causa redução da resistência vascular renal

pacientes com insuficiência renal

Pouca hipotensão postural

“Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos

associação com um diurético

Ações:

Reduz a PA por reduzir a RVP

Pouco efeito sobre DC e FC

Inibe a secreção de renina (sem importância p/

PA)

Causa redução da resistência vascular renal

pacientes com insuficiência renal

Pouca hipotensão postural

“Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos

associação com um diurético

METILDOPAMETILDOPA

Farmacocinética:

Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino

Concentração plasmática máxima em 2-3 h

½ vida: 2h

Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h

Acesso ao SNC por transporte ativo também

Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida

Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)

Farmacocinética:

Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino

Concentração plasmática máxima em 2-3 h

½ vida: 2h

Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h

Acesso ao SNC por transporte ativo também

Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida

Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)

METILDOPAMETILDOPA

Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão

Redução da acuidade mental / esquecimento

Distúrbios do sono

Cefaléia

Impotência, diarréia, visão embaçada

Bradicardia

Hipersensibilidade do seio carotídeo

Anemia hemolítica (raramente)

Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão

Redução da acuidade mental / esquecimento

Distúrbios do sono

Cefaléia

Impotência, diarréia, visão embaçada

Bradicardia

Hipersensibilidade do seio carotídeo

Anemia hemolítica (raramente)

METILDOPAMETILDOPA

Avaliação clínica inicial

descongestionante nasal

Avaliação clínica inicial

descongestionante nasal

CLONIDINACLONIDINA

causava sedação, hipotensão e bradicardia

é um agonista parcial 2

vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV

Efeito hipotensor:

ativação central de R. 2

reduz o tônus simpático e aumenta o

parassimpático

ação sobre: 2 pré-sináptico

2 pós-sináptico

outro receptor

causava sedação, hipotensão e bradicardia

é um agonista parcial 2

vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV

Efeito hipotensor:

ativação central de R. 2

reduz o tônus simpático e aumenta o

parassimpático

ação sobre: 2 pré-sináptico

2 pós-sináptico

outro receptor

CLONIDINACLONIDINA

MAO

MAO

EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS

Clonidina

DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal

Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal

+

-

NA

Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: agonistas seletivos 2 anti-hipertensivos de ação central

Redução da PA decorre de:

FC

Relaxamento de vasos de

capacitância

RVP principalnmente na posição

ereta

Fluxo sanguíneo renal é mantido

Há retenção de sais e líquidos

associar com um diurético

Redução da PA decorre de:

FC

Relaxamento de vasos de

capacitância

RVP principalnmente na posição

ereta

Fluxo sanguíneo renal é mantido

Há retenção de sais e líquidos

associar com um diurético

CLONIDINACLONIDINA

Farmacocinética:

Boa absorção VO – altamente lipossolúvel

Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)

½ vida: 12 h

Doses iniciais baixas com elevação gradual

Emplastros de liberação transdérmica

Farmacocinética:

Boa absorção VO – altamente lipossolúvel

Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)

½ vida: 12 h

Doses iniciais baixas com elevação gradual

Emplastros de liberação transdérmica

CLONIDINACLONIDINA

Toxicidade e efeitos colaterais:

Sedação, depressão

Disfunção sexual

Bradicardia

Dermatite de contato

Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )

Crise hipertensiva na suspensão abrupta


Sedação, depressão

Disfunção sexual

Bradicardia

Dermatite de contato

Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )

Crise hipertensiva na suspensão abrupta

CLONIDINACLONIDINA

Monoxidina, Rilmenidina

modificações estruturais da clonidina

menos efeitos sedativos

baixa afinidade por 2

receptores imidazolínicos?

Recentes (uso 2001)

Monoxidina, Rilmenidina

modificações estruturais da clonidina

menos efeitos sedativos

baixa afinidade por 2

receptores imidazolínicos?

Recentes (uso 2001)

ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO

ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO

BLOQUEADORES GANGLIONARES TRIMETAFAM

Inibição de reflexos vasomotores simpáticos Taquicardia leve pode ocorrer retorno venoso - DC - PA Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios Efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca

TRIMETAFAMTRIMETAFAMFarmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e

em ensaios biológicos

Farmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e

em ensaios biológicos


Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração

Parassimpáticos: constipação, retenção urinária,

glaucoma, visão turva, boca seca

AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

PA por inibição da liberação de catecolaminas PA por inibição da liberação de catecolaminas

Rauwolfia serpentina

Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes

usadas amplamente

- anti-hipertensivo

- anti-psicótico (tranquilizantes)

