CBP, CEP Y SD

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Universidad Particular de Chiclayo

Facultad de Medicina

Escuela Profesional de Medicina humana

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Universidad Particular de hiclayo


Escuela Profesional de Medicina Humana

MMeeddiicciinnaa IIIIII -- GGaassttr r ooeenntteer r oollooggííaa

Cirrosis iliar Primaria

Colangitis Esclerosante Primaria

Sindrome de Sobreposicion o Overlap

Docente: Dr. Ángel Bocanegra Razuri.

Alumno: SAAVEDRA Peralta, Saúl.

Chiclayo, marzo de 2016.

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I. INTRODUCCIÓN.

Las enfermedades hepáticas autoinmunes son un grupo de enfermedades

caracterizadas por una respuesta inmune anómala dirigida a los hepatocitos oconductos biliares. Su importancia radica en que pueden tener como desenlace daño

hepático crónico con fibrosis y cirrosis. Para su clasificación, se utilizan los hallazgos

clínicos, bioquímicos, serológicos, histológicos y radiológicos.

Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen en 2 grupos: el primero se

caracteriza por daño predominantemente hepatocelular y su prototipo es la hepatitis

autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar

primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP).

Estas enfermedades han sido identificadas como síndromes clínicos con sus propios

criterios diagnósticos y presentaciones fenotípicas clásicas, sin embargo, no existe un

agente etiológico o una vía patogénica característica que con su medición nos permita

realizar un diagnóstico preciso. La evidencia indica que la HAI, la CBP y la CEP

comparten mecanismos fisiopatológicos que, a pesar de que aún no han sido

completamente dilucidados, se sabe que se basan en la interacción entre

predisposición genética y factores ambientales desencadenantes, que asociados a

defectos en la autorregulación inmunológica ocasionan disrupción de la

inmunotolerancia e inducen daño tisular mediado por anticuerpos y células T. En la

HAI, el daño histológico se observa predominantemente en los hepatocitos portales y

periportales, mientras que en la CBP y en la CEP, la lesión histológica afecta a las

células del epitelio biliar, cada una con sus características distintivas.

Los síndromes de sobreposición engloban a un pequeño subgrupo de pacientes delespectro de las enfermedades hepáticas autoinmunes que pueden poseer

características de colestasis (CBP o CEP) en combinación con HAI. En los síndromes

de sobreposición, las características de las enfermedades coexistentes pueden

presentarse, ya sea de forma simultánea, ya de manera consecutiva, por lo que aún

existe debate sobre si dichos síndromes deben considerarse entidades distintas o

variantes de las enfermedades primarias. Los síndromes de sobreposición al parecer

afectan con mayor frecuencia a pacientes jóvenes con HAI, y sus síntomas, que son

muy inespecíficos, incluyen fatiga, artralgias y prurito.

Debido a la presentación heterogénea de los síndromes de sobreposición, a la

ausencia de criterios y definiciones estandarizadas, así como a la carencia de ensayosclínicos controlados, su tratamiento es en gran medida empírico y extrapolado de las

enfermedades primarias.

II. OBJETIVOS. - Describir cada uno de las patologías que constituyen el síndrome de

sobreposición.- Precisar conceptos básicos de similitudes y diferenciales de la cirrosis biliar

primaria, colangitis esclerosante y síndrome de sobreposición.

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III. MARCO TEÓRICO. 3.1. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA. 3.1.1. Concepto.

La CBP es una colangiopatía autoinmunitaria obliterante de progresión lenta,que afecta a los conductos biliares de tamaño pequeño y medio. Da lugar aductopenia, fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia hepática.1

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática poco frecuente queafecta preferentemente al sexo femenino y que cursa con un cuadro decolestasis crónica. Aunque el término «cirrosis» no es el más idóneo, ya quesólo se alcanza esta condición en las fases más avanzadas, se sigue utilizandopara nombrar la enfermedad.2

3.1.2. Epidemiologia.

La CBP afecta predominantemente a mujeres (95% de los casos) de edadescomprendidas entre los 20 y los 60 años. La prevalencia ajustada por edad y

sexo se estima en 65 y 12 casos por cada 100.000 personas, respectivamente,

para mujeres y varones. Es posible que la incidencia de la patología sea

creciente.1

3.1.3. Etiopatogenia. La causa de la cirrosis biliar primaria es desconocida, pero la presencia de

importantes alteraciones tanto de la inmunidad celular como humoral sugiere

una patogenia autoinmune que se apoyaría en una predisposición genética. La

cirrosis biliar primaria se ha descrito entre familiares y hay una cierta

asociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad. La frecuenteasociación con otras enfermedades de carácter autoinmune y ciertas

similitudes con la enfermedad crónica del injerto contra el huésped también se

han utilizado para sustentar la patogenia autoinmune.

