Caroline Merci Caliari de Neves Gomes€¦ · classificação de tumores malignos e a descrição...
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Caroline Merci Caliari de Neves Gomes Valor prognóstico das escalas de regressão tumoral pós quimiorradioterapia neoadjuvante para câncer de reto distal avançado Dissertação apresentada ao Curso de Pós- graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia São Paulo 2015
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Caroline Merci Caliari de Neves Gomes
Valor prognóstico das escalas de regressão tumoral pós quimiorradioterapia neoadjuvante para
câncer de reto distal avançado
Dissertação apresentada ao Curso de Pós- graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia
São Paulo
2015
Caroline Merci Caliari de Neves Gomes
Valor prognóstico das escalas de regressão tumoral pós quimiorradioterapia neoadjuvante para
câncer de reto distal avançado
Dissertação apresentada ao Curso de Pós- Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia Área de Concentração: Reparação Tecidual Orientador: Prof. Dr. Fabio Gonçalves Ferreira Coorientador: Prof. Dr. Roberto Antonio Pinto Paes
São Paulo
2015
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Dedicatória
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Silvia e Jailson.
Agradecimentos
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, por terem me recebido há 7 anos possibilitando meu crescimento profissional.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico (CNPq), pela bolsa concedida durante a realização desta pesquisa.
Aos familiares e médicos assistentes dos pacientes deste estudo que, mesmo em um momento difícil, permitiram a realização deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Fabio Gonçalves Ferreira, me sinto honrada de tê-lo como meu orientador. Obrigada pela amizade e pelo exemplo.
À Dra. Laura Carolina Lopez Claro, por todo o suporte impecável e dedicação na leitura das lâminas de HE.
Ao Prof. Dr. Roberto Antônio Pinto Paes, pela Coorientação dedicada neste estudo e questões. Obrigada pelo apoio.
Ao Prof. Dr. Hudson Buck, pela grande ajuda, pela paciência e pelo entusiasmo neste projeto e em outros tantos.
Aos Profs. Drs. Afonso Henrique da Silva e Sousa Junior, Marineide Prudêncio de Carvalho, Maria Antonieta Longo Galvão da Silva e José Gustavo Parreira, pelas sugestões e críticas no Exame de Qualificação.
Ao Dr. Jorge Alberto Ortiz, obrigada por me apoiar nos momentos mais difíceis da minha vida profissional e pelas inúmeras oportunidades que me abriu. Você é um grande amigo.
Ao Prof. Dr. Fang Chia Bin, um dos principais incentivadores para a realização da pós-graduação. Obrigada por todo apoio, conselhos e opiniões.
Ao Dr. Mauricio Alves Ribeiro, meu obrigada pelas palavras de apoio durante a realização desta tese.
Aos médicos patologistas e residentes do Serviço de Anatomia Patológica da ISCMSP, que, com seu trabalho, geraram o material que permitiu a realização desta pesquisa.
À Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, pela confecção da ficha catalográfica deste trabalho.
Aos meus pais, irmão e familiares, por todo seu carinho e incentivo.
E, sobretudo, ao meu querido Marcelo, pelo companheirismo e sacrifício.
Citação
“A luta para atingir as alturas basta para encher o coração humano.”
Albert Camus (1913–1960)
Abreviaturas e Símbolos
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
AAP – Amputação abdominoperineal
cCR - Resposta clínica completa (do inglês)
CCR - Câncer colorretal
pCR - Resposta patológica completa (do inglês)
QRT - Quimiorradioterapia
QT - Quimioterapia
RAB - Ressecções anteriores baixas
RNM - Ressonância nuclear magnética
TC - Tomografia computadorizada
TME - Excisão total do mesorreto (do inglês)
TNM - Tumor Linfonodo Metástase (do inglês)
[c] TNM - Tumor Linfonodo Metástase clínico (do inglês)
[p] TNM - Tumor Linfonodo Metástase patológico (do inglês)
[yp]TNM - Tumor Linfonodo Metástase pós quimiorradioterapia (do inglês)
TRG - Nível de regressão tumoral (do inglês)
UICC - União Internacional Contra o Câncer (do francês)
5-FU - 5-fluorouracil
Sumário
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ……………………………………………………………………..... 1 1.1. Considerações gerais sobre o câncer de reto ............................................ 2
1.2. Patogênese ……………………………………………………………………… 2
1.3. Sistema de classificação TNM ……………………………………………….. 3
1.4. Divisão anatômica do reto........................................................................... 6
1.5. Tratamento do câncer de reto..................................................................... 6
1.5.1. Tratamento do câncer de reto precoce.............................................. 6
1.5.2. Tratamento do câncer de reto avançado ............................................ 7
1.5.2.1 Quimiorradioterapia neoadjuvante no tratamento do câncer de reto avançado ...............................................................................
8
1.6. As escalas de regressão tumoral................................................................. 9
2. OBJETIVOS…………………………………………………………………….…...... 13 3. CASUÍSTICA E MÉTODO …………………………………………………….…..... 15
3.1 Ética em pesquisa…………………………………………………………......... 16
3.2. Pacientes………………………………………………………………………. 16
3.2.1. Critérios de inclusão............................................................................. 16
3.2.2. Critérios de exclusão .......................................................................... 16
3.2.3. Caracterização da amostra ............................................................... 17
3.3. Protocolo de estádio e tratamento...................................................... 18
3.4. Seguimento .............................................................................................. 19
3.5. Análise histopatológica................................................................................ 19
3.5.1. Macroscopia e avaliação segundo classificação TNM..................... 19
3.5.2. Aplicação das escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard ..............................................................................................
20
3.6. Análise estatística ……………………………………………………………… 22
4. RESULTADOS …………………………………………………………………….... 24 4.1 Comparação entre dois avaliadores independentes quanto a aplicação
das escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard .......................
25
4.2. Dados clínicos e anatomopatológicos gerais............................................... 27
4.3. Correlações de dados clínicos com as escalas de regressão tumoral......... 31
4.4. Correlação de dados anatomopatológicos com as escalas de regressão tumoral..........................................................................................................
32
4.5. Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com as escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard......
37
Sumário
4.6. Associação entre os dados epidemiológicos e anatomopatológicos de 50
pacientes com câncer de reto distal avançado tratados com QRT seguida de cirurgia e dados de sobrevida em cinco anos...........................................
38 4.7. Associação entre as escalas de regressão tumoral de Dworak e de
Mandard e dados de sobrevida em cinco anos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado tratados com QRT seguida de cirurgia.....................
42 5. DISCUSSÃO ………………………………………………………………..……….. 48 6. CONCLUSÕES …………………………………………………………….………... 55 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………………..……….. 57
RESUMO …………………………………………………………………..………..... 67 ABSTRACT ………………………………………………………………..……….... 69 LISTAS E APÊNDICE......................................................................................... 71
1. INTRODUÇÃO
2
Introdução
1.1. Considerações gerais sobre o câncer de reto
O câncer colorretal (CCR) configura uma neoplasia de importância mundial,
sendo o terceiro tipo de câncer mais comum em homens (746.000 casos, 10% do
total) e o segundo em mulheres (614.000 casos, 9,2% do total) em todo o mundo,
excluindo- se os cânceres de pele não melanoma (1).
Em 2012, a incidência alarmante mundial de câncer aumentou para cerca de
14 milhões de novos casos por ano, números que deverão aumentar para 22
milhões por ano nas próximas duas décadas. No mesmo período, prevê-se um
aumento na mortalidade por câncer de aproximadamente 8,2 milhões por ano para
13 milhões por ano(2).
As estatísticas norte-americanas mostraram para o ano de 2012, uma
incidência do câncer colorretal para ambos os sexos de 38.510 casos novos, sendo
destes, 11070 localizados no reto. Para o ano de 2015, está previsto o número de
49.700 mortes devido ao CCR(1,3).
No Brasil, para o ano de 2014, estimou-se uma incidência de 15.070 casos
novos de CCR para homens, sendo o terceiro tipo mais comum, sendo superado
em números pelo câncer de próstata e pelos cânceres de traqueia, brônquios e
pulmões respectivamente. Já nas mulheres o câncer colorretal apresentou uma
incidência de 17.530 casos novos, configurando-se como o segundo tipo de câncer
mais comum, sendo superado em números apenas pelo câncer de mama,
excluindo-se os cânceres de pele não melanoma(4).
São esperadas taxas de mortalidade crescentes de CCR no Brasil até o ano de
2025, principalmente por causa do processo de envelhecimento da população(5).
1.2. Patogênese
O câncer colorretal é uma doença muito heterogênea. Isso é causado pela
interação de fatores genéticos e ambientais e podem ser classificadas com base na
importância de cada um desses fatores. A maioria dos CCRs são esporádicos (70%-
80%), com idade sendo o mais importante fator de risco. Apenas uma pequena
Introdução
3
percentagem de casos é devido a formas hereditárias, tanto a polipose
adenomatosa familiar (menos de 1%), o CCR hereditário não-polipose ou Síndrome
Lynch (2%-5%) ou pólipo associado ao gene MUTYH (< 1%). Estima-se que cerca
de 20% a 25% dos casos possuem uma componente hereditário associado que
ainda não foi bem estabelecido e é conhecido como CCR familial(6).
O câncer colorretal desenvolve-se através de um acúmulo gradual de
alterações genéticas e epigenéticas, levando à transformação da mucosa do cólon
normal em câncer invasivo. A maioria dos CCRs desenvolve-se a partir de
adenomas (sequência adenoma-carcinoma), e o tempo da transformação neoplásica
leva cerca de 10 a 15 anos, o que representa o tempo disponível para detectar e
remover estes adenomas antes de sua progressão para carcinoma invasivo(7,8).
Uma melhor compreensão das vias de carcinogênese têm permitido o
desenvolvimento de métodos diagnósticos e marcadores prognósticos, bem como a
investigação de novos alvos terapêuticos e preditores de resposta ao tratamento do
câncer.
1.3. Sistema de classificação TNM
O estádio pré-operatório do câncer do reto preferencialmente é determinado
por ressonância magnética (RNM) ou ultrassom endoscópico para avaliação local do
tumor, radiografia ou tomografia computadorizada de tórax e ultrassom de abdome
ou tomografia de abdome e pelve para pesquisa de disseminação à distância.
Os exames de imagem são importantes na avaliação dos pacientes para o
rastreamento, determinação do estádio da doença e vigilância do CCR. Revisão
realizada por Kijima e colaboradores, apresenta achados comumente encontrados
durante a avaliação inicial de pacientes com câncer colorretal utilizando colonografia
por tomografia computadorizada (TC), RNM e tomografia por emissão de pósitrons
(PET-TC)(9) . A colonografia por tomografia computadorizada fornece informações
importantes para a avaliação pré-operatória no estadiamento do “T”, mostrando que
deformidades da parede estão associados a invasão muscular ou invasão subserosa
e que as metástases linfonodais de câncer colorretal frequentemente apresentam
calcificações(10) . A TC é superior para detectar metástases calcificadas, sendo que
Introdução
4
as imagens tridimensionais da anatomia vascular fornecidas pela TC-tridimensional,
auxiliam o planejamento da cirurgia laparoscópica(11) . O nível do “T” do câncer retal
por ressonância nuclear magnética é uma modalidade estabelecida porque a RNM
pode diagnosticar com maior precisão a estrutura laminar da parede retal(12) . O
estadiamento de “N” em pacientes com câncer colorretal ainda é um desafio para
qualquer modalidade de exame de imagem(13,14). Para avaliação de metástases
hepáticas, concluiu-se que a RNM é mais precisa do que a TC(15).
Os sistemas de classificação dependem da extensão do tumor, da invasão
local, do grau de invasão de nódulos linfáticos, e da presença de metástases. O
estádio em que se encontra o paciente com câncer colorretal estima se o mesmo é
avançado ou não, auxiliando na decisão de qual o melhor método de tratamento
para o paciente.
TNM - Classification of Malignant Tumours é o sistema mais usado para a
classificação de tumores malignos e a descrição de sua extensão anatômica,
desenvolvido e publicado pela Union Internationale Contre le Cancer – UICC,
Genebra, Suíça(16). O sistema TNM possui três categorias, cada uma com números
indicando a severidade da extensão do tumor. "T" denota o grau de invasão da
parede intestinal, "N" o envolvimento de nódulos linfáticos, e "M" a presença de
metástases. Os estádios são geralmente descritos em algarismos romanos (I, II, III,
IV). Quanto maior, mais avançado o câncer.
Em nosso trabalho utilizamos a 5ª Edição da Classificação TNM da UICC(16).
A sétima edição da Classificação TNM de tumores malignos (TNM-7) contém
várias classificações novas e modificações de alguns componentes. Essas
mudanças se tornaram efetivas em Janeiro de 2010. As subdivisões das categorias
T, N e M são expressas em subdivisões dos grupamentos existentes. Apesar dessa
expansão, todas as sub-etapas podem ser analisados de volta para os quatro
grupos originais das classificações TNM anteriores, dando cobertura a um período
de 30 anos sendo ainda compatível com a classificação de Dukes original, afirmando
a compatibilidade com as versões anteriores(17).
Introdução
5
De acordo com o proposto pela UICC, utilizamos em nosso estudo o símbolo
"y" antes da classificação TNM para distinguir tumores de reto que passaram por
quimiorradioterapia. O símbolo “c”, classicamente é utilizado para denotar estádio
clínico e o símbolo “p” para denotar estádio patológico, ou seja, após ressecção
cirúrgica(16).
Quadro 1. Classificação TNM – UICC 5ª Edição.
Estádio (UICC)
Estádio (TNM)
Critério TNM de câncer colorretal
Estádio 0 Tis N0 M0 Tis: Tumor confinado na mucosa; ou seja,
carcinoma in situ Estádio I T1 N0 M0 T1: Tumor invade a submucosa
Estádio I T2 N0 M0 T2: Tumor invade a muscularis própria
Estádio II-A T3 N0 M0 T3: Tumor invade a subserosa, ou além (sem
envolver outros órgãos)
Estádio II-B T4 N0 M0 T4: Tumor invade órgãos adjacentes, ou
perfura o peritôneo
Estádio III-A T1-2 N1 M0 N1: Metástase para um a três nódulos
linfáticos. T1 ou T2.
Estádio III-B T3-4 N1 M0 N1: Metástase para um a três nódulos
linfáticos. T3 ou T4.
Estádio III-C qualquer T, N2 M0 N2: Metástases para quatro ou mais nódulos
regionais. Qualquer T.
Estádio IV qualquer T,
qualquer N,
M1: Metástases distantes presentes. Qualquer
T, qualquer N.