RESERPINA

RESERPINA

Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono,

depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica

Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada

RESERPINA

Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono,

depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica

Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada

GUANETIDINA

Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)

rápida absorção / ½ vida: 5 diasEfeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática

ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática)

interação com antidepressivos tricíclicos e similares

GUANETIDINA

Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)

rápida absorção / ½ vida: 5 diasEfeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática

ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática)

interação com antidepressivos tricíclicos e similares

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

ADRENÉRGICOS

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

ADRENÉRGICOS

RS

Ca2+

Ca2+

G

Fosfolipase C

PIP2

DG

IP3

1

Proteinoquinase C

Ca2+ x calmodulina

miosinoquinase ativa

fosforilação dacadeia leve da miosina

complexo actina-miosina

CONTRAÇÃO

ativação da miosina

ET

Ca2+

KK++

ALFA-SIMPATOLÍTICOS

1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIOfungo “Claviceps purpurea” Fogo de Santo Antônio

alucinações / abortos / diarréiagangrena pés, pernas, mãos e braços

extremidades secas e negras (fogo sagrado)

tratamento: migração túmulo de Santo Antônio

Uso antigo: parteiras induzir partoHosack (1824) nº natimortos recomendou uso só após parto

Dale (1906) vasoconstrição inversão do efeito da adrenalina

Hoffman (1947) efeitos alucinógenos (LSD-25)00

1 - Alcalóides do ergôergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq

enxaqueca - Cafergotergotoxina: bloq > vasoconstrição > ocitócica

arteriosclerose cerebral - Hydergineergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq

pós-parto - Ergotrate

Outros efeitos:agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos

DA - vômitosalucinações, diarréia (estim dir músc liso),

vasoconstrição (coração, extremidades)

2 – Imidazolinas

anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas, secr HCl

Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline)1 = 2 - taquicardia

usos: feocromocitoma (hipertensão + tônus TGI)necrose dérmica (agon 1)

suspensão clonidinatiramina + IMAO

hipotensão induzida

* hipotensão postural

3 – HALOALQUILAMINAS

Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida Antagonismo irreversível

íon carbônio = mostardas nitrogenadasN-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M ..... DNA

ligação covalente

4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ

PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ......Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2

MAO

MAO

EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS

Prazosina

DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal

Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal

+

-

NA

Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h

Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia,

lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa

bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH

Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h

Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia,

lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa

bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH

ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOSANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS

ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS

Análise de fichas médicas de pacientes com angina

uso do propranolol tinha efeito colateral - PA

antagonismo puro ou agonismo parcial

diferença de afinidade por 1 ou 2

efeitos anestésicos locais


Análise de fichas médicas de pacientes com angina

uso do propranolol tinha efeito colateral - PA

antagonismo puro ou agonismo parcial

diferença de afinidade por 1 ou 2

efeitos anestésicos locais

GS

ATP AMPC ATP AMPC ACAC

Proteína QuinasesProteína Quinases

MLVMLVMLVMLV

5’-AMP5’-AMP

FOSFODIESTERASESFOSFODIESTERASES

PROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOL

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

AdrenalinaAdrenalinaAdrenalinaAdrenalina


fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA

vasodilatadores podem causar taquicardia

DC/bradicardia - PA (inicialmente)

bloqueio 2 nos rins

sistema renina-angiotensina-aldosterona

boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática

baixa biodisponibilidade (1a passagem)

gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs

2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)

síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA

outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos,

distúrbios do sono, lassidão, depressão

terapia individualizada: jovens, alto estresse


fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA

vasodilatadores podem causar taquicardia

DC/bradicardia - PA (inicialmente)

bloqueio 2 nos rins

sistema renina-angiotensina-aldosterona

boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática


gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs

2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)

síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA

outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos,

distúrbios do sono, lassidão, depressão

terapia individualizada: jovens, alto estresse

Farmacocinética:

boa absorção VO

conc. plasmática máx. 1-3 hs


absorção x extração hepática x indivíduo

gde volume de distribuição

½ vida: 3-6 hs

metabolização hepática x duração efeito

Farmacocinética:

boa absorção VO

conc. plasmática máx. 1-3 hs


absorção x extração hepática x indivíduo

gde volume de distribuição

½ vida: 3-6 hs

metabolização hepática x duração efeito

PROPRANOLOLPROPRANOLOL

Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência

(asmáticos) síndrome de abstinência

nervosismo, taquicardia, angina, PA

outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão

Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência

(asmáticos) síndrome de abstinência

nervosismo, taquicardia, angina, PA

outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão

PROPRANOLOLPROPRANOLOL

FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL

(1) PARC (QUIN)--------------------------------------------------------------------------------PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ±ATENOLOL 1 6-8 + ± 0TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ±NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0ESMOLOL 0,13 (8 min)BUTOXAMINA 2PENBUTOLOL 26BUNOLOL 50 6 0 0 0