La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares intrahepáticos

está causada por linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos todavía no

caracterizados expresados en la membrana de las células ductales junto a

antígenos del sistema HLA. Estos antígenos no caracterizados tienen una

similitud con el complejo de la piruvato-cinasa de la membrana interna de las

mitocondrias, y explicaría

la presencia deanticuerpos

antimitocondriales. Se ha

sugerido que un agente

etiológico desconocido

sería el iniciador de la

alteración del epitelio

biliar, y se ha observado

la presencia de

reactividad cruzada entre

los anticuerpos

antimitocondriales yciertas bacterias

Figura 1 Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria. Tomada

de Farreras Rozman. Medicina interna. 17ª edición. Editorial: Elsevier.

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gramnegativas y micobacterias. También se ha señalado la posible

participación de virus y xenobióticos ambientales como desencadenantes del

proceso. En la figura 1 se señala la posible cascada de hechos que conduciríana la lesión del endotelio biliar.

La deficiente función de los linfocitos T supresores permitiría la persistencia de

la agresión sobre el epitelio de los conductos biliares.

La lesión biliar se produciría de modo continuado pero imperceptible a lo largo

del tiempo, con destrucción de los conductos e interrupción de la secreción

biliar. La incapacidad de los conductos biliares para regenerarse explica la

irreversibilidad de la lesión histológica y la acumulación progresiva en los

hepatocitos de sustancias tóxicas, como ciertos ácidos biliares, que

contribuyen a la lesión del parénquima hepático.1

3.1.4. Anatomía patológica.Se considera que hay cuatro estadios morfológicos bien definidos y que existe

una buena correlación entre el progreso de la enfermedad y el estadio

histológico. En el estadio I hay lesión portal. Se caracteriza por inflamación y

agrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflamación periportal. En

este estadio también es posible observar una lesión ductal muy característica,

patognomónica de la enfermedad, que consiste en la rotura y necrosis de las

células del epitelio ductal de los conductos biliares septales e interlobulillares.

Alrededor de los conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y células

plasmáticas. Con frecuencia se observan granulomas epitelioides alrededor de

los canales biliares o en los lobulillos. En el estadio II, la lesión es ademásperiportal. Los espacios porta son grandes y estrellados, y contienen un

infiltrado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. También es posible

observar granulomas, destrucción de los conductos biliares y proliferación

ductular. Uno de los aspectos más característicos de este estadio es la

reducción del número de conductos biliares portales y la presencia de

numerosos dúctulos neoformados en la zona periportal. En el siguiente estadio

(III) hay fibrosis septal. En raras ocasiones pueden verse todavía granulomas y

lesión de los conductos biliares. Finalmente, el estadio de cirrosis (IV) se

caracteriza porque aparecen ya nódulos de regeneración. El dato histológico

que puede sugerir el diagnóstico de cirrosis biliar primaria es que en los

tabiques fibrosos sea muy infrecuente hallar conductos biliares preexistentes.1

3.1.5. Cuadro clínico.Casi el 60% de los pacientes con CBP son asintomáticos en el momento del

diagnóstico inicial. Los síntomas más comunes son fatiga (50%) y prurito

(30%). La fatiga no se correlaciona con el grado de lesión hepática subyacente

o de colestasis, y puede ser extremadamente debilitante. Es frecuente que el

prurito se experimente por primera vez durante el embarazo, aunque persiste

después del parto. Muchos pacientes son derivados inicialmente para ser

sometidos a evaluación dermatológica.2

La enfermedad afecta sobre todo a mujeres de 35-60 años de edad. La

proporción de mujeres/varones es de 9:1. El inicio de la enfermedad es variabley ha cambiado en los últimos años. La mayoría de los casos se descubren

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casualmente por el hallazgo, en un examen médico sistemático, de un aumento

importante de la fosfatasa alcalina (formas asintomáticas). Menos

frecuentemente, el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedadescrónicas del hígado. En ciertos pacientes la clínica inicial remeda a la de la

hepatitis autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. En ocasiones, la

enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras

la ingesta de anovulatorios.