Introdução
6
1.4. Divisão anatômica do reto
O reto está localizado no interior da cavidade pélvica. A porção anterior do
terço inferior do reto tem localização extraperitoneal, enquanto que a porção
posterior é completamente extraperitoneal. Seu comprimento é de cerca de 12-15
cm. A divisão anatômica do reto é feita em três regiões a partir da borda anal sendo
classificado desta forma como reto distal até 3-6 cm da borda anal, reto médio 5-6 a
8-10 cm da borda anal e reto alto 8-10 a 12-15 cm da borda anal. Tal divisão deve
considerar que a porção extraperitoneal do intestino grosso atinja a localização de
12 cm da borda anal. Esta distinção anatômica é importante, pois o câncer de reto
superior pode ser considerado como parte do câncer do cólon, compartilhando
comportamento biológico semelhante, o que justifica um tratamento diferente do
câncer de reto distal(18).
A parede muscular retal está rodeada por uma camada de gordura que contém
vasos sanguíneos, vasos linfáticos, e dos gânglios linfáticos (chamada mesorreto). O
reto e mesorreto são envolvidos pela fáscia endopélvica. Estas estruturas estão em
contato com órgãos adjacentes, tais como a próstata, vesícula seminal, parede
vaginal posterior e colo do útero(19).
O aperfeiçoamento de técnicas operatórias desperta muito interesse na
anatomia cirúrgica relacionada à cirurgia curativa do câncer retal, com foco particular
nos planos faciais e plexos nervosos e sua relação com planos de dissecção. Um
entendimento completo da anatomia do reto e dos órgãos pélvicos adjacentes é
essencial para que os cirurgiões colorretais alcancem resultados oncológicos ideais
e com segurança no tratamento cirúrgico do câncer de reto(20).
1.5. Tratamento do câncer de reto
1.5.1. Tratamento do câncer de reto precoce
No caso de tumores precoces de reto, ou seja, neoplasias limitadas à parede
do reto e onde não haja acometimento linfonodal (T1-2 N0 M0), o tratamento pode
se limitar à terapias locais, que se estendem desde a ressecção transanal até a
Introdução
7
ressecção endoscópica chamada também de mucosectomia (20,21). Esses tumores
representam cerca de 3-5% dos cânceres de reto e incluem lesões pequenas,
exofíticas e sem fatores patológicos adversos (isto é, neoplasias de alto grau,
invasão venosa ou linfática, histologia colóide, ou a penetração do tumor através da
parede do intestino). Os cânceres de reto classificados como estágio [c]TNM I, ou
seja, cT2 cN0 cM0 e cânceres cT1 exibindo fatores de alto risco são adequadamente
tratados com ressecção cirúrgica radical e excisão total do mesorreto, sem adição
prévia de quimiorradioterapia (22).
1.5.2. Tratamento do câncer de reto avançado
O tratamento cirúrgico para câncer de reto distal avançado não metastático
deve incluir a excisão total do mesorreto (TME), que consiste na excisão total do
pedículo vascular do reto ao longo das fáscias e planos anatômicos com adequadas
margens distal e circunferencial e linfadenectomia da arcada mesentérica inferior
(23,24). A cirurgia poupando o esfíncter do reto é possível na maioria dos casos de
tumores de reto médio ou distal, contanto que haja uma margem distal de pelo
menos 1 cm. Para os tumores muito distais, uma ressecção abdominoperineal pode
ser necessária(25). Na AAP realiza-se uma colostomia permanente devido à
impossibilidade de preservação de esfíncter (25).
As metas ideais no tratamento cirúrgico do câncer de reto distal são: ressecção
curativa, preservação do esfíncter anal e preservação das funções sexuais e de
micção. A qualidade da ressecção completa do câncer retal e mesorreto pode
determinar o prognóstico dos pacientes e sua qualidade de vida. Com o surgimento
da excisão total do mesorreto na década de 80, a dissecção pélvica meticulosa
preconizada por Heald e colaboradores tem sido enfatizada para alcançar esse
sucesso terapêutico (26,27). No passado, as taxas de recidiva local e de disfunção
sexual e miccional eram muito elevadas. No entanto, com a dissecção pélvica
meticulosa respeitando a anatomia da pelve, a recidiva local diminuiu para menos de
10% e a taxa de preservação da função sexual e miccional é alta(19). A excisão total
do mesorreto é um fator independente prognóstico para controle local de tumores de
reto localmente avançados, pT3-4 N1-2, determinando taxas de recidivas locais que
oscilam entre 15% e 21% em ensaios randomizados(19).
Introdução
8
1.5.2.1 Quimiorradioterapia neoadjuvante no tratamento do câncer de reto
avançado
O tratamento de escolha para o câncer retal estádio II e III, cT3, cT4 ou com
acometimento linfonodal inclui QRT pré-operatória com radioterapia fracionada
convencional de 50,4 Gy em 28 frações. Realizar este tratamento pré-operatório
reduz a incidência de recidiva local e de toxicidade, permitindo também uma maior
preservação do esfíncter, em comparação com a sua administração pós-
operatória(28,29). O ensaio CAO/ARO/AIO-94 (Working Group of Surgical
Oncology/Radiation Oncology/Medical Oncology of the German Cancer Society)
demonstrou a superioridade da QRT pré-operatória sobre pós-operatória com
relação ao controle local da doença e perfil de toxicidade(30). Contudo, os resultados
após 10 anos de seguimento desses pacientes não demonstraram diferenças quanto
sobrevida global, incidência cumulativa de metástases à distância, ou sobrevida livre
de doença(31). Sendo assim, nos pacientes que não se beneficiaram com QRT pré-
operatória, é recomendado sua administração no pós-operatório.
Acredita-se que a QRT pré-operatória melhora o controle local da doença
diminuindo as taxas de recidiva local quando comparada a radioterapia pós-
operatória ou ressecção da neoplasia com excisão total do mesorreto sem adição de
radioterapia(32). Além disso, o tratamento neoadjuvante pode diminuir o volume do
tumor, melhorando a ressecabilidade e até aumentar as chances de preservação do
esfíncter anal(33).
Entretanto, o grau de resposta à QRT se mantém muito variável. Enquanto
alguns pacientes aparentemente não respondem favoravelmente ao tratamento,
podendo inclusive apresentar progressão da doença, outros apresentam uma
diminuição significativa no estágio do tumor(34,35). Cerca de 4 a 33% dos pacientes
apresentam resposta patológica completa, ou seja, situação onde não se encontram
células tumorais no espécime cirúrgico(36,37) .
Alguns grupos tem a adotado o tratamento não operatório para os pacientes
que apresentam resposta clínica completa após QRT, estratégia conhecida como
“watch and wait”. Esta estratégia, quando aplicada com rígidos critérios de seleção
de pacientes e seguimento, é viável e resulta em resultados promissores, tão bons
Introdução
9
quanto a dos pacientes que apresentam resposta patológica completa (RPC) após a
cirurgia(38–41) .
1.6. As escalas de regressão tumoral
Os efeitos de regressão tumoral documentados por diminuição do estádio pré-
operatório em relação ao estádio patológico (categorias clínicas T/N) têm sido
usados para medir a resposta do tumor à quimiorradioterapia(42–46).
Se a extensão da regressão do tumor tem impacto significativo sobre o
prognóstico é uma questão a ser esclarecida(47,48).
Um método alternativo para avaliar a resposta ao tratamento é a aplicação de
escalas que avaliam as alterações celulares no espécime ressecado causadas por
QRT pré-operatória. Estas mudanças incluem alterações citológicas, tais como
formação de vacúolos citoplasmáticos e pleomorfismo nuclear, alterações do
estroma como fibrose com piscinas de mucina em áreas previamente ocupadas por
tumor(49,50). Áreas de alterações fibróticas pós QRT contrastam fortemente com
tumor residual e com a parede intestinal normal adjacente. Assim, o nível de
regressão tumoral (TRG) pode variar de nenhuma evidência de efeito do tratamento
até a resposta completa onde não há tumor viável identificável.
O uso de classificações de regressão tumoral durante o exame patológico de
peças de ressecção pós quimiorradioterapia é considerado boa prática na Europa(51).
Mandard e colaboradores publicaram, em 1994, uma escala inicialmente para
avaliação de pacientes com câncer de esôfago submetidos à QRT. Essa escala
possui cinco níveis de regressão tumoral, que são os seguintes: TRG 1 (regressão
completa) ausência de tumor residual histologicamente identificável e fibrose que se
estende através das diferentes camadas da parede do órgão, com ou sem
granuloma; TRG 2, presença de células cancerosas residuais raras espalhadas pela
fibrose; TRG 3, um aumento do número de células cancerosas residuais, mas
fibrose ainda predominante; TRG 4, câncer residual superando fibrose e finalmente
TRG 5, caracterizado pela ausência de alterações regressivas(52).
Introdução
10
Baseado na classificação de Mandard et al, em 1994, Dworak e colaboradores,
em 1997, propuseram uma escala de regressão tumoral para avaliação de pacientes
com câncer de reto distal submetidos à quimiorradioterapia, também com cinco
níveis de regressão tumoral, sendo: TRG 0, ausência de regressão; TRG 1, massa
tumoral dominante com fibrose e/ou vasculopatia óbvia; TRG 2, alterações fibróticas
predominantes com poucas células tumorais ou grupos (fácil de encontrar); TRG 3,
muito poucas (difícil de encontrar microscopicamente) células tumorais em tecido
fibrótico com ou sem substância mucosa e TRG 4, não há células tumorais, apenas
massa fibrótica (regressão total)(53).
Novos ensaios clínicos estão explorando a possibilidade de cirurgia mais
conservadora, como a excisão local do tumor ou até mesmo evitar completamente o
tratamento cirúrgico, sendo que neste cenário, o uso das escalas de regressão
tumoral ganha espaço como armamento propedêutico auxiliar na tomada de decisão
(40,54,55).
Estudo prospectivo cooperativa italiano fase II (estudo Leader), avaliou o
impacto de uma excisão local transanal, que fornece uma avaliação do TRG, na
recidiva local em pacientes com câncer de reto que apresentaram uma boa resposta
clínica após quimiorradioterapia pré-operatória(55). Pacientes classificados como cT3
ou cT2, cN0-N1, considerando resultado de exame de RNM, doença com uma boa
resposta clínica após QRT pré-operatória, foram submetidos a uma excisão local
transanal de espessura total.
Os pacientes classificados como TRG 1 a 2 segundo a escala de Mandard et al
(TRG 1 ou regressão completa onde há ausência de tumor residual histologicamente
identificável e fibrose que se estende através das diferentes camadas da parede do
órgão, com ou sem granuloma e TRG 2, presença de células cancerosas residuais
raras espalhadas pela fibrose) foram observados, enquanto o restante dos
pacientes, que não apresentaram excelente resposta à QRT, foram submetidos a
cirurgia radical com a excisão total do mesorreto. O estudo incluiu 63 pacientes, com
um acompanhamento médio de 36 meses. O valor acumulado de três anos estimou
sobrevida global, sobrevida livre de doença de 91,0% (CI de 95%, 77,0% a 96,6%)
e 96,9% (95% Cl, 80,3% a 99,5%), respectivamente (55).
Introdução
11
Em estudo de 2013, Habr-Gama e colaboradores reportaram os resultados da
abordagem “watch and wait” em 70 pacientes com tumores de reto baixo localizados
a um máximo de 7 cm de distância da borda anal e classificadas como estágio
tumoral e nodal cT2-4 ou N1-2, submetidas à quimiorradioterapia neoadjuvante(54).
Caso não fosse detectado tumor residual através de proctoscopia e o novo estadio
após 10 semanas do término da QRT, os pacientes eram estadiados inicialmente
como resposta clínica completa (CCR) e colocados sobre a estratégia de “watch-
and-wait” que incluiu seguimento rigoroso com exames físico e laboratoriais
frequentes, além da repetição dos exames de imagem a cada dois a seis meses. Se
em 10 semanas fosse detectado doença residual, o paciente era submetido a
excisão local do tumor e caso a análise desse tumor revelasse doença ypT0 eles
eram novamente colocados sobre a estratégia de “watch-and-wait”.
Os pacientes nestes dois grupos que não tiveram nenhuma evidência de
doença em um ano foram classificados como resposta clínica completa (CCR)
sustentada. Todos os outros pacientes (definidos como respondedores incompletos)
foram tratados por cirurgia radical. Com uma média total de seguimento de 53
meses, 51% dos pacientes que completaram quimiorradioterapia com resposta
clínica completa sustentada, tiveram sobrevida em três anos de 94% (54).
Outra aplicação potencial do TRG seria para ajudar a escolher pacientes para
quimioterapia adjuvante pós-operatória que foram submetidos a QRT pré-operatória.
Uma análise de um subgrupo da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento
do Câncer, estudo 2292, revelou que os pacientes que melhor responderam à QRT
pré-operatória se beneficiaram da quimioterapia pós-operatória e apresentaram
maior sobrevida(56).
Muitos ensaios envolvendo QRT pré-operatória para tratamento do câncer de
reto localmente avançado têm explorado o uso de resposta patológica completa
(RPC) e/ou o nível de regressão do tumor (TRG) como os desfechos primários(57–59) .
Entretanto, a falta de definições de padrão de TRG, diferentes intervalos entre o
término da QRT e a cirurgia, e a falta de controle da padronização dos relatórios
fornecidos pela patologia dificultam a interpretação dos dados.
Introdução
12
Um forte argumento para a concepção de um sistema de classificação de
regressão forte e reprodutível é a falta de estudos prospectivos validando o uso de
pontos finais em escalas de regressão de câncer retal pós quimiorradioterapia
associado a falta de consenso e validação de uma classificação de regressão ideal.
13
2. OBJETIVOS
14
Objetivos
2.1. Avaliar o nível de concordância entre dois examinadores
independentes, quando aplicados os sistemas de regressão tumoral de Mandard e
de Dworak para avaliação de pacientes com câncer de reto distal localmente
avançado submetidos à quimiorradioterapia e cirurgia (52,53).
2.2. Correlacionar o nível de resposta à quimiorradioterapia com sobrevida
livre de doença em 5 anos.
15
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
16
Casuística e Método
3.1. Ética em pesquisa
Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres
Humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo em Maio de
2014 (Protocolo nº 26557014.5.0000.5479) (Apêndice 1).
3.2 Pacientes
Foram revisados prontuários médicos dos 111 pacientes com câncer de reto
distal submetidos à quimiorradioterapia seguida de cirurgia durante o período de
janeiro de 2004 a maio de 2010, acompanhados pela Disciplina de Coloproctologia
do Departamento de Cirurgia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São
Paulo. Os casos foram selecionados de acordo com os critérios de inclusão e
exclusão a seguir.