INIBIDORES DO SISTEMA

RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

1838 - RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL DOENÇA RENAL

1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN extratos de rim PA de cão renina

1934 - GOLDBLATT e cols. clipagem renal hipertensão persistente

1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina)PAGE & HELMER (EUA)

clipagem renal liberação renina substrato plasmático material pressor

hipertensina angiotonina

(1958) - ANGIOTENSINA

1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols.substrato (angiotensinogênio) fração 2 globulina

Tigerstedt (1853-1923)

e a descoberta da renina

“Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios.

Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível

investigar a presença de tal substância”

A hipertensão renovascular de Goldblatt

ANGIOTENSINOGÊNIO

1940 - Page e Helmer; Munõz e cols. produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina],

linfa,gordura, SNC,rim) [ ] plasmática : gravidez

hipertensão malignahipóxia

nefrectomiaACTH

corticóidesestrógenos

[ ] plasmática adrenalectomia

1946 - SKEGGS e cols. estrutura AI e AIIangiotensinogênioterminal -C terminal -N---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn

renina AI (decapeptídeo) ECA AII (octapeptídeo)

(heptapeptídeo) AIII aminopeptidase

1957 - SCHWARZ e cols. (PAGE)RITTEL e cols. síntese da AII - nº estudos

1958 - GROSS e cols. SRA aldosterona retenção sódio

•1958 - CARLINI e col tecidos: AI AII

•1964 - FERREIRA (tese) potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ inibição da cininase II

•1964 ERDÖS CININASE II = ECA

1968 - NG e VANE ECA: endotélio pulmonar

1971 - ONDETTI e col BPF9 PRÊMIO

1977 - CUSHMAN e col CAPTOPRIL v.o NOBEL

MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRAMECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA

fígado fígado

Angiotensinogênio Cininogênio

rim Renina Calicreína pâncreas

Angiotensina I Bradicinina PGs

pulmão ECA Inibidores Cininase da ECAAngiotensina II Produtos Inativos

vasoconstr adrenal aldosterona rim retenção

NaCl/H2O

CAPTOPRIL

• análogo do terminal dipeptídico da AI exemplo de desenvolvimento de drogas iECA• PA normal não altera (livros, pouco)• PA em hipertensos (renovascular ...)•ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..? síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL ..........•tosse seca ( BK)•hipotensão de primeira dose (SRA diuréticos de alça)•insuficiência renal [SRA ICC, estenose bilateral da artéria renal)

SARALASINA

• peptídeo análogo à AII ANTAGONISTA

• AGONISTA PARCIAL

• uso parenteral

• LOSARTAN• tosse ?? (BK)

• VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN,IRBESARTAN, TELMISARTAN .............

USOS CLÍNICOS

• hipertensão• insuficiência cardíaca (melhora sobrevida)• IM (disfunção ventricular)• ??? proteinúria em diabéticos prevenção insuficiência renal• hipertrofia ventricular

VASODILATADORES/

ANTIANGINOSOS

VASODILATADORES1 - efeito diretamente no vaso *

2 - uso: em condições de isquemia tissulargeral hipertensão

local angina pectorisexemplos

NITROVASODILATADORESNITRATOS ORGÂNICOS:

nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)

dinitrato de isossorbidaNITROPRUSSIATO DE SÓDIO

BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIOverapamilnifedipina

ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIOminoxidildiazóxido

cromacalina

NITROVASODILATADORESNITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila

trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)dinitrato de isossorbida

NITROPRUSSIATO DE SÓDIO 1750 - William Heberden descrição angina

“dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos”

1850 - T Lauder Brunton surtos PAnitrito de amila p/ PA alívio (+ ef colaterais)

extremamente volátil explosivo1879 - NTG eficácia na anginanão explosiva (moderadamente volátil)90% inativação 1ª pass fígadosublingual/inalação dinitrato de isossorbida sólido

Efeito primárioEfeito primário: vasodilatação venosa capacitância pré-carga DC trabalho cardíaco cons O2

secundários PA e vasodilatação coronariana

BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIOpapaverina componente vasodilatador ÓPIO1º análogo + potente verapamil nifedipina (DHPs)1800 influxo de Ca++ necessário a contração musc descoberta de canal de Ca++ no músc cardíaco, seguida por outroscanais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ tipo local propriedades da bloqueio corrente de cálcio________________________________ L músculos longa duração (Long) verapamil (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd2+

marcapassos cardíacos (AS e AV)

neurônios T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel neurôniosN neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd2+