En las formas sintomáticas la manifestación más característica es el prurito.

Inicialmente suele localizarse en palmas de las manos y plantas de los pies,

para extenderse luego por todo el cuerpo. Cuando es muy intenso impide

conciliar el sueño. El mecanismo que determina su aparición es desconocido.

También es frecuente la astenia. La ictericia está ausente en las fases iniciales

y, en general, sólo se presenta en las fases avanzadas; en raras ocasiones

tiene un tinte verdínico.Cuando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de la

pigmentación cutánea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy

característico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia de una

zona de color más claro en el centro de la espalda, en forma de alas de

mariposa, alrededor de la cual la piel aparece hiperpigmentada por efecto del

rascado. Con el tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso y

áspero al tacto. Debido a la colestasis crónica puede haber hiperlipemia que se

asocia a xantelasmas y xantomas planos y tuberosos. Los xantomas planos

son más frecuentes en las palmas de las manos, el cuello, el tronco y el surco

inframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se localizan sobre todo en

codos, rodillas y tendón de Aquiles. Estas lesiones aparecen en forma lenta yprogresiva durante el transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso

desaparecer en las últimas fases, cuando ya se ha establecido una

insuficiencia hepatocelular. Estas manifestaciones cutáneas únicamente se

observan en los casos más floridos, que en la actualidad son muy poco

frecuentes ya que la enfermedad suele ser asintomática.

A medida que el cuadro clínico progresa, hay hepatomegalia. La

esplenomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo del cuadro

clínico; su presencia no siempre indica la existencia de hipertensión portal.

La hipertensión portal puede observarse en los estadios precirróticos, pero engeneral aparece en las fases avanzadas (estadios III y IV). La ascitis, los

edemas en extremidades inferiores y la encefalopatía hepática sólo aparecen

en los últimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya está

establecida.1

3.1.6. Diagnostico.La anomalía bioquímica más frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina

sérica, que debe ser confirmada con una elevación paralela de la y-

glutamiltranspeptidasa y que es indicativa de colestasis. El nivel de bilirrubina

no está elevado hasta la fase más tardía de la enfermedad, y la mayor parte

del incremento suele corresponder a bilirrubina conjugada. Es convenienterealizar una ecografía para visualizar el árbol biliar y confirmar la ausencia de

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patología extrahepática. La prueba de AMA, que presenta una sensibilidad y

una especificidad de más del 95% cuando el título es superior a 1:40, puede

resultar positiva antes de que aparezcan signos clínicos de CBP. El valor deinmunoglobulinas totales suele ser normal, aunque la fracción de lgM está a

veces elevada. La biopsia hepática se obtiene para proceder a la estadificación

de la enfermedad y, en ocasiones, para confirmar el diagnóstico, en especial

en pacientes AMA-negativos.

3.1.7. Diagnóstico diferencial.El diagnóstico diferencial debe plantearse con una colestasis obstructiva

extrahepática. La ecografía es el procedimiento fundamental para el

diagnóstico, ya que pone en evidencia la ausencia de dilatación de las vías

biliares intrahepáticas o extrahepáticas. Si el estudio ecográfico no es definitivo

se aconseja realizar una colangiorresonancia o, excepcionalmente, unacolangiografía retrógrada endoscópica que, en caso de cirrosis biliar primaria,

demuestran una vía biliar principal permeable y unos conductos biliares

intrahepáticos normales.

En los pacientes con colestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales

negativos debe establecerse el diagnóstico diferencial con la colangitis

esclerosante primaria y con algunas formas colestásicas de hepatitis

autoinmune. El diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria también debe

plantearse con la sarcoidosis y la ductopenia idiopática del adulto.

3.1.8. Tratamiento.

El tratamiento con AUDC reduce los ácidos biliares hidrófobos intracelulares ypuede tener cierto efecto citoprotector sobre las membranas celulares. En

ensayos aleatorizados se ha observado un significativo incremento de la

supervivencia tras 4 años de tratamiento con AUDC (de 12 a 15 mg/kg),

evaluado en el momento del trasplante hepático.