3.2.1 . Critérios de inclusão
a) Pacientes adultos (idade maior ou igual a 18 anos) com adenocarcinoma de
reto localmente avançados, ou seja, estádios cII e cIII, não metastático, acessível ao
toque retal e submetidos à QRT neoadjuvante seguida de cirurgia radical com
intenção curativa (ressecção R0).
b) Pacientes com representação histológica suficiente e disponível (pelo menos
um fragmento disponível em bloco de parafina) das biópsias realizadas no momento
do diagnóstico de CCR, pré-tratamento e representação histológica suficiente do
tumor pós QRT e cirurgia (mínimo de cinco cortes do tumor ou fibrose residual pós
QRT em blocos de parafina).
3.2.2 . Critérios de exclusão
a) Pacientes com história clínica sugestiva de síndromes neoplásicas
hereditárias (carcinoma colorretal hereditário não polipose, polipose adenomatosa
familiar).
17
Casuística e Método
b) Pacientes com doença inflamatória intestinal (Retocolite Ulcerativa e Doença
de Crohn).
c) Pacientes com neoplasias sincrônicas.
d) Representação histológica insuficiente ou indisponível.
e) Pacientes que não foram submetidos ao protocolo de QRT preconizado.
f) Perda de seguimento
3.2.3 . Caracterização da amostra
Os seguintes dados foram obtidos por meio de revisão de laudos e resumos de
prontuários: sexo, idade à época da cirurgia, distância do tumor da borda anal,
diferenciação celular do tumor à época da biópsia inicial, estádio TNM clínico, data
do término da neoadjuvância, data da cirurgia, tipo de cirurgia realizada, presença
de invasão tumoral em margens cirúrgicas, presença de invasão angiolinfática na
peça, presença de invasão perineural na peça, número de linfonodos ressecados,
número de linfonodos acometidos por neoplasia, data do diagnóstico de recidiva
local do tumor, data do diagnóstico de metástase a distância em fígado ou pulmão,
data do óbito, data da última consulta.
Dos 111 pacientes identificados no período, 2 (1,8%) foram submetidos a
ressecção cirúrgica com margens comprometidas (ressecção R1); 48 (43,2%) não
apresentavam representação histológica suficiente e disponível para realização da
pesquisa; 5 (4,5%) apresentavam dados incompletos nos prontuários médicos
impossibilitando a caracterização dos mesmos; 6 (5,4%) perderam seguimento
ambulatorial. A população final do estudo consiste, portanto, em 50 indivíduos.
18
Casuística e Método
Figura 1: Fluxograma de pacientes com CCR incluídos no estudo (2004 a 2010).
3.3 Protocolo de estádio e tratamento
O protocolo de estádio inicial incluiu exame físico completo, toque retal,
retossigmoidoscopia rígida, colonoscopia, radiografia de tórax, tomografia
computadorizada de abdome, ressonância magnética de pelve e ultrassonografia
endorretal quando possível.
Todos os pacientes foram submetidos ao mesmo esquema de quimioterapia
(QT) pré-operatória que consistiu em um regime baseado em 5´fluorouracil (5-FU). O
protocolo usado foi infusão em bolus de 5-FU na dose de 325 mg/m²/dia associado a
Leucovorin na dose de 20mg/m²/dia por dois ciclos de cinco dias consecutivos na 1ª
semana (dias 1- 5) e 5º semana (dias 29 – 33) de radioterapia. A radioterapia (RT)
pré-operatória, para todos os pacientes, consistiu em uma média de 50.4 Gy (4500 a
5040 cGy) administradas em três campos em período de seis semanas. O intervalo
médio entre o término da QRT e a cirurgia foi de nove semanas. O atraso da cirurgia
em alguns casos se deveu a motivos diversos: indisponibilidade de leitos de
internação no hospital, falta de leitos em unidade de terapia intensiva quando
indicado, descompensação de comorbidades prévias dos pacientes.
19
Casuística e Método
Foram realizadas 34 amputações abdominoperineais do reto (AAP) e 26
ressecções anteriores baixas (RAB) com anastomose colorretal ou coloanal.
3.4 Seguimento
Todos os pacientes foram atendidos em acompanhamento regular, incluindo
história clínica, exame físico, exames laboratoriais, ultrassonografia abdominal,
radiografia de tórax e endoscopia (colonoscopia total após um ano). No primeiro ano
após a cirurgia, foram feitos exames a cada três meses. Após, os pacientes foram
seguidos semestralmente durante o período de dois a cinco anos no pós-operatório,
e a partir do quinto ano de pós-operatório, anualmente.
Pacientes no estádio 0 [yp]T0N0M0, I [yp] T1-2N0M0 e II-A [yp] T3N0M0 não
realizaram tratamento adjuvante sistemático. Pacientes no estádio II-B,
[yp]T4N0M0 e estádio III, ou seja [yp]TxN1-2M0 foram encaminhados para terapia
adjuvante.
Qualquer crescimento tumoral dentro da pelve foi considerado como recidiva
local, na maioria dos casos o diagnóstico foi feito com base em dados clínicos e
radiológicos.
A sobrevida de todos os eventos foi medida do dia da cirurgia até o dia do
evento ou última consulta do paciente caso nenhum evento ocorresse. Para a
estimativa do tempo de sobrevida livre de doença foram considerados eventos:
recidiva local do tumor e ou surgimento de metástase.
3.5 Análise histopatológica
3.5.1 Macroscopia e avaliação segundo classificação TNM
Foram revistos os relatórios de análise histopatológica realizadas no
Departamento de Patologia do Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo, dos 50 pacientes inclusos no estudo. Coletamos os
20
Casuística e Método
dados referentes a categoria TNM, número de linfonodos analisados no total,
número de linfonodos envolvidos por neoplasia, presença de invasão angiolinfática,
presença de invasão perineural e estado de margem de ressecção. Ressecção R0
foi definido como margens de ressecção livres de tumor histologicamente
independentemente da distância entre o tumor e a margem da ressecção.
O estádio patológico na época da análise histopatológica dos espécimes
ressecados estava de acordo com a classificação TNM proposta pela 5ª Edição da
UICC(16) . Resposta patológica completa à QRT é definida como ausência de células
de adenocarcinoma viáveis na peça cirúrgica [yp]T0N0M0. Resposta parcial é
definida como redução do estádio patológico [yp] em relação ao estádio clínico pré-
tratamento [c], por exemplo, cII para ypI, ou cIII para ypII ou ypI.
3.5.2. Aplicação das escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard
Foram reavaliados os blocos contendo fragmentos representativos dos tumores
para identificar a área de mais profunda invasão neoplásica. Novos cortes foram
tomados e preparados com hematoxilina-eosina. As áreas de interesse foram
marcadas sobre as lâminas e foi escolhida a área considerada com o pior grau de
regressão para aplicação das escalas de regressão tumoral.
Foram designados dois patologistas gastrointestinais experientes, os quais
avaliam mais de 20 casos de câncer de reto pós QRT por ano em seus respectivos
serviços, para classificar os tumores quanto ao nível de regressão pós QRT. Os
patologistas não tinham informações sobre os dados clínicos dos pacientes
selecionados.
A regressão do tumor primário foi semiquantitativamente determinada pela
quantidade de tumor viável versus a quantidade de fibrose, variando desde a
ausência de qualquer efeito da QRT até resposta completa sem tumor viável
identificável segundo as escalas de Mandard et al e Dworak et al(52,53) .
As características das escalas de regressão tumoral utilizadas estão dispostas
no Quadro 2.
21
Casuística e Método
Quadro 2. Classificações de Regressão tumoral utilizadas no estudo.
Classificação de Dworak
TRG 0: Não há regressão tumoral, ausência de fibrose ou doença vascular;
TRG 1: Uma massa tumoral dominante com fibrose óbvia e/ou vasculopatia;
TRG 2: Alterações fibróticas dominantes com poucas células tumorais ou grupos (fácil de encontrar);
TRG 3: Muito poucas células tumorais em tecido fibroso, (difícil encontrar microscopicamente), com ou sem substância mucosa; TRG 4: Não há células tumorais, apenas uma massa fibrótica ou lagos de mucina (regressão total).
Classificação de Mandard
TRG 1: Resposta patológica completa;
TRG 2: Células tumorais residuais dispersas em tecido fibrótico;
TRG 3: Um número maior de células tumorais, com predominância de fibrose;
TRG 4: Tumor residual superando a fibrose;
TRG 5: Ausência de regressão tumoral.
Um dos motivos para escolha das escalas utilizadas foi porque são comumente
usadas e ambos patologistas participantes são familiarizados com pelo menos uma
delas. Os critérios para cada sistema de classificação foram divulgados aos dois
patologistas antes dos mesmos classificarem os tumores.
Os dois patologistas atribuíram valores para cada caso analisado com base na
sua interpretação independente e no final, avaliou-se o nível de concordância entre
os mesmos, no que se refere às notas atribuídas segundo as classificações de
Dworak e de Mandard. Para a análise estatística considerou-se os dados de apenas
um examinador, escolhido aleatoriamente através de um sorteio.
Para fins de análise, ambos os sistemas de TRG foram reagrupados em
escalas de três e de duas categorias, evitando assim pequenas categorias.
22
Casuística e Método
3.6 Análise estatística
Utilizou-se a planilha eletrônica MS-Excel, em sua versão do MS-Office 2010,
para a organização dos dados, e o pacote estatístico IBM SPSS (Statistical Package
for Social Sciences), em sua versão 22.0, para a obtenção dos resultados. O nível
de significância adotado será de 5 % (considerado significante caso p < 0,05).
Para comparação do grau de concordância entre os dois patologistas, no que
se refere às notas atribuídas segundo as classificações de Dworak e Mandard,
Dworak agrupado e Mandard agrupado em três categorias e em duas categorias
aplicou-se o teste de estatística alfa de Cronbach (ou, como simplificadamente é
mais conhecido, teste de Cronbach), e verificou-se o nível de confiabilidade em
termos da chamada ‘consistência interna’ dos valores observados.
Os valores da estatística alfa de Cronbach podem variar entre 0,000 e 1,000
sendo que, segundo Perrin (1995), tal variação obedece à seguinte regra: valores
entre 0,000 e 0,600 (exclusive) - confiabilidade insatisfatória (em um caso como
este, um ou mais avaliadores seriam eliminados ou tratados à parte, dependendo do
tipo de estudo); valores entre 0,600 (inclusive) a 0,700 (exclusive) - confiabilidade
satisfatória (em um caso como este, não há motivação para segregar os avaliadores,
a não ser por uma decisão à parte do resultado estatístico); valores entre 0,700
(inclusive) a 1,000 - confiabilidade elevada (se aceita que os avaliadores apresentam
variabilidades esperadas)(60).
Com o intuito de verificarmos o grau de associação entre as categorias das
classificações de Dworak e de Mandard e as demais variáveis de interesse,
aplicamos o Teste da Razão de Verossimilhança.
Os desfechos referentes a sobrevivência dos pacientes: sobrevida global,
sobrevida livre de doença, bem como sobrevida livre de recidiva local do tumor
independente da presença de metástases a distância ou não e sobrevida livre de
metástases em fígado e/ou pulmão independente da presença de recidiva local do
tumor foram medidos a partir do momento da sua atribuição aleatória. Os dados dos
pacientes que estavam vivos e livres de recidiva ou morreram sem recidiva foram
aplicados para a análise da sobrevida livre de doença e recidivas. A análise
23
Casuística e Método
univariada de sobrevivência foi realizada pelo método de Kaplan-Meier, e a
avaliação das diferenças foi realizada com o teste de log-rank para tendência com
métrica igualmente espaçada para fatores prognósticos ordenados com mais de
duas categorias.
As variáveis analisadas foram: faixa etária, diferenciação celular, categoria [c]
T, categoria [c] N, categoria [yp] T, categoria [yp] N, categoria [yp] TNM, intervalos
entre a QRT e a cirurgia de 6, 8, 10 e 12 semanas, tipo de cirurgia realizada (AAP ou
RAB), presença de invasão angiolinfática, presença de invasão perineural,
classificação segundo escala de Dworak, classificação segundo escala de Mandard,
classificação segundo escala de Dworak agrupada em três e duas categorias e
classificação segundo escala de Dworak agrupada em três e duas categorias.
Nenhum ajuste foi realizado para testes múltiplos, a respeito do número de
potenciais fatores de prognóstico ou o número de resultados analisados. Assim, os
valores de p não são estritamente confirmatórios, e a análise é considerada
exploratória e geradora de hipóteses.
O reagrupamento das cinco categorias das escalas de regressão foi feito para
fins de análise. Utilizou-se reagrupamentos tanto em três categorias (regressão
completa, regressão parcial e fraca regressão) quanto em duas categorias (boa
resposta e resposta ruim).
24
4. RESULTADOS
25
Resultados
4.1. Comparação entre dois avaliadores independentes quanto a aplicação das escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard
Para avaliar o nível da concordância entre dois patologistas independentes
quanto os valores atribuídos à escala de regressão tumoral de Dworak e à escala de
regressão tumoral de Mandard aplicou-se o teste estatístico alfa de Cronbach. Os
valores encontrados são estatisticamente elevados (pois, todos os valores de
significância calculada estão abaixo de 5% = 0,050); então, podemos inferir, a
priori, que os dados apresentam consistência interna.
Para os casos onde inicialmente não houve concordância entre os dois
patologistas, os mesmos realizaram a revisão das lâminas desta vez em conjunto. A
exemplo, os casos classificados inicialmente como TRG 3 segundo escala de
Dworak por um examinador e 4 pelo outro e/ou TRG 1 segundo Mandard por um
examinador e 2 pelo outro, após a revisão das lâminas admitiu-se que um dos
examinadores não havia considerado pequenos focos tumor e células tumorais
isoladas no momento da classificação inicial.
A Tabela 1 expõe os resultados encontrados (valores entre 0,913 a 0,983) e
com base nos dados estatísticos, considera-se a amostra com elevados níveis de
confiabilidade.
Tabela 1: Aplicação do Teste da Estatística Alfa de Cronbach para a verificação do nível de confiabilidade em termos da chamada ‘consistência interna’ dos valores observados.
Escalas de regressão tumoral e reagrupamentos n Coeficiente Alfa de
Cronbach p
Dworak 5 categorias 50 0,913 < 0,001
Dworak 3 categorias 50 0,930 < 0,001
Dworak 2 categorias 50 0,934 < 0,001
Mandard 5 categorias
50
0,983
< 0,001
Mandard 3 categorias 50 0,980 < 0,001
Mandard 2 categorias 50 0,977 < 0,001
26
Resultados
Figura 2: Avaliação da regressão tumoral segundo escala de Dworak. A- TRG 0, ausência de regressão tumoral, ausência de tecido fibrótico ou doença vascular; B- Massa tumoral dominante concomitante à presença de fibrose; C- TRG 2, alterações fibróticas dominantes com poucas células tumorais ou grupos (fácil de encontrar); D- TRG 3, muito poucas células tumorais, estas difíceis de se encontrar em meio a tecido fibroso.