P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____ bloqueiam canais Ca++ receptor dependentes tb ligam-se a sítios específicos do canal freq abert (antagonistas)Toxicidade: “extensões da atividade terapêutica” depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular , ICC

DIURÉTICOS

DIURÉTICOSimportância, usos, indicações

1 - hipertensão arterial

2 - reduzir edema•ICC•doenças renais•doenças hepáticas•dismenorréia

3 - glaucoma

4 - diurese forçada•overdose•edema cerebral•cirurgias (manutenção diurese)

IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA“síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal”

Pode estar associada:• oligúria (vol urina < 400mL/dia)• anúria (vol urina < 100mL/dia)• vol urina normal ou aumentadaI - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL

a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneasb) Insuficiência cardíacaII - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinomab) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionaresc) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulosIII- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSAa) doença renal intrínseca

1 - glomerulonefrite e/ou vasculite2 - nefrite intersticial

b) infecção fulminante agudac) doença vascular renal

1 - oclusão artéria renal2 - trombose veia renal

d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentose) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas

DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina”

FUNÇÃO RENAL“ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais”

Arteríola aferente25% DC

180 L/dia filtrado glomerular 6L vol.circ= 30x/dia

NÉFRON = unidade funcional do rim

1-2L urina

filtração

secreção

Reabsorção - 178L

DIURESE - FATORES DETERMINANTES1 - pressão hidrostática do sangue

derivada da força de contração cardíaca CARDIOTÔNICOS

2 - fluxo sangüíneo renal vasodilatação renal

DIURÉTICOS

1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv

2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv.2.1 - NaCl - prevenção urolitíase (felinos...2.2 - NaHCO3 - alcalose2.3 - NaSO4 - excreção Ca-SO42.4 - Sais de K - arritmias2.5 - açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv2.6 - cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio formadores de ácidos (e)2.6 - manitol

MANITOL

M M

M

MM

M

M

MM

M

Filtrado, mas não reabsorvido

i v (20%) 1mL “puxa” 4 mL líquidoINDICAÇÕES:• edema cerebral• “overdose” (diurese forçada)• cirurgias catarata, manutenção diurese• comprovada função renal (IRA)EFEITOS COLATERAIS:• edema pulmonar• reações alérgicas•hipocalemia

3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS1º - CLORETO DE MERCÚRIO

clomerodrin

merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina

Mecanismo: liberação íon mercúrico

ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons

* outras enzimas lesão renal IR crônica

4 - diuréticos túbulo contorcido proximalACETAZOLAMIDAdiclorofenamida, metazolamida, etoxizol sulfonamidas fortes (eficácia) fracos (potência) inibidores da anidrase carbônica

Anidrasecarbônica

Na+

H+

• Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI• USO: glaucoma• efeitos colaterais: acidose (retém H+) urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea

CO2 + H2O H2CO3 HCO3-

+

CO2 + H2O H2CO3 HCO3-

70%

H2O

DIURÉTICOS DE ALÇAFUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico

sulfonamidas fortes (eficácia, potência)

2Clativo

Na, K, Ca - passivo20%

(-)

• Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas• Efeitos colaterais: alcalose metabólica - pH urinagota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação

6 - diuréticos túbulo contorcido distalCLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA

sulfonamidas TIAZÍDICOS moderados inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise

2Cl Na, K

Espoliadores de potássio

Mais utilizadoshipertensão

ICC edemas, Dismenorréia

Cirrose fibrose síntese proteínas plasmát

Ascite barriga d’água

TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA

sulfonamidas modificadas

Toxicidade:1 - astenia (fraqueza, falta de energia)

impotência sexual2 - hipopotassemia (hipocalemia):

arritmias, parada cardíacaReposição:a) + poupadores de K

b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witt’s c) banana, laranja, melão

3 - gota acúm ác úrico (extremidades, dedão) COMPETEM PELA SECREÇÃO4 - hiperssensibilidade dermatite

pancreatitevasculite

5 - hiperglicemia - lib insulina, glicogênese6 - colesterol e triglicerídeos7 - hiperparatireoidismo

hipercalcemia/hipofosfatemia

DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletorPOUPADORES DE POTÁSSIO

2%

Na

KALDOSTERONA

(+)

Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente)

7.1 - Antagonistas da aldosteronaESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisaefeitos colaterais:hirsutismo (mulheres) impotência, ginecomastia (homens)