Los mayores beneficios se aprecian en los pacientes con afectación más

grave. Los niveles de bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y colesterol mejoran

con la administración de AUDC, aunque el tratamiento no reduce la fatiga y

sólo tienen un efecto limitado sobre el prurito.

Los efectos secundarios son infrecuentes, siendo el más habitual de ellos ladiarrea. El tratamiento con esteroides, colchicina o azatioprina no reporta

beneficios definidos. Se ha probado a administrar dosis bajas de metotrexato

(2,5 mg 3 veces por semana), pero los datos disponibles son insuficientes para

recomendar su uso de rutina. La CBP es una indicación frecuente de trasplante

hepático, aunque existe una notable controversia en lo que respecta al

momento más adecuado para proceder a él.

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3.2. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA.3.2.1. GENERALIDADES.

La colangitis esclerosante primaria es un trastorno colestático crónicocaracterizado por inflamación fibrosante segmentaría de los conductos biliares

intra y extrahepáticos.

La prevalencia de la colangitis esclerosante primaria es de 1 a 6 por cada

100.000 personas, con una relación de varones a mujeres de 2,3:1. El

promedio de edad del diagnóstico se sitúa entre 32 y 40 años, aunque los

niños pueden verse afectados por la enfermedad.

3.2.2. Etiopatogenia. Es desconocida, pero se han detectado diferentes factores genéticos y

adquiridos, tóxicos o infecciosos, que podrían jugar un papel patogénico. Lahipótesis de un agente tóxico o infeccioso se ha basado en la frecuente

asociación con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitis

en pacientes con infección crónica de la vía biliar por citomegalovirus. También

se ha sugerido que algunos retrovirus podrían estar implicados en el inicio de la

enfermedad y se ha especulado acerca de que la lesión biliar podría ser debida

al paso de ácidos biliares tóxicos o a la presencia de bacterias de origen

intestinal. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría por una respuesta

inmunogénica a productos de la pared bacteriana, que daría lugar a la

producción de factor de necrosis tumoral a (TNF-a). El aumento de esta

citosina a nivel peribiliar atraería neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos,

e iniciaría el proceso inflamatorio. En consecuencia se produciría una fibrosisconcéntrica que daría lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a la

isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares produciría colestasis

progresiva, fibrosis y cirrosis biliar.

En la patogenia de la enfermedad intervienen factores genéticos e

inmunológicos. Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de

histocompatibilidad. También se ha observado una estrecha asociación de la

colangitis esclerosante con un alelo del TNF- que confiere predisposición para

padecer la enfermedad en los pacientes DRB1*0301.

3.2.3. Anatomía patológica.En el tejido hepático se observan depósitos de pigmento biliar en los

hepatocitos, así como edema e infiltración portal por leucocitos

polimorfonucleares que se asocia a proliferación de dúctulos biliares. Son

cambios poco específicos que pueden confundirse con una colestasis

extrahepática. En ocasiones se observa un ligero infiltrado linfocitario alrededor

de los conductos biliares (pericolangitis). La lesión que permite establecer el

diagnóstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis

concéntrica centrada por los conductos biliares que conduce a la obliteración

progresiva y, finalmente, a la sustitución de los conductos por tejido conjuntivo.

Sin embargo, lo más frecuente es la afección de las grandes vías biliares tanto

intra- como extrahepáticas, con estenosis y dilataciones saculares.

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3.2.4. Cuadro clínico. Aproximadamente el 70% de los pacientes con colangitis esclerosante padece

una enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente una colitis ulcerosa.La colangitis esclerosante suele afectar a individuos jóvenes, entre 30 y 50

años, y predomina en los varones. En muchos casos la enfermedad es

asintomática. En las formas sintomáticas, la manifestación inicial más frecuente

es la ictericia acompañada de prurito y dolor abdominal esporádico difuso o

localizado en el hipocondrio derecho. Otras veces se manifiesta como una

cirrosis hepática.