B
C
D
27
Resultados
Figura 3: Regressão completa do tumor, ausência de células tumorais.
4.2. Dados clínicos e anatomopatológicos gerais
As características epidemiológicas e anatomopatológicas iniciais estão
resumidas na Tabela 2. Foram incluídos 25 pacientes do sexo masculino e 25
pacientes do sexo feminino (relação M:F de 1:1). A média de idade para nossa
amostra foi de 61 anos, sendo que 40% na faixa etária idosa (20/50).
Quanto a diferenciação celular do tumor, 5 (10%) pacientes apresentavam
tumores bem diferenciados ao momento do diagnóstico, 42 (84%) moderadamente
diferenciados, e 3 (6%) pouco diferenciados.
O estádio clínico dos pacientes foi o seguinte: 3 (6%) pacientes estádio [c]T2,
40 (80%) estádio [c]T3, e 7 (14%) foram [c]T4; segundo os exames de imagem,
24 (48%) pacientes se apresentavam com linfonodos comprometidos.
Quanto à classificação TNM, 9 (18%) pacientes apresentaram regressão
patológica completa do tumor, 11 (22%) classificados como [yp]TNM I, 17 (34%)
como [yp]TNM II, e 13 (26%) como TNM III.
28
Resultados
Tabela 2: Sumário dos dados clínicos e anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pré tratamento (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Características n=50 (%) Sexo
Masculino 25 (50%) Feminino 25 (50%)
Faixa etária < 60 20 (40%) ≥ 60 30 (60%)
Diferenciação celular Bem ≠ 5 (10%) Moderadamente ≠ 42 (84%) Pouco ≠ 3 (6%)
Categoria [c]T [c]T2 3 (6%) [c]T3 40 (80%) [c]T4 7 (14%)
Categoria [c]N N - 26 (52%) N + 24 (48%)
Os dados anatomopatológicos pós quimiorradioterapia e cirurgia estão
resumidos na Tabela 3. Dos 50 pacientes, 34 (68%) foram submetidos à cirurgia de
amputação de reto e 16 (32%) foram submetidos à cirurgia de ressecção anterior
baixa. As margens cirúrgicas estavam livres em todas as ressecções.
Encontrou-se invasão perineural em 8 (16%) casos e invasão angiolinfática em
17 (34%). Quanto à classificação TNM, 9 (18%) pacientes apresentaram regressão
patológica completa do tumor, 11 (22%) classificados como [yp]TNM , 17 (34%)
como [yp]TNM II, e 13 (26%) como TNM III.
Quando aplicada a escala de regressão tumoral de Dworak, encontramos 1
(2%) paciente classificado como TRG 0, 19 (38 %) pacientes como TRG 1, 16 (32%)
TRG 2, 5 (10%) TRG 3, e 9 (18%) pacientes TRG 4. O reagrupamento dos pacientes
em três categorias configurou-se da seguinte forma: 9 (18%) pacientes com
regressão completa (TRG 4), 21 (42%) pacientes com regressão parcial (TRG 2 e
3), e 20 (40%) pacientes com regressão fraca (TRG 0 e 1). O reagrupamento em 2
categorias, configurou-se da seguinte forma: 20 (40%) pacientes regressão fraca e
29
Resultados
30 (60%) pacientes com presença de regressão.
Quando aplicado a escala de regressão tumoral de Mandard, encontramos 9
(18%) pacientes classificados como TRG 1, 5 (10%) pacientes como TRG 2, 19
(38%) TRG 3, e 17 (34%) pacientes como TRG 4. Nenhum paciente foi classificado
como TRG 5. O reagrupamento dos pacientes em três categorias configurou-se da
seguinte forma: 9 (18%) pacientes com regressão completa (TRG 1), 24 pacientes
com regressão parcial (TRG 2 e 3), e 17 pacientes com regressão fraca (TRG 4 e 5).
O reagrupamento em duas categorias configurou-se da seguinte forma: 17 (34%)
pacientes regressão fraca, e 33 (66%) pacientes com presença de regressão.
30
Resultados
Tabela 3: Sumário dos dados anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pós quimiorradioterapia e cirurgia (Santa Casa de São Paulo, 2015). Características n=50 (%) Tipo de cirurgia realizada
AAP 34 (68%) RAB 16 (32%)
Invasão perineural
presente 8 (16%) ausente 42 (84%)
Invasão angiolinfática
presente 17 (34%) ausente 33 (66%)
Categoria [yp]T
[yp]T0 9 (18%) [yp]T1 2 (4%) [yp]T2 11 (22%) [yp]T3 26 (52%) [yp]T4 2 (4%)
Categoria [yp]N [yp]N0 37 (74%) [yp]N1 7 (14%) [yp]N2 6 (12%)
[yp]TNM
[yp]TNM 0 9 (18%) [yp]TNM 1 11 (22%) [yp]TNM 2 17 (34%) [yp]TNM 3 13 (26%) [yp]TNM 4 0
Classificação de Dworak TRG 0 1 (2%) TRG 1 19 (38%) TRG 2 16 (32%) TRG 3 5 (10%) TRG 4 9 (18%)
Classificação de Mandard TRG 1 9 (18%) TRG 2 5 (10%) TRG 3 19 (38%) TRG 4 17(34%) TRG 5 0
Intervalo pós QRT ≤ 6 semanas 11 (22%) > 6 semanas 39 (78%)
AAP: amputação abdominoperineal do reto, RAB: ressecção anterior baixa do reto.
31
Resultados
4.3. Correlações de dados clínicos com as escalas de regressão tumoral
A Tabela 4 mostra que a presença de linfonodos comprometidos no estádio
clínico do câncer apresentou correlação estatisticamente significante (p < 0,05) com
a fraca regressão tumoral segundo a escala de Dworak reagrupada em duas
categorias.
Os demais dados clínicos e anatomopatológicos pré tratamento não tiveram
correlação com o nível de regressão tumoral.
Tabela 4: Correlação das características clínicas dos pacientes com o nível de regressão tumoral após quimiorradioterapia e cirurgia em 50 pacientes com neoplasia de reto distal avançado pela classificação de Dworak reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Classificação de Dworak Características clínicas TRG 0 + 1 TRG 2 + 3 + 4 p
n (%) n (%)
Faixa etária < 60 7 (35%) 13 (43,3%) 0,556 ≥ 60 13 (65%) 17 (56,7%)
Diferenciação celular
Bem ≠ 2 (10%) 3 (10%)
Moderadamente ≠ 16 (80%) 26 (86,7%) 0,621 Pouco ≠ 2 (10%) 1 (3,3%)
Categoria [c]T
[c]T2 1 (5%) 2 (6,7%)
[c]T3 14 (70%) 26 (86,7%) 0,187 [c]T4 5 (25%) 2 (6,7%)
Categoria [c]N
N - 7 (35%) 19 (63,3%) 0,049 N + 13 (65%) 11 (36,7%)
32
Resultados
4.4. Correlação de dados anatomopatológicos com as escalas de regressão tumoral
Classicamente, após um curso longo de QRT, espera-se cerca de seis
semanas (42 dias) para realização da cirurgia. Por motivos diversos, como
indisponibilidade de leitos hospitalares à época predeterminada para a cirurgia,
descompensação clínica de comorbidades pré existentes ou até mesmo devido a
vontade do paciente, algumas cirurgias foram realizadas após intervalo maior que
42 dias.
As Tabelas 5 e 6 mostram que diferentes intervalos de tempo entre o término
da QRT e a cirurgia não influenciaram a resposta dos pacientes ao tratamento.
Tabela 5: Correlação entre diferentes intervalos entre término da QRT e cirurgia para câncer de reto distal avançado e escala de regressão tumoral de Dworak reagrupada em 3 categorias. (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Classificação de Dworak – 3 categorias p Intervalos pós QRT TRG 0 + 1 TRG 2 + 3 TRG 4
n (%) n (%) n (%) ≤ 6 semanas
3 (15%)
6 (28,6%)
2 (22,2%)
0,577
> 6 semanas 17 (85%) 15 (71,4%) 7 ( 77,8%)
≤ 8 semanas 12 (60%) 15 (71,4%) 4 (44,4%) 0,367
> 8 semanas 8 (40%) 6 (28,6%) 5 (55,6%)
≤ 10 semanas 15 (75%) 19 (90,5%) 6 (66,7%) 0,252
> 10 semanas 5 (25%) 2 (9,5%) 3 (33,3%)
≤ 12 semanas 16 (80%) 19 (90,5%) 7 (77,8%) 0,562
> 12 semanas 4 (20%) 2 (9,5%) 2 (22,2%)
33
Resultados
Tabela 6: Correlação entre diferentes intervalos entre término da QRT e cirurgia para câncer de reto distal avançado e escala de regressão tumoral de Mandard reagrupada em 3 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Intervalos pós QRT
Classificação de Mandard – 3 categorias
p TRG 1 TRG 2 + 3 TRG 4 + 5
n (%) n (%) n (%) ≤ 6 semanas
2 (22,2%)
7 (29,2%)
2 (11,8%)
0,416
> 6 semanas 7 (77,8%) 17 (70,8%) 15 (88,2%)
≤ 8 semanas 4 (44,4%) 18 (75%) 9 (52,9%) 0,175
> 8 semanas 5 (55,6%) 6 (25%) 8 (47,1%)
≤ 10 semanas 6 (66,7%) 22 (91,7%) 12 (70,6%) 0,137
> 10 semanas 3 (33,3%) 2 (8,3%) 5 (29,4%)
≤ 12 semanas 7 (77,8%) 22 (91,7%) 13 (76,5%) 0,363
> 12 semanas 2 (22,2%) 2 (8,3%) 4 (23,5%)
No presente estudo, não houve correlação estatisticamente significante entre a
presença de regressão tumoral e o tipo de cirurgia realizada. As Tabelas 7 e 8
resumem os achados.
Tabela 7: Correlação entre o nível de regressão tumoral segundo a classificação de Dworak e o tipo de cirurgia realizada (AAP ou RAB) para o tratamento de câncer de reto distal avançado em 50 pacientes (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Tipo de cirurgia realizada
Classificação de Dworak – 3 categorias p TRG 0+1 TRG 2+3 TRG 4
n (%) n (%) n (%)
AAP
RAB
11 (55%) 16 (76,2%) 7 (77,8%) 0,273
9 (45%) 5 (23,8%) 2 (22,2%)
AAP: amputação abdominoperineal do reto; RAB: ressecção anterior baixa do reto.
34
Resultados
Tabela 8: Correlação entre o nível de regressão tumoral segundo a classificação de Mandard e o tipo de cirurgia realizada (AAP ou RAB) para o tratamento de câncer de reto distal avançado em 50 pacientes (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Tipo de cirurgia realizada Classificação de Mandard - 3 categorias
p TRG 1 TRG 2+3 TRG 4+5 n (%) n (%) n (%)
AAP
RAB
7 (77,8%) 16 (66,7%) 11 (64,7%) 0,779
2 (22,2%) 8 (33,3%) 6 (35,3%) AAP: amputação abdominoperineal do reto; RAB: ressecção anterior baixa do reto.
As Tabelas 9 e 10 mostram que os níveis de regressão tumoral segundo as
escalas de Dworak e Mandard tiveram uma correlação estatisticamente
significativamente com o estádio TNM pós-operatório. Dos nove pacientes
classificados como TRG 4 pela escala de Dworak (regressão completa), 6 (66,7%)
pacientes pertenciam ao estádio 0 pela escala [yp] TNM, 1 (11,10%) paciente
pertencia ao estádio II, e 2 (22,2%) ao estádio III. Este resultado é muito semelhante
quando aplicado a escala Mandard, dos nove pacientes classificados com TRG 1
(regressão tumoral completa), 6 (66,7%) pacientes pertenciam ao estádio 0 pela
classificação TNM e 3 (33,3%) pacientes ao estádio II.
Além disso, há uma correlação estatisticamente significante entre a presença
de linfonodos acometidos por neoplasia e pouca regressão tumoral pós QRT
segundo a classificação de Dworak reagrupada em 2 categorias. A presença de
regressão tumoral avaliada pela classificação de Mandard não apresentou
correlação significante com a presença de linfonodos acometidos (Tab. 9).
Não houve correlação entre os níveis de regressão tumoral segundo as
classificações de Dworak e de Mandard com a presença de invasão angiolinfática e
invasão perineural do tumor.
35
Resultados
Tabela 9: Associação entre os dados anatomopatológicos de tumores de reto distal avançado pós QRT e cirurgia e a escala de regressão tumoral de Dworak reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Dados anátomopatológicos Classificação de Dworak - 2 categorias
TRG 0+1 TRG 2+3+4 p n (%) n (%)
Categoria [yp]T T0 0 (0%) 9 (30%)
T1 0 (0%) 2 (6,7%)
T2 3 (15%) 8 (26,7%) 0,006
T3 15 (75%) 11 (36,7%)
T4 2 (10%) 0 (0%)
Categoria [yp]N N0 11 (55%) 26 (86,7%)
N1 4 (20%) 3 (10%) 0,028
N2 5 (25%) 1 (3,3%)
Classificação [yp]TNM TNM 0 0 (0%) 9 (30%)
TNM I 2 (10%) 9 (30%)
TNM II 9 (45%) 8 (26,7%) 0,003
TNM III 9 (45%) 4 (13,3%)
TNM IV 0 (0%) 0 (0%)
Invasão Perineural Presença 5 (25%) 3 (10%)
0,156 Ausência 15 (75%) 27 (90%)
Invasão angiolinfática
Presença 9 (45%) 8 (26,7%) 0,180
Ausência 11 (55%) 22 (73,3%)
36
Resultados
Tabela 10: Associação entre os dados anatomopatológicos de tumores de reto distal avançado pós QRT e cirurgia e a escala de regressão tumoral de Mandard reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Dados anátomopatológicos Classificação de Mandard - 2 categorias
p TRG 1+2+3 TRG 4+5
n (%) n (%)
Categoria [yp]T
T0 9 (27,3%) 0 (0%)
T1 2 (6,1%) 0 (0%)
T2 9 (27,3%) 2 (11,8%) 0,008
T3 13 (39,4%) 13 (76,5%)
T4 0 (0%) 2 (11,8%)
Categoria [yp]N
N0 27 (81,8%) 10 (58,8%)
N1 4 (12,1%) 3 (17,6%) 0,142
N2 2 (6,1%) 4 (23,5%)
Classificação [yp]TNM
TNM 0 9 (27,3%) 0 (0%)
TNM I 9 (27,3%) 2 (11,8%)
TNM II 9 (27,3%) 8 (47,1%) 0,024
TNM III 6 (18,2%) 7 (41,2%)
TNM IV 0 (0%) 0 (0%)
Invasão perineural
Presença 4 (12,1%) 4 (23,5%) 0,297
Ausência 29 (87,9%) 13 (76,5%)
Invasão angionlinfática
Presença 10 (30,3%) 7 (41,2%) 0,442
Ausência 23 (69,7%) 10 (58,8%)
37
Resultados
4.5. Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com as escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard
As Tabelas 11 e 12 mostram que os níveis de regressão tumoral segundo as
escalas de Dworak e Mandard tiveram uma correlação estatisticamente
significativamente com a categoria [yp]T pós-operatória, porém quando avaliado as
categorias [c]T e [c]N pré QRT não houve correlação estatisticamente significante.