7.2 - AMILORIDA e TRIAMTERENOligação aos canais de sódiouso em associação

CARDIOTÔNICOS

GLICOSÍDEOS CARDÍACOS1778 - William Withering planta de uso popular - dedaleira, digitalis

209 pacientes “dropsy” (edema extremidades - hidropsia hoje ICC)

1835 - Boiullaud digitalis redução FC em pacientes com taquicardia e arritmias1919 - Lewis - “The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come”1920 - Mackenzie & Christian confirm Lewis funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal1927-Wiggers & StinsondigoxinaINO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes)

Hipertensão, IM ICC DC

edema extremidades(+ reflexa SN simpático)

TRATAMENTODIURÉTICOS ( volume urinário)

VASODILATADORES ( pós-carga) CARDIOTÔNICOS ( ino/força)

GS

ATP AMPC AC

Proteínas Quinase A

relaxamentomlv/bronquiolar

5’-AMPFDEs

metaproterrenolfenoterol

contratilidade cronotropismo

Teofilinaamrinonasildenafil

(Viagra)

adrenalinaisoprenalina Dopamina

dobutamina

[Ca]i [Ca]i trocadorNa+

D1Glucagon

Na-KATPase

Na+

K+

(--)

competemdigoxina digitoxinaouabaína

(-)

(-)

ANTIARRÍTMICOS

ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíacoindivíduos normais: reversãocardiopatas: desconforto ocasional... insuficiência cardíacaDIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES átrios

NAV VENTRICULARES

MECANISMOS• foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marca-passo (NSA)• mecanismo de reentrada: potenciais são retardados (cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo potencial de ação

RITMO atividade elétrica

SINCRONIZADAatividade mecânica

TRATAMENTO

emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO)

FARMACOLÓGICO1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO)

2 - BETA-BLOQUEADORES3 - MISTOS

4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO

efeitos automaticidade

período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge

ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS

Classificação de Vaughan Williams (1970)Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________

TMD DPA PRE AV Ino

Ia Bloq Na+ quinidina procainamida ............................

disopiramida ................................ Ib rápidos lidocaína - - Ic lentos flecainida - - II -bloq Propranolol - - - III ?? (misto) amiodarona - -

sotalol .......................IV Bloq Ca++ Verapamil - - -----------------------------------------------------------------------------

TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo

CLASSE Ia eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares

Quinidina:bloq canal Na+ - seletividade pelo estado aberto do canalmaior com maior ativação canal

- depressão coração: aumenta limiar excitação, retarda condução, prolonga período refratário... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, disfunção hepática, “cinchonismo”Uso manutenção ritmo sinusal após cardioversão ...

Procainamida: idem ......... + agranulocitose

Disopiramida: idem ........ Menos tóxica ...... Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos ...

CLASSE IbLidocaína (lignocaína, xilocaína ........... )

ligação a canais abertos (fase 0) canais Na+ inativados (refratários)dissociação dentro do ciclo cardíaco

uso i.v. , IM e cirurgias cardíacas

(células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros)

mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico

CLASSE IcFlecainida, encainida

suprimem batimentos ectópicos - uso v. o..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação

ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!!

Classe II beta-bloqueadores

arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]),IM, feocromocitoma, tireotoxicose ...

Classe III - amiodarona

indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem

alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite

Classe IV: supraventriculares

VERAPAMIL

bloq canais de Ca++ nos marca-passos

despolariz depend de K+ e Ca++

*** associação com digitálicos e beta-bloqueadores

† (assistolia)

SIMPATOLÍTICOS:• agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, .....................

anti-hipertensivos de ação central anti-hipertensivos SNC de 2ª geração Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos?• Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan• inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina• -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos 1 - Prazosina..........• -bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol ..........• e -bloqueadores: labetalol

INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA• iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril ..................• Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan.............

VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo .......• Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s) ....• Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS ...................................• abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina..........

Anti-hipertensivos

DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas .........................................alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K - amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac

CARDIOTÔNICOSCARDIOTÔNICOS Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPaseGlicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil...inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... Agonistas Agonistas 1-adrenérgicos: dopamina, dobut1-adrenérgicos: dopamina, dobut

ANTIARRÍTMICOSANTIARRÍTMICOS

Ia bloq canais NaIa bloq canais Na++: supra e ventriculares- quinidina e : supra e ventriculares- quinidina e disopiramidadisopiramida Ib - lidocaína; Ic - flecainidaIb - lidocaína; Ic - flecainidaII - beta-bloqueadores - estresse - propranololII - beta-bloqueadores - estresse - propranololIII - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionamIII - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionamIV - bloq canais CaIV - bloq canais Ca++++ - supraventriculares - verapamil - supraventriculares - verapamil

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