Tabela 11: Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com a escala de regressão tumoral de Dworak (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Classificação de Dworak
Dados clínicos e
anatomopatológicos TRG 0 TRG 1 TRG 2 TRG 3 TRG 4 p
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Categoria [c]T
T2 0 (0%) 1 (5,3%) 1 (6,3%) 1 (20%) 0 (0%)
T3 1 (100%) 13 (68,4%) 14 (87,5%) 4 (80%) 8 (88,9%) 0,596
T4 0 (0%) 5 (26,3%) 1 (6,3%) 0 (0%) 1 (11,1%)
Categoria [c]N
N - 0 (0%) 7 (36,8%) 11 (68,8%) 2 (40%) 6 (66,7%) 0,223
N + 1 (100%) 12 (63,2%) 5 (31,3%) 3 (60%) 3 (33,3%)
Categoria [yp]T
T0 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (60%) 6 (66,7%)
T1 0 (0%) 0 (0%) 2 (12,5%) 0 (0%) 0 (0%)
T2 0 (0%) 3 (15,8%) 5 (31,3%) 2 (40%) 1 (11,1%) 0,001
T3 1 (100%) 14 (73,7%) 9 (56,3%) 0 (0%) 2 (22,2%)
T4 0 (0%) 2 (10,5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Categoria [yp]N
N0 0 (0%) 11 (57,9%) 13 (81,3%) 5 (100%) 8 (88,9%)
N1 0 (0%) 4 (21,1%) 2 (12,5%) 0 (0%) 1 (11,1%) 0,090
N2 1 (100%) 4 (21,1%) 1 (6,3%) 0 (0%) 0 (0%)
38
Resultados
Tabela 12: Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com a escala de regressão tumoral de Mandard (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Dados clínicos e anatomopatológicos
Mandard [aval 1] 5 cat
p TRG 1 TRG 2 TRG 3 TRG 4 TRG 5
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Categoria [c]T
T2 0 (0%) 1 (20%) 1 (5,3%) 1 (5,9%) 0 (0%)
T3 8 (88,9%) 4 (80%) 17 (89,5%) 11 (64,7%) 0 (0%) 0,264
T4 1 (11,1%) 0 (0%) 1 (5,3%) 5 (29,4%) 0 (0%)
Categoria [c]N
N - 6 (66,7%) 2 (40%) 12 (63,2%) 6 (35,3%) 0 (0%) 0,271
N + 3 (33,3%) 3 (60%) 7 (36,8%) 11 (64,7%) 0 (0%)
Categoria [yp]T
T0 6 (66,7%) 3 (60%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
T1 0 (0%) 0 (0%) 2 (10,5%) 0 (0%) 0 (0%)
T2 1 (11,1%) 2 (40%) 6 (31,6%) 2 (11,8%) 0 (0%) 0,000
T3 2 (22,2%) 0 (0%) 11 (57,9%) 13 (76,5%) 0 (0%)
T4 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (11,8%) 0 (0%)
Categoria [yp]N
T0 8 (88,9%) 5 (100%) 14 (73,7%) 10 (58,8%) 0 (0%)
T1 1 (11,1%) 0 (0%) 3 (15,8%) 3 (17,6%) 0 (0%) 0,445
T2 0 (0%) 0 (0%) 2 (10,5%) 4 (23,5%) 0 (0%)
4.6. Associação entre os dados epidemiológicos e anatomopatológicos de 50
pacientes com câncer de reto distal avançado tratados com QRT seguida de cirurgia e dados de sobrevida em cinco anos
A Tabela 13 exibe os resultados da associação entre os dados
epidemiológicos e clínicos dos 50 pacientes antes do tratamento e os dados de
sobrevida em cinco anos.
39
Resultados
Os pacientes idosos (faixa etária > 60 anos) apresentaram pior sobrevida,
sendo que os pacientes nesta faixa etária apresentaram 56,7% de sobrevida global
em cinco anos contrastando com 85% de sobrevida global em cinco anos dos
pacientes com menos de 60 anos (p=0,021).
Quando avaliados os dados referentes à diferenciação celular, verificou-se
uma maior incidência de metástases à distância nos pacientes com tumores pouco
diferenciados, sendo que estes pacientes apresentaram 33,3% de sobrevida livre de
metástases em cinco anos contrastando com 80% para pacientes com tumores
bem diferenciados e 82% para pacientes com tumores moderadamente
diferenciados (p=0,048).
As categorias [c]T e [c]N não apresentaram correlação estatisticamente
significante com a sobrevida dos pacientes.
Tabela 13. Associação entre os dados epidemiológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pré QRT neoadjuvante e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Sobrevida global
p
Sobrevida livre de doença
p
Sobrevida livre de recidiva
p
Sobrevida livre
metástase
p
Faixa etária
≤ 60 > 60
85% 56,7%
0,021 84,2% 64%
0,144 89,5% 85,1%
0,726 89,5% 70,8%
0,137
Diferenciação celular
bem ≠ mod ≠ pouco ≠
40% 71,4% 66,7%
0,369 80%
74,4% 33,3%
0,166 100%
87,2% 66,7%
0,426 80%
82,0% 33,3%
0,048
Categoria [c]T
[c]T2 [c]T3 [c]T4
100% 67,5% 57,1%
0,904 66,7%
75,7% 57,1%
0,557 66,7%
89,1% 85,7%
0,574 66,7%
80,9% 71,4%
0,734
Categoria [c]N
N (-)
N (+)
69,2% 66,7%
0,476 70% 74,3%
0,740 87% 86,5%
0,978 78,7% 78,2%
0,987
40
Resultados
A Tabela 14 exibe os resultados da associação entre os dados
anatomopatológicos dos pacientes e os dados de sobrevida em cinco anos.
Os pacientes com maior extensão mural do tumor pós QRT, ou seja,
categorias [yp]T3 e [yp]T4 apresentaram pior sobrevida livre de doença em cinco
anos, (66,7% e 0% respectivamente), quando comparados com os pacientes
enquadrados nas categorias [yp]T0, [yp]T1 e [yp]T2, (88,9%, 100% e 80%
respectivamente), (p=0,001). A sobrevida livre de metástases a distância em cinco
anos também foi pior nos pacientes (p<0,001).
A presença de linfonodos acometidos por neoplasia não apresentou correlação
estatisticamente significante com a sobrevida dos pacientes.
Invasão perineural significou pior sobrevida livre de doença em cinco anos,
31,3% (p=0,008) e pior sobrevida associada a recidiva local do tumor, 60%
(p=0,011). Invasão angiolinfática não apresentou correlação estatisticamente
significante com a sobrevida dos pacientes.
O prolongamento do tempo de intervalo entre o término da QRT e a cirurgia
para mais de seis semanas, que é o tempo de intervalo clássico do esquema de
QRT conhecido como long course, não apresentou correlação estatisticamente
significante com a sobrevida dos pacientes.
41
Resultados
Tabela 14: Associação entre os dados anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pós QRT e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Sobrevida global p
Sobrevida livre de doença
p Sobrevida
livre de recidiva
p
Sobrevida livre de
metástase p
Categoria [yp]T
[yp]T0 [yp]T1 [yp]T2 [yp]T3 [yp]T4
88,9% 100% 63,6% 61,5% 50%
0,222
88,9% 100% 80%
66,7% 0%
0,001
100% 100% 100% 79,4% 50%
0,156
88,9% 100% 80%
78,4% 0%
< 0,001
Categoria [yp]N
[yp]N0 [yp]N1 [yp]N2
70,3% 42,9% 83,3%
0,085
74,5% 80% 50%
0,424
88,5% 80%
83,3%
0,885
80,2% 75%
66,7%
0,801
Classificação [yp] TNM
TNM 0 TNM I TNM II TNM III
88,9% 72,7% 58,8% 61,5%
0,146
88,9% 80%
62,7% 64,2%
0,530
100% 100% 75%
82,5%
0,179
88,9% 80%
75,3% 71,6%
0,863
Invasão Perineural
presente ausente
50% 71,4%
0,198 31,3% 79,6%
0,008 60% 92,2%
0,011 58,3% 82%
0,195
Invasão angiolinfática
presente ausente
58,8% 72,7%
0,324 67% 74,4%
0,705 81,3% 90,1%
0,304 86,2% 74,4%
0,307
Intervalo pós QRT
≤ 6 sem > 6 sem
72,7% 66,7%
0,787 88,9% 67,9%
0,199 100% 83,8%
0,207 88,9% 75,7%
0,366
≤ 8 sem > 8 sem
74,2% 57,9%
0,152 72,8% 71,3%
0,918 89,6% 82,5%
0,517 76,1% 81,5%
0,628
≤ 10 sem > 10 sem
70% 60%
0,178 71,4% 74,1%
0,674 89,5% 74,1%
0,335 76,6% 85,7%
0,431
≤ 12 sem > 12 sem
69% 62,5%
0,214 72,7% 68,6%
0,986 90,9% 68,6%
0,172 77,7% 83,3%
0,619
42
Resultados
4.7. Associação entre as escalas de regressão tumoral de Dworak e de Mandard e dados de sobrevida em cinco anos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado tratados com QRT seguida de cirurgia
A Tabela 15 exibe a associação entre os níveis de regressão tumoral segundo
as escalas de Dworak e de Mandard e os dados de sobrevida em cinco anos.
Os pacientes que apresentaram menor regressão tumoral segundo a escala de
Dworak, TRG 0 e TRG 1, apresentaram pior sobrevida livre de doença em cinco
anos (0% e 48,9% respectivamente, sendo p=0,001) e pior sobrevida livre de
recidiva local em cinco anos (0% e 76,6% respectivamente, sendo p<0,001) do que
os pacientes que apresentaram uma maior regressão tumoral. Quando se avaliou os
valores atribuídos no reagrupamento da escala em três categorias, observou-se pior
sobrevida livre de doença em cinco anos e pior sobrevida livre de metástases à
distância para a categoria TRG 0 + 1. Quando se avaliou os valores atribuídos no
reagrupamento da escala em duas categorias, menor regressão tumoral, ou seja
TRG 0 + 1 traduziu-se em pior sobrevida global (50%), livre de doença (46,3%),
livre de recidiva local (72,6%) e livre de metástases (56,4%) em cinco anos.
Quando utilizada a escala de Mandard, pior regressão tumoral também se
traduziu em pior sobrevida. Os pacientes classificados como TRG 4 segundo a
escala de Mandard, apresentaram pior sobrevida livre de doença em cinco anos
(42,9% sendo p=0,009), pior sobrevida livre de recidiva local (67% sendo p=0,048) e
pior sobrevida livre de metástases à distância (54,7% sendo p=0,039). Nenhum
paciente foi classificado como TRG 5. Quando se avaliou os valores atribuídos no
reagrupamento da escala em três categorias e em duas categorias, pior regressão
tumoral, ou seja, TRG 4 + 5 traduziu-se em pior sobrevida global, livre de doença,
livre de recidiva local e livre de metástases em cinco anos.
43
Resultados
Tabela 15: Associação entre os níveis de regressão tumoral segundo as escalas de Dworak e de Mandard em 50 pacientes com câncer de reto distal avançado submetidos a QRT e cirurgia e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015).
Sobrevida global
p
Sobrevida livre de doença
p
Sobrevida livre de recidiva
p
Sobrevida livre de
metástase
p
Classificação de Dworak
TRG 0 TRG 1 TRG 2 TRG 3 TRG 4
100% 47,4% 75% 80%
88,9%
0,242
0% 48,9% 86,7% 100% 88,9%
0,001
0% 76,6% 93,3% 100% 100%
< 0,001
100% 53,9% 93,3% 100% 88,9%
0,043
Reagrupamento em 3 categorias
TRG 0+1 TRG 2+3 TRG 4
50% 76,2% 88,9%
0,081
46,3% 89,7% 88,9%
0,007
72,6% 94,7% 100%
0,067
56,4% 95%
88,9%
0,014
Reagrupamento em 2 categorias TRG 0+1 TRG 2+3+4
50% 80% 0,027 46,3%
89,4% 0,002 72,6% 96,4% 0,022 56,4%
93% 0,004
Classificação de Mandard
TRG 1 TRG 2 TRG 3 TRG 4 TRG 5
88,9% 80%
73,7% 47,1%
—
0,096
88,9% 100% 83%
42,9% —
0,009
100% 100% 94,4% 67% —
0,048
88,9% 100% 88,5% 54,7%
—
0,039
Reagrupamento em 3 categorias
TRG 1 TRG 2+3 TRG 4+5
88,9% 75%
47,1%
0,046
88,9% 86,3% 42,9%
0,004
100% 95,5% 67%
0,020
88,9% 90,9% 54,7%
0,017
Reagrupamento em 2 categorias
TRG 1+2+3 TRG 4+5
78,8% 47,1% 0,015 87,1%
42,9% 0,001 96,8% 67% 0,005 90,3%
54,7% 0,004
As Figuras 4 e 5 exibem a correlação marcante entre os valores atribuídos a
regressão tumoral pela escala de Dworak e os dados de sobrevida.
44
Resultados
Figura 4: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Dworak agrupada em 3 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank.
45
Resultados
Figura 5: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Dworak agrupada em 2 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank.
As Figuras 6 e 7 exibem a correlação marcante entre os valores atribuídos a
regressão tumoral pela escala de Mandard e os dados de sobrevida.
46
Resultados
Figura 6: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Mandard agrupada em 3 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank.
47
Resultados
Figura 7: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Mandard agrupada em 2 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank.
48
5. DISCUSSÃO
49
Discussão
Atualmente a resposta do câncer de reto distal à quimiorradioterapia é um dos
pilares do seguimento dos pacientes (61–63). Enquanto alguns grupos indicam
ressecção cirúrgica de princípio, outros grupos se baseiam na resposta do tumor à
QRT para definir o tipo de ressecção que será realizada, chegando ao refinamento
de não indicarem a cirurgia frente uma resposta clínica completa (31,54,64,65).
A aplicação das escalas de regressão tumoral permite uma avaliação da
resposta biológica à QRT e pode ser utilizada em estudos de investigação para
identificar as populações de pacientes susceptíveis de beneficiarem-se ou não de
tratamento neoadjuvante, fornecer uma comparação entre as diferentes abordagens
neoadjuvantes e programar diferentes abordagens no tratamento pós-operatório(66–
68).
Há alguns métodos sugeridos para avaliar o grau de regressão tumoral pós
QRT exemplo, as escalas criadas por Dworak et al, Rodel et al, Ruo et al,
Bouzourene et al, Scott et al, entre outras(35,53,57,69,70).
No presente estudo, utilizou-se os sistemas de classificação de Mandard e de
Dworak, que possuem ambos cinco categorias. Avaliou-se que pode ser possível
simplificar ainda mais o uso das escalas realizando o reagrupamento das mesmas
em três categorias (regressão completa, regressão parcial e fraca regressão) ou
duas categorias (boa resposta e resposta ruim), obtendo assim resultados mais
consistentes quando avaliado a relação das escalas de regressão com dados de
sobrevida (Tab. 15).
Há estudos com uso de escalas de regressão tumoral com três categorias ao
invés de cinco, como exemplo a escala do Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC) e a escala The Royal College of Pathologists (RCPath) TRG(71,72), porém a
maioria das publicações utilizam os sistemas de classificação criados por Dworak et
e Mandard et al, além disso os examinadores envolvidos estavam familiarizados com
o uso dessas escalas, motivos estes para a escolha das mesmas no presente
estudo(73).
Apesar do uso das escalas de regressão tumoral ser considerado uma boa
prática na rotina de análise de tumores de pacientes que foram submetidos QRT
50
Discussão
pré-operatória, ainda há o questionamento por muitos colegas se o grau de
regressão patológica (com exceção de regressão patológica completa) teria algum
impacto no tratamento e na tomada de decisões quanto ao tratamento. Este fato
fomenta a discussão em saber se as escalas de regressão tumoral têm algum valor,
considerando-se uma crescente tendência em se utilizar dos exames de imagem
como parâmetro para avaliar o grau de regressão do tumor.
Os cirurgiões e patologistas têm tradicionalmente avaliado a regressão do
câncer de reto baseando-se nas categorias T e N (usando o prefixo yp), mas estes
parâmetros podem ser inadequados(71). Muitas vezes, um tumor que é classificado
estádio T3 ou T4 com base em exames de imagem pré-operatórios ainda pode ser
classificado como um tumor T3 ou T4 após a irradiação. No entanto, em alguns
destes tumores, tudo o que resta é um foco microscópico de adenocarcinoma
localizado na subserosa com mucosa sobrejacente normal e fibrose intensa. Este
tumor claramente teria respondido bem à QRT e pode ter um prognóstico melhor em
comparação a tumores T3 que ainda tem doença macroscópica transmural.
Em nosso estudo, 28 pacientes classificados com tumores T3 e T4
permaneceram T3 ou T4 após a irradiação, porém 2(7,1%) foram classificados
posteriormente como ótima resposta pelas escalas de Dworak e de Mandard (TRG
4 e TRG 1 respectivamente) e isso poderia ter implicações no prognóstico a
longo prazo (Tab. 13 e 14).
Em contraste, um tumor que é estádio T3 ou T4 nos exames de imagem pré-
operatório pode ter diminuído o estádio para um tumor T2 após a irradiação, mas
ainda pode ter regredido muito pouco e ser relativamente radiorresistente com um
prognóstico pobre. Em nosso estudo, segundo classificação de Dworak, 2 (20% por
cento) dos 10 doentes classificados como TRG 4, ou seja resposta completa, e que,
portanto, tinham uma "ótima" resposta a radioterapia e possivelmente melhorado
prognóstico, ainda apresentavam tumores T3 no estadiamento TNM. Resultado
semelhante foi encontrado quando aplicada a escala de Dworak (Tab. 13 e 14).
Considerando a classificação TNM adotada como referência no presente
estudo, nove dos 50 pacientes (18%) atingiram regressão completa pós QRT,
[yp]T0N0M0, dado esse compatível com a literatura mundial porém, quando
51
Discussão
aplicadas as escalas de regressão tumoral, houve discordância em três destes nove
casos, onde foram encontradas células tumorais isoladas em meio a fibrose ou lago
de mucina (Tab. 11 e 12)(65,74,75).
Estes lagos de mucina podem ser vistos, após QRT pré- operatória, ao longo
da parede retal no local previamente ocupado por tumor. Às vezes, pequenas áreas
de epitélio displásico ou criptas são identificadas dentro dos lagos de mucina,
enquanto que em outras áreas de lagos de mucina não há evidência de qualquer
epitélio displásico. Estes lagos de mucina são, em nossa opinião, bastante
diferentes dos de colite cística profunda (epitélio deslocado), que podem ser
observados após QRT no intestino previamente normal. Na região de tumor/lagos
de mucina relacionados, eles representam áreas ao longo da parede do intestino
que foram previamente ocupadas pelo tumor (49).
Uma explicação plausível seria a de que no momento da avaliação primária da
peça cirúrgica, o tumor não haveria sido analisado em sua totalidade e assim uma
classificação [yp] T0N0M0 teria sido erroneamente atribuída a estes pacientes, que,
quando na ocasião deste estudo, novas lâminas do tumor remanescente foram
tomadas e então revelou-se a presença de células tumorais dispersas em meio a
tecido fibrótico.
Vários estudos têm sugerido que a resposta patológica completa [yp] T0N0M0,
é associada com um resultado favorável no que diz respeito à controle local,
incidência de metástase, sobrevida livre de doença e sobrevida global(76–78).
Apesar da regressão tumoral pós QRT estar associada a menor incidência
recidiva local do tumor, o impacto da regressão tumoral na sobrevida dos pacientes
ainda é discutido provavelmente devido à falta de uma avaliação da resposta
tumoral padronizada(71).
Estudo utilizando o Rectal Cancer Regression Grading System (RCRG)
demonstrou melhor resultado local nos pacientes com regressão completa do
tumor(49). Em contrapartida, Berger et al (1997) não conseguiram demonstrar uma
correlação entre a extensão da regressão e os resultados clínicos(79). Rullier e
colaboradores (2010) avaliaram o efeito da resposta patológica usando quatro
52
Discussão
sistemas de classificação de regressão diferentes, mas não encontraram qualquer
correlação com o prognóstico com qualquer um dos sistemas(45).
Um dos principais objetivos deste estudo foi comparar o impacto da resposta
tumoral na sobrevida usando as principais escalas de regressão tumoral relatadas
na literatura. Observou-se que os pacientes que apresentaram ótima resposta
(ausência de células tumorais residuais) e os pacientes que apresentaram uma boa
resposta à QRT (TRG 4 e TRG 3 e 2 respectivamente, segundo escala de Dworak) e
(TRG 1, TRG 2 e 3 respectivamente, segundo a escala de Mandard) tiveram uma
sobrevida livre de doença marcadamente melhor do que os pacientes que foram
maus respondedores ao tratamento neoadjuvante (TRG 0 e 1 e TRG 4 e 5
segundo as escalas de Dworak e escala de Mandard respectivamente) (Tab. 17).
O estudo Aristóteles, sobre tratamento quimiorradioterápico neoadjuvante em
câncer de reto avançado, preconizou a utilização de classificação de regressão
(sistema de Dworak), como parte da avaliação da patologia(80). Os dados indicam
que o estádio patológico pós-operatório pós QRT neoadjuvante em câncer de reto
tem maior valor prognóstico do que o estadiamento pré-operatório e que a regressão
completa patológica e regressão parcial ypT0-2 N0 implica em um resultado muito
bom em oposição à presença de linfonodos comprometidos(79).
O achado de que os pacientes com ótima resposta à QRT teriam melhor
prognóstico do que aqueles com doença residual levanta a questão de se alcançar
resposta completa pós QRT deveria ser uma meta no tratamento de câncer retal.
Tratamento neoadjuvante mais agressivo, tais como maiores doses de radiação e
“boosts”, infusão venosa contínua de QT neoadjuvante adicional, e
radiossensibilizadores mais potentes poderiam ser considerados para esta
finalidade(78,81–83). Outra opção mais simples para aumentar taxas de resposta
completa à QRT seria prolongar o intervalo entre a QRT e cirurgia(84–86).
Contudo, em nosso estudo encontramos que resposta completa [yp] T0N0M0 e
também boa resposta [yp]T1-2N0M0 considerando a 5ª Edição da Classificação
TNM da International Union Against Cancer (UIJCC), e também a ótima resposta à
QRT (TRG 4 segundo escala de Dworak e TRG 1 segundo escala de Mandard) e
boa resposta à QRT (TRG 2-3 segundo escala de Dworak e TRG 2-3 segundo
53
Discussão
escala de Mandard) estão associadas com um bom prognóstico baseado em dados
de estudos que avaliaram a resposta após 45-50.4 Gy de radiação associada a
quimioterapia baseada em 5-fluorouracil. Não poderíamos dizer em nossa amostra
se os pacientes que conseguem uma resposta completa à QRT após diferentes
regimes neoadjuvante também têm um prognóstico favorável.
Classicamente, no regime de QRT extendido, a cirurgia é realizada após um
intervalo de seis semanas após o tratamento neoadjuvante(84–86). A ideia de que se
poderia aumentar as taxas de resposta completa à QRT prolongando este intervalo
não se confirmou em nosso estudo (Tab. 7 e 8). Resultado semelhante foi
encontrado por Fang e colaboradores em publicação recente, onde a operação
tardia após tratamento neoadjuvante em 74 pacientes não ofereceu benefícios
evidentes em termos de remissão completa ou diminuição do estádio tumoral(87).
Um dos maiores problemas na correlação clínico-patológicas tem sido
variações inter-observador nos diferentes sistemas de regressão, e isto tem sido
formalmente estudado por vários autores(80,88). Em nosso estudo os patologistas
tenderam a concordar uns com os outros, na maioria dos casos, dada a diferença
marginal (às vezes sutil) entre algumas das categorias (Tab. 3).
Este resultado difere de alguns trabalhos recentes, talvez devido nossa
casuística ser maior e incluir casos onde houve regressão patológica completa do
tumor após QRT (89,90)Ou talvez porque no presente estudo utilizamos lâminas de
vidro e microscópios de luz ao invés de slides digitalizados, o que poderia ter
influenciado na capacidade do patologista analisar o caso com acurácia.
Uma das limitações em nosso estudo foi o pequeno tamanho da amostra de
pacientes, fato esse atribuído a tentativa de maior uniformização do grupo pré
tratamento. Buscamos avaliar apenas os pacientes que foram submetidos a
esquema semelhante de neoadjuvância, sendo que todos receberam quimioterapia
somado a radioterapia pré-operatória.
Acreditamos que a escala de regressão ideal que nos forneça informações
adicionais que permitam uma abordagem individualizada no tratamento do câncer de
reto distal ainda não existe. Consideramos muito importante uma ferramenta que
54
Discussão
ajude o médico a escolher a melhor estratégia neoadjuvante, o melhor tratamento
adjuvante e por fim que ajude a determinar o melhor programa de acompanhamento
pós-tratamento que seja o mais adequado para cada paciente.
Provavelmente tal ferramenta será constituída de escalas de regressão tumoral
pormenorizadas com informações sobre a biologia molecular do câncer.
55
6. CONCLUSÕES
56
Conclusões
1. Quando aplicado as escalas de regressão tumoral criadas por Dworak e por
Mandard em pacientes com câncer de reto distal avançado submetidos a QRT e
cirurgia, observou-se elevado nível de concordância entre os patologistas.
2. Os doentes que apresentaram maior regressão tumoral segundo as escalas
de Dworak e Mandard têm maior sobrevida livre de doença em 5 anos.
57
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
58
Referências Bibliográficas
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403. 2. Stewart B, Wild C. Global battle against cancer won’t be won with treatment alone-effective prevention measures urgently needed to prevent cancer crisis. World Cancer Report. 2014, Lyon France. 3. National Cancer Institute. National Cancer Institute SEER Cancer StatisticsReview 1975-2010. 2013;1992–2010.Disponível em : http://seer.cancer.gov. 4. INCA. Estimativa Incidência de câncer no Brasil - 2014. 2014. 124 p.Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2014. 5. Souza DLB, Jerez-Roig J, Cabral FJ, de Lima JRF, Rutalira MK, Costa JAG. Colorectal cancer mortality in Brazil: predictions until the year 2025 and cancer control implications. Dis Colon Rectum. 2014;57(9):1082–9. 6. Piñol V, Castells A, Andreu M, Castellví-Bel S, Alenda C, Llor X, et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;293(16):1986–94. 7. Binefa G, Rodríguez-Moranta F, Teule A, Medina-Hayas M. Colorectal cancer: from prevention to personalized medicine. World J Gastroenterol. 2014 ;20(22):6786–808. 8. Coleman HG, Loughrey MB, Murray LJ, Johnston BT, Gavin AT, Shrubsole MJ, et al. Colorectal Cancer Risk Following Adenoma Removal: A Large Prospective Population-Based Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24(9):1373-80. 9. Kijima S, Sasaki T, Nagata K, Utano K, Lefor AT, Sugimoto H. Preoperative evaluation of colorectal cancer using CT colonography, MRI, and PET/CT. World J Gastroenterol. 2014;20(45):16964–75. 10. Halligan S, Wooldrage K, Dadswell E, Shah U, Kralj-Hans I, von Wagner C, et al. Identification of Extracolonic Pathologies by Computed Tomographic Colonography in Colorectal Cancer Symptomatic Patients. Gastroenterology. 2015;149(1):89–101.e5. 11. Mari FS, Nigri G, Pancaldi A, De Cecco CN, Gasparrini M, Dall’Oglio A, et al. Role of CT angiography with three-dimensional reconstruction of mesenteric vessels in laparoscopic colorectal resections: a randomized controlled trial. Surg Endosc. 2013;27(6):2058–67. 12. Rollvén E, Holm T, Glimelius B, Lörinc E, Blomqvist L. Potentials of high resolution magnetic resonance imaging versus computed tomography for preoperative local staging of colon cancer. Acta Radiol. 2013 Sep;54(7):722–30.
59
Referências Bibliográficas
13. Brown G, Richards CJ, Bourne MW, Newcombe RG, Radcliffe AG, Dallimore NS, et al. Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison. Radiology. 2003;227(2):371–7. 14. Lu Y-Y, Chen J-H, Ding H-J, Chien C-R, Lin W-Y, Kao C-H. A systematic review and meta-analysis of pretherapeutic lymph node staging of colorectal cancer by 18F-FDG PET or PET/CT. Nucl Med Commun. 2012;33(11):1127–33. 15. Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology. 2010;257(3):674–84. 16. Sobin LH, Fleming ID. TNM Classification of Malignant Tumors, fifth edition (1997). Union Internationale Contre le Cancer and the American Joint Committee on Cancer. Cancer. 1997;80(9):1803–4. 17. Sobin LH, Compton CC. TNM seventh edition: what’s new, what's changed: communication from the International Union Against Cancer and the American Joint Committee on Cancer. Cancer. 2010;116(22):5336–9. 18. Valentini V, Aristei C, Glimelius B, Minsky BD, Beets-Tan R, Borras JM, et al. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol. 2009;92(2):148–63. 19. Kim NK. Anatomic basis of sharp pelvic dissection for curative resection of rectal cancer. Yonsei Med J. 2005;46(6):737–49. 20. Albert MR, Atallah SB, deBeche-Adams TC, Izfar S, Larach SW. Transanal minimally invasive surgery (TAMIS) for local excision of benign neoplasms and early-stage rectal cancer: efficacy and outcomes in the first 50 patients. Dis Colon Rectum. 2013;56(3):301–7. 21. Althumairi AA, Gearhart SL. Local excision for early rectal cancer: transanal endoscopic microsurgery and beyond. J Gastrointest Oncol. 2015;6(3):296–306. 22. Ahmed S, Baxter N, Bouchard A, Brierley J, Brown G, Brown C. QuickSilver: A Phase II Study Using Magnetic Resonance Imaging Criteria to Identify “Good Prognosis” Rectal Cancer Patients Eligible for Primary Surgery. JMIR Res Protoc. 2015;4(2):e41. 23. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet (London, England). 1993;341(8843):457–60. 24. Quirke P, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, Couture J, et al. Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial. Lancet (London, England). 2009;373(9666):821–8.
60
Referências Bibliográficas
25. Lindsetmo R-O, Joh Y-G, Delaney C-P. Surgical treatment for rectal cancer: an international perspective on what the medical gastroenterologist needs to know. World J Gastroenterol. 2008;14(21):3281–9. 26. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence? Br J Surg. 1982;69(10):613–6. 27. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet (London, England). 1986;1(8496):1479–82. 28. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345(9):638–46. 29. Glynne-Jones R, Chau I. Neoadjuvant therapy before surgical treatment. Eur J Cancer Suppl. 2013;11(2):45–59. 30. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(17):1731–40. 31. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012;30(16):1926–33. 32. Habr-Gama A, Gama-Rodrigues J, Perez RO. Is tailoring treatment of rectal cancer the only true benefit of long-course neoadjuvant chemoradiation? Dis Colon Rectum. 2013;56(2):264–6. 33. Benzoni E, Intersimone D, Terrosu G, Bresadola V, Cojutti A, Cerato F, et al. Prognostic value of tumour regression grading and depth of neoplastic infiltration within the perirectal fat after combined neoadjuvant chemo-radiotherapy and surgery for rectal cancer. J Clin Pathol. 2006;59(5):505–12. 34. Ryan JE, Warrier SK, Lynch AC, Heriot AG. Assessing pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2015;17(10):849-61. 35. Rödel C, Martus P, Papadoupolos T, Füzesi L, Klimpfinger M, Fietkau R, et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23(34):8688–96. 36. Wasmuth HH, Rekstad LC, Tranø G. The outcome and the frequency of pathological complete response after neoadjuvant radiotherapy in curative resections for advanced rectal cancer: a population-based study. Colorectal Dis. 2015 Jul 22. 37. Capirci C, Valentini V, Cionini L, De Paoli A, Rodel C, Glynne-Jones R, et al. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Radiat
61
Referências Bibliográficas
Oncol Biol Phys. 2008;72(1):99–107. 38. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, Silva e Sousa AH, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg. 2004;240(4):711–7. 39. Lambregts DMJ, Maas M, Bakers FCH, Cappendijk VC, Lammering G, Beets GL, et al. Long-term follow-up features on rectal MRI during a wait-and-see approach after a clinical complete response in patients with rectal cancer treated with chemoradiotherapy. Dis Colon Rectum. 2011;54(12):1521–8. 40. Maas M, Beets-Tan RGH, Lambregts DMJ, Lammering G, Nelemans PJ, Engelen SME, et al. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29(35):4633–40. 41. Habr-Gama A, São Julião GP, Perez RO. Nonoperative management of rectal cancer: identifying the ideal patients. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(1):135–51. 42. Madbouly KM, Hussein AM. Changing operative strategy from abdominoperineal resection to sphincter preservation in T3 low rectal cancer after downstaging by neoadjuvant chemoradiation: a preliminary report. World J Surg. 2015;39(5):1248–56. 43. Xiao J, Tan Y, Li W, Gong J, Zhou Z, Huang Y, et al. Tumor volume reduction rate is superior to RECIST for predicting the pathological response of rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiation: Results from a prospective study. Oncol Lett. 2015;9(6):2680–6. 44. Roy P, Serra S, Kennedy E, Chetty R. The prognostic value of grade of regression and oncocytic change in rectal adenocarcinoma treated with neo-adjuvant chemoradiotherapy. J Surg Oncol. 2012;105(2):130–4. 45. Rullier A, Laurent C, Capdepont M, Vendrely V, Bioulac-Sage P, Rullier E. Impact of tumor response on survival after radiochemotherapy in locally advanced rectal carcinoma. Am J Surg Pathol. 2010;34(4):562–8. 46. Theodoropoulos G, Wise WE, Padmanabhan a., Kerner B a., Taylor CW, Aguilar PS, et al. T-level downstaging and complete pathologic response after preoperative chemoradiation for advanced rectal cancer result in decreased recurrence and improved disease-free survival. Dis Colon Rectum. 2002;45(7): 895–903. 47. Fokas E, Liersch T, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, Becker H, et al. Downstage migration after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: the reverse of the Will Rogers phenomenon? Cancer. 2015;121(11):1724–7. 48. Hav M, Libbrecht L, Geboes K, Ferdinande L, Boterberg T, Ceelen W, et al. Prognostic value of tumor shrinkage versus fragmentation following radiochemotherapy and surgery for rectal cancer. Virchows Arch. 2015;466(5):517–23.
62
Referências Bibliográficas
49. Wheeler JMD, Warren BF, Mortensen NJM, Ekanyaka N, Kulacoglu H, Jones a. C, et al. Quantification of histologic regression of rectal cancer after irradiation: A proposal for a modified staging system. Dis Colon Rectum. 2002;45(8):1051–6. 50. Shia J, Guillem JG, Moore HG, Tickoo SK, Qin J, Ruo L, et al. Patterns of morphologic alteration in residual rectal carcinoma following preoperative chemoradiation and their association with long-term outcome. Am J Surg Pathol. 2004;28(2):215–23. 51. Chetty R, Gill P, Govender D, Bateman A, Chang HJ, Deshpande V, et al. International study group on rectal cancer regression grading: Interobserver variability with commonly used regression grading systems. Hum Pathol. 2012;43(11):1917–23. 52. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73(11):2680–6. 53. Dworak O, Keilholz L, Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis. 1997;12(1):19–23. 54. Habr-Gama A, Sabbaga J, Gama-Rodrigues J, São Julião GP, Proscurshim I, Bailão Aguilar P, et al. Watch and wait approach following extended neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer: are we getting closer to anal cancer management? Dis Colon Rectum. 2013;56(10):1109–17. 55. Pucciarelli S, De Paoli A, Guerrieri M, La Torre G, Maretto I, De Marchi F, et al. Local excision after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: results of a multicenter phase II clinical trial. Dis Colon Rectum. 2013;56(12):1349–56. 56. Bosset J-F, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006;355(11):1114–23. 57. Bouzourene H, Bosman FT, Seelentag W, Matter M, Coucke P. Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy. Cancer. 2002;94(4):1121–30. 58. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, Shia J, Mazumdar M, Enker W, et al. Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer. Ann Surg. 2005;241(5):829–38. 59. Rödel F, Hoffmann J, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, Weiß C, Günther K, et al. High survivin expression is associated with reduced apoptosis in rectal cancer and may predict disease-free survival after preoperative radiochemotherapy and surgical resection. Strahlentherapie und Onkol. 2002;178(8):426–35. 60. Perrin EB. SAC Instrument Review Process. Med Outcomes Trust Bull.
63
Referências Bibliográficas
1995;3(4):1. 61. Patel UB, Taylor F, Blomqvist L, George C, Evans H, Tekkis P, et al. Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes: MERCURY experience. J Clin Oncol. 2011;29(28):3753–60. 62. Patel UB, Brown G, Rutten H, West N, Sebag-Montefiore D, Glynne-Jones R, et al. Comparison of magnetic resonance imaging and histopathological response to chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19(9):2842–52. 63. Shihab OC, Taylor F, Salerno G, Heald RJ, Quirke P, Moran BJ, et al. MRI predictive factors for long-term outcomes of low rectal tumours. Ann Surg Oncol. 2011;18(12):3278–84. 64. Smith RK, Fry RD, Mahmoud NN, Paulson EC. Surveillance after neoadjuvant therapy in advanced rectal cancer with complete clinical response can have comparable outcomes to total mesorectal excision. Int J Colorectal Dis. 2015;30(6):769–74. 65. Weiser MR, Beets-Tan R, Beets G. Management of complete response after chemoradiation in rectal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2014;23(1):113–25. 66. Santos MD, Silva C, Rocha A, Matos E, Nogueira C, Lopes C. Tumor regression grades: can they influence rectal cancer therapy decision tree? Int J Surg Oncol.[periódico online] 2013;2013:572149.Disponível em: http://dx.doi.org/10.1155/2013/572149. 67. Peng Y-F, Yu W-D, Pan H-D, Wang L, Li M, Yao Y-F, et al. Tumor regression grades: potential outcome predictor of locally advanced rectal adenocarcinoma after preoperative radiotherapy. World J Gastroenterol. 2015;21(6):1851–6. 68. Pettersson D, Lörinc E, Holm T, Iversen H, Cedermark B, Glimelius B, et al. Tumour regression in the randomized Stockholm III Trial of radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2015;102(8):972–8. 69. Ruo L, Tickoo S, Klimstra DS, Minsky BD, Saltz L, Mazumdar M. Long-Term Prognostic Significance of Extent of Rectal Cancer Response to Preoperative Radiation and Chemotherapy. Ann Surg. 2002;236(1):75–81. 70. Scott N, Hale a., Deakin M, Hand P, Adab F a., Hall C, et al. A histopathological assessment of the response of rectal adenocarcinoma to combination chemo-radiotherapy: Relationship to apoptotic activity, p53 and bcl-2 expression. Eur J Surg Oncol. 1998;24(3):169–73. 71. Trakarnsanga A, Gönen M, Shia J, Nash GM, Temple LK, Guillem JG, et al. Comparison of tumor regression grade systems for locally advanced rectal cancer after multimodality treatment. J Natl Cancer Inst. 2014;106(10).
64
Referências Bibliográficas
72. Abdul-Jalil KI, Sheehan KM, Kehoe J, Cummins R, O’Grady A, McNamara DA, et al. The prognostic value of tumour regression grade following neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer. Colorectal Dis. 2014;16(1):16–25. 73. Santos MD, Silva C, Rocha A, Matos E, Nogueira C, Lopes C. Prognostic value of mandard and dworak tumor regression grading in rectal cancer: study of a single tertiary center. ISRN Surg. [periódico online] 2014;2014:310542.Disponível em:http//dx.doi.org/10.1155/2014/310542. 74. Tomono A, Yamashita K, Kanemitsu K, Sumi Y, Yamamoto M, Kanaji S, et al. Prognostic significance of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer. Int J Clin Oncol. [periódico online] 2015. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26338272. 75. Ferrari L, Fichera A. Neoadjuvant chemoradiation therapy and pathological complete response in rectal cancer. Gastroenterol Rep. [periódico online] 2015. Disponível em: http://gastro.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/19/gastro.gov039.full 76. Vecchio FM, Valentini V, Minsky BD, Padula GDA, Venkatraman ES, Balducci M, et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62(3):752–60. 77. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rödel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: A pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11(9):835–44. 78. Díaz-González JA, Calvo FA, Cortés J, García-Sabrido JL, Gómez-Espí M, Del Valle E, et al. Prognostic factors for disease-free survival in patients with T3-4 or N+ rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy, surgery, and intraoperative irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(4):1122–8. 79. Berger C, de Muret A, Garaud P, Chapet S, Bourlier P, Reynaud-Bougnoux A, et al. Preoperative radiotherapy (RT) for rectal cancer: predictive factors of tumor downstaging and residual tumor cell density (RTCD): prognostic implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37(3):619–27. 80. Quah H-M, Chou JF, Gonen M, Shia J, Schrag D, Saltz LB, et al. Pathologic stage is most prognostic of disease-free survival in locally advanced rectal cancer patients after preoperative chemoradiation. Cancer. 2008;113(1):57–64. 81. Chua YJ, Barbachano Y, Cunningham D, Oates JR, Brown G, Wotherspoon A, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin before chemoradiotherapy and total mesorectal excision in MRI-defined poor-risk rectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010;11(3):241–8. 82. Isacson C, Kessis TD, Hedrick L, Cho KR. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human
65
Referências Bibliográficas
papillomavirus type. Cancer Res. 1996;56(4):669–74. 83. Mohiuddin M, Winter K, Mitchell E, Hanna N, Yuen A, Nichols C, et al. Randomized phase II study of neoadjuvant combined-modality chemoradiation for distal rectal cancer: Radiation Therapy Oncology Group Trial 0012. J Clin Oncol. 2006;24(4):650–5. 84. Mohiuddin M, Regine WF, John WJ, Hagihara PF, McGrath PC, Kenady DE, et al. Preoperative chemoradiation in fixed distal rectal cancer: dose time factors for pathological complete response. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46(4):883–8. 85. Debucquoy A, Haustermans K, Daemen A, Aydin S, Libbrecht L, Gevaert O, et al. Molecular response to cetuximab and efficacy of preoperative cetuximab-based chemoradiation in rectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27(17):2751–7. 86. Valentini V, De Paoli A, Gambacorta MA, Mantini G, Ratto C, Vecchio FM, et al. Infusional 5-fluorouracil and ZD1839 (Gefitinib-Iressa) in combination with preoperative radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a phase I and II Trial (1839IL/0092). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(3):644–9. 87. Fang C Bin, Gomes CMC de N, Formiga FB, Fonseca VA, Carvalho MP, Klug WA. Is the delayed surgery after neoadjuvant chemoradiation beneficial for locally advanced rectal cancer? Arq Bras Cir Dig. 2013;26(1):31–5. 88. Chetty R, Gill P, Bateman AC, Driman DK, Govender D, Bateman AR, et al. Pathological grading of regression: an International Study Group perspective. J Clin Pathol. 2012;65(10):865–6. 89. van Gijn W, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM-K, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12(6):575–82. 90. Brettingham-Moore KH, Duong CP, Greenawalt DM, Heriot AG, Ellul J, Dow C a, et al. Pretreatment transcriptional profiling for predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):3039–47.
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RESUMO
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Resumo
Gomes CMCN. Valor prognóstico das escalas de regressão tumoral pós quimiorradioterapia neoadjuvante para câncer de reto distal avançado. Dissertação (Mestrado); 2015.
A quimiorradioterapia neoadjuvante seguida da ressecção do tumor com excisão total do
mesorreto tem sido adotada como tratamento de escolha do câncer de reto distal localmente
avançado. Entretanto, o grau de resposta à quimiorradioterapia se mantém muito variável.
Enquanto alguns pacientes aparentemente não respondem favoravelmente ao tratamento,
podendo inclusive apresentar progressão da doença, outros apresentam uma diminuição
significativa no estágio do tumor. Ainda se discute o o impacto da resposta do tumor à
quimiorradioterapia na sobrevida, principalmente devido ao grande número de escalas de
classificação de resposta do tumor distintos disponíveis na literatura e também devido a falta
de uma abordagem padronizada durante a análise histopatológica do tumor. O principal
objetivo deste trabalho foi estudar o impacto da resposta do câncer de reto localmente
avançado à quimiorradioterapia na sobrevida de acordo com as escalas de regressão tumoral
de Dworak e de Mandard. Foram incluídos no estudo 50 pacientes submetidos à
quimiorradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia para câncer de reto durante o período de
janeiro de 2004 a dezembro de 2010, acompanhados pela Disciplina de Coloproctologia do
Departamento de Cirurgia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Todos os pacientes
foram submetidos ao mesmo esquema de quimiorradioterapia, seguido da cirurgia radical com
excisão do mesoreto. Dois patologistas gastrointestinais experientes foram designados para
classificar os tumores quanto ao grau de regressão pós radioterapia. Foram analisados
os blocos contendo cortes representativos do tumor para identificar a área de mais profunda
invasão. Foi escolhido o corte considerado com o pior grau de regressão para aplicação das
escalas de Dworak e de Mandard. Ambas escalas de regressão tumoral apresentaram
elevado grau de concordância entre os dois patologistas, (valores entre 0,913 a 0,983) e com
base nos dados estatísticos, considera-se a amostra com elevados níveis de confiabilidade
(p <0.001). Ambas as escalas de regressão tumoral, Dworak e Mandard, quando analisados
seus 5 pontos isoladamente e reagrupamentos em três e duas categorias, apresentaram
correlação significativa com sobrevida livre de doença em cinco anos.
Palavras-chave: 1. Neoplasias retais, 2. Terapia neoadjuvante, 3. Gradação de tumores, 4. Quimiorradioterapia, 5. Indução de remissão, 6. Estadiamento de neoplasias, 7. Prognóstico.
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ABSTRACT
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Abstract
Gomes CMCN. Prognostic value of tumor regression grading after neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer. Master Dissertation; 2015.
Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by tumor resection with complete
mesorectal excision has been adopted as a treatment of choice for locally advanced
low rectal cancer. However, the degree of response to chemoradiotherapy remains
very variable. While apparently some patients do not respond favorably to treatment,
which may include disease progression, others show a significant de- crease in tumor
stage. The impact of tumor response on survival is still debated mainly due to the
large number of different tumor response grading scales available in the literature
and also because of the lack of a standardized pathologic approach. The aim of this
study was to evaluate the impact of the response of locally advanced rectal cancer to
chemoradiotherapy on survival according to the tumor regression systems of Dworak
and Mandard. The study included 50 patients undergoing neoadjuvant
chemoradiotherapy followed by surgery for rectal cancer during the period from
January 2004 to December 2010, accompanied by the Discipline of Coloproctology of
the Department of Surgery, Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. All patients
were subjected to the same chemoradiotherapy protocol, followed by radical surgery
with excision of mesorectum. Two experienced gastrointestinal pathologists were
assigned to classify the tumors in the degree of post radiotherapy regression.
Representative cuts of the blocks containing the tumor to identify the area of deepest
invasion were analyzed. The block considered the worst degree of regression for the
application of systems Dworak and Mandard was chosen. Both tumor regression
scales showed a high degree of agreement between the two pathologists, (values
between 0.913 to 0.983) and based on statistical data, the sample is considered to
have high levels of reliability (p <0.001). Both tumor regression systems, Dworak and
Mandard when analyzed its 5 points alone and grouping into three and two
categories showed significant correlation with disease-free survival at five years.
Keywords: 1. rectal neoplasms, 2. neoadjuvant therapy, 3. grading tumors, 4.
chemoradiotherapy, 5. remission induction, 6. Staging cancer, 7. Prognosis.
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LISTAS E APÊNDICE
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Listas e Apêndice
APÊNDICE 1
APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP DADOS DO PROJETO DE PESQUISA Título da Pesquisa: Análise da expressão de bcl-2, bax, p53 e ki67 e sua correlação com resposta do câncer de reto à quimioradioterapia neoadjuvante. Pesquisador: Caroline Merci Caliari de Neves Gomes Área Temática: Versão: 3 CAAE: 26557014.5.0000.5479 Instituição Proponente: IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER Número do Parecer: 658.708 Data da Relatoria: 29/05/2014 Apresentação do Projeto: O presente estudo será longitudinal, sendo parte dele retrospectiva (etapa de coleta de dados clínicos) e parte dele prospectiva (etapa de avaliação da expressão dos marcadores por imunohistoquímica). O estudo será realizado conforme a aprovação pelo comitê de ética em pesquisa em seres humanos da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Serão incluídos no estudo 51 pacientes submetidos a quimioradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia para câncer de reto durante o período de janeiro de 2004 a dezembro de 2010. Todos os pacientes foram submetidos ao mesmo esquema de quimioterapia (QT) pré-operatória que consistiu em um regime baseado em 5-fluoracil (5-FU). O protocolo usado foi infusão em bolus de 5-FU na dose de 325 mg/m²/dia associado a Leucovorin na dose de 20mg/m²/dia por dois ciclos de 5 dias consecutivos na 1º semana (dias 1- 5 ) e 5º semana (dias 29 - 33) de radioterapia. A radioterapia (RT) pré operatória, para todos os pacientes, consistiu em uma média de 50.4 Gyadministradas em 3 campos em período de 6 semanas. O intervalo médio entre o término da QRT e a cirurgia foi de 9 semanas. A cirurgia radical incluiu excisão total do mesorreto e ressecção em bloco de órgãos adjacentes quando envolvidos pelo tumor. A sobrevida de todos os eventos será medida do dia da cirurgia até o dia do evento ou última consulta do paciente caso nenhum evento ocorra. Para a estimativa do tempo de sobrevida livre de doença.
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Listas e Apêndice
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serão considerados eventos, a recidiva local do tumor e ou o surgimento de metástase a distância. As amostras ressecadas serão avaliadas quanto ao grau de resposta a radioterapia utilizando os sistemas de análise de Dworak e de Mandard. A expressão dos marcadores bax, bcl2, Ki67 e p53, será correlacionada tanto com dados de análise de resposta a neoadjuvância quanto a dados clínicos como: sobrevida global e sobrevida livre de doença em 3 anos.
Objetivo da Pesquisa: 1) Avaliar a expressão de bax, bcl-2, ki-67 e p53 em amostras de adenocarcinoma de Reto antes e após tratamento quimioradioterápico.
2) Correlacionar a expressão dos marcadores do item 1 aos dados clínicos: sobrevida a longo prazo, sobrevida livre de doença, incidência de recidiva local e incidência de metástases a distância: fígado e pulmão.
3) Determinar o grau de resposta a radioterapia utilizando os sistemas de análise de Dworak e de Mandard, e correlacionar os achados aos dados clínicos. 4) Correlacionar os achados de expressão aosresultados anatomopatológicos (grau de resposta a radioterapia utilizando diferentes sistemas de análise e T - downstaging)
5) Correlacionar os marcadores acima ao índice de proliferação celular, determinado neste estudo pela expressão de Ki67.
Avaliação dos Riscos e Benefícios: O estudo proposto não oferece nenhum risco aos participantes. Critérios de inclusão:a) Pacientes adultos (idade maior ou igual a 18 anos) com adenocarcinoma de reto localmente avançados ou seja estádios cII e cIII, não metastático, localizados não mais do que 10 cm da borda anal submetidos a quimioradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia radical com intenção curativa (ressecção R0).
b) Pacientes com representação histológica suficiente e disponível (pelo menos um fragmento disponível em bloco de parafina) das biópsias realizadas no momento do diagnóstico de câncer colorretal, pré tratamento quimioradioterápico.
Critérios de exclusão:a) Pacientes com síndromes neoplásicas hereditárias (carcinoma colorretal hereditário não polipose, polipose adenomatosa familiar).b) Pacientes com doença inflamatória intestinal (Retocolite Ulcerativa e Doença de Crohn).c) Pacientes com neoplasias sincrônicas.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa: Benefícios da pesquisa: Acreditamos que no futuro, o resultado das pesquisas no campo da biologia molecular, irá permitir que o tratamento seja adaptado para cada paciente, baseado na
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amostra de tecido inicial, minimizando assim tratamentos desnecessários. Compreender os padrões de comportamento de cada um desses perfis de neoplasia, a suscetibilidade à diferentes medicamentos quimioterápicos e outras medidas terapêuticas permitirá uma melhor previsão do comportamento do processo neoplásico. Este conhecimento vai orientar cada paciente individualmente para o melhor curso terapêutico e ajudar a selecionar a melhor abordagem interdisciplinar com o fim de alcançar os resultados mais favoráveis.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória: Todos os termos estão anexos.
Recomendações: Todos os ajustes foram feitos para a aprovação do projeto.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações: Projeto aprovado após adequação necessária.
Situação do Parecer: Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP: Não
Considerações Finais a critério do CEP: Pendência (s) atendida (s) e aprovada (s) nesta data. Apresentar relatórios parciais e final do projeto. Primeiro 23/11/2014. (modelo na página do CEP)
SAO PAULO, 23 de Maio de 2014
Assinado por: Nelson Keiske Ono (Coordenador)
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Listas e Apêndice
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Fluxograma de pacientes com CCR incluídos no estudo (2004 a 2010).......................................................................................................................
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Figura 2: Avaliação da regressão tumoral segundo escala de Dworak. A- TRG 0, ausência de regressão tumoral, ausência de tecido fibrótico ou doença vascular. B- Massa tumoral dominante concomitante à presença de fibrose. C- TRG 2, alterações fibróticas dominantes com poucas células tumorais ou grupos (fácil de encontrar). D- TRG 3, muito poucas células tumorais, estas difíceis de se encontrar em meio a tecido fibroso..................................................
26
Figura 3: Regressão completa do tumor, ausência de células tumorais................
27
Figura 4: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Dworak agrupada em 3 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank..............................................................................................................
44
Figura 5: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Dworak agrupada em 2 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank..............................................................................................................
45
Figura 6: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Mandard agrupada em 3 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank..............................................................................................................
46
Figura 7: Sobrevida livre de doença em 50 doentes com neoplasia de reto distal avançado submetidos à QRT e ressecção cirúrgica em relação a classificação de regressão tumoral de Mandard agrupada em 2 categorias. As curvas foram geradas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de log-rank..............................................................................................................
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Listas e Apêndice
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Aplicação do Teste da Estatística Alfa de Cronbach para a verificação do nível de confiabilidade em termos da chamada ‘consistência interna’ dos valores observados............................................................................
25
Tabela 2: Sumário dos dados clínicos e anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pré tratamento (Santa Casa de São Paulo, 2015)......................................................................................................................
28
Tabela 3: Sumário dos dados anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pós quimioradioterapia e cirurgia (Santa Casa de São Paulo, 2015)...........................................................................................................
30
Tabela 4: Correlação das características clínicas dos pacientes com o nível de regressão tumoral após quimiorradioterapia e cirurgia em 50 pacientes com neoplasia de reto distal avançado pela classificação de Dworak reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015). .............................................
31
Tabela 5: Correlação entre diferentes intervalos entre término da QRT e cirurgia para câncer de reto distal avançado e escala de regressão tumoral de Dworak reagrupada em 3 categorias. (Santa Casa de São Paulo, 2015) .......
32
Tabela 6: Correlação entre diferentes intervalos entre término da QRT e cirurgia para câncer de reto distal avançado e escala de regressão tumoral de Mandard reagrupada em 3 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015)......................................................................................................................
33
Tabela 7: Correlação entre o nível de regressão tumoral segundo a classificação de Dworak e o tipo de cirurgia realizada (AAP ou RAB) para o tratamento de câncer de reto distal avançado em 50 pacientes (Santa Casa de São Paulo, 2015)............................................................................................
33
Tabela 8: Correlação entre o nível de regressão tumoral segundo a classificação de Mandard e o tipo de cirurgia realizada (AAP ou RAB) para o tratamento de câncer de reto distal avançado em 50 pacientes (Santa Casa de São Paulo, 2015)...................................................................................................
34
Tabela 9: Associação entre os dados anatomopatológicos de tumores de reto distal avançado pós QRT e cirurgia e a escala de regressão tumoral de Dworak reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015)...........................
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Tabela 10: Associação entre os dados anátomo-patológicos de tumores de reto distal avançado pós QRT e cirurgia e a escala de regressão tumoral de Mandard reagrupada em 2 categorias (Santa Casa de São Paulo, 2015).........
36
Tabela 11: Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com a escala de regressão tumoral de Dworak (Santa Casa de São Paulo, 2015)...............................................................................................
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Listas e Apêndice
Tabela 12: Associação entre as classificações TNM pré QRT e pós QRT seguida de cirurgia com a escala de regressão tumoral de Mandard (Santa Casa de São Paulo, 2015).....................................................................................
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Tabela 13. Associação entre os dados epidemiológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pré QRT neoadjuvante e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015)........................................................
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Tabela 14: Associação entre os dados anatomopatológicos de 50 pacientes com câncer de reto distal avançado pós QRT e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015)..................................................................
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Tabela 15: Associação entre os níveis de regressão tumoral segundo as escalas de Dworak e de Mandard em 50 pacientes com câncer de reto distal avançado submetidos a QRT e cirurgia e dados de sobrevida em cinco anos (Santa Casa de São Paulo, 2015).........................................................................
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