Los exámenes de laboratorio revelan cambios de colestasis, como elevación

de la fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia. Difiere de la cirrosis biliar primaria,

por la negatividad de los anticuerpos antimitocondriales y por su curso a

menudo fluctuante, con remisiones y exacerbaciones espontáneas. Al igual queen esta enfermedad, el diagnóstico puede efectuarse en fase asintomática, en

pacientes con colestasis anictérica, es decir, con elevación de las enzimas de

colestasis como única alteración bioquímica. En una proporción variable se

detectan anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos, que son

indicadores inespecíficos de la enfermedad.

En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la sintomatología

intestinal suele preceder en meses o años a la clínica biliar, y esta puede

persistir a pesar de la proctocolectomía. No hay paralelismo entre los brotes de

la colitis ulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante.

3.2.5. Diagnóstico. Se basa en la demostración de estenosis y dilataciones saculares alternantes

en la vía biliar, visibles en la colangiografía retrógrada o en la

colangiorresonancia magnética. En ocasiones es posible observar una lesión

estenótica única. En estos casos, el diagnóstico decerteza exige la exclusión

del colangiocarcinoma y la ausencia de antecedentes de cirugía sobre la vía

biliar en casos de coledocolitiasis, que podría ser responsable de una

retracción fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al traumatismo

operatorio (colangitis esclerosante secundaria). En un 5% de los casos la

enfermedad se localiza exclusivamente en los pequeños conductos biliares

intrahepáticos.Esta lesión raramente progresa a las vías de mayor calibre, y suele tener un

curso más benigno, si bien las manifestaciones clínicas son similares a la

forma común. También se han referido formas asociadas a pancreatitis

autoinmune y aumento de IgG4, con buena respuesta a la prednisona, y a

veces simulando un tumor de páncreas. Probablemente, la colangiopatía

asociada a aumento de IgG4 y a una pancreatitis autoinmune representa una

nueva entidad.

3.2.6. Pronóstico. La enfermedad sigue un curso progresivo, aunque con frecuencia tiene

períodos asintomáticos de duración prolongada. La supervivencia media de lospacientes oscila entre 10 y 15 años desde el diagnóstico de la enfermedad. Las

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formas asintomáticas tienen un mejor pronóstico aunque la supervivencia es

inferior a la de la población general. La enfermedad asintomática tiene, no

obstante, un curso progresivo y aparecen síntomas de colestasis crónica talescomo prurito, molestias abdominales e ictericia, y manifestaciones de

hipertensión portal como esplenomegalia, ascitis y varices esofágicas. En los

pacientes sintomáticos la supervivencia media oscila entre los 7 y los 9 años.

Entre el 8% y el 18% de los pacientes con colangitis esclerosante desarrollan

un colangiocarcinoma, neoplasia que comporta muy mal pronóstico, con una

supervivencia media inferior al año. La edad, los niveles de bilirrubina, la

albúmina, las transaminasas, la hemorragia varicial, el estadio histológico

avanzado y la existencia de enfermedad inflamatoria del intestino se han

asociado a un mal pronóstico. Los criterios para indicar el trasplante son

similares a los de la cirrosis biliar primaria, además de los episodios decolangitis bacteriana recurrente.

3.2.7. Tratamiento. No existe un tratamiento específico eficaz. Estos pacientes deben tratarse con

medidas sustitutivas como la administración de vitaminas liposolubles, calcio y

triglicéridos de cadena media. La colestiramina es útil para combatir el prurito,

así como la rifampicina o la naltrexona o, en casos rebeldes, la diálisis con

albúmina. El ácido ursodesoxicólico en dosis de 20 mg/kg de peso y día se ha

mostrado eficaz para disminuir la intensidad de la colestasis y la progresión de

las lesiones, aunque no aumenta la esperanza de vida. En algunos pacientes

con estenosis crónica segmentaria se puede ensayar la dilatación con balonesadecuados o con la colocación de prótesis temporales. En los pacientes con

episodios frecuentes de colangitis bacteriana se recomienda profilaxis con

antibióticos.

El trasplante hepático es beneficioso, con una supervivencia esperable del

80%-90% en el primer año y del 60%-80% a los 5 años. El trasplante está

contraindicado cuando hay un colangiocarcinoma.

3.3. SINDROME DE SOBREPOSICION U OVERLAP.3.3.1. GENERALIDADES.

El síndrome "overlap" hepatitis autoinmune (HAI)-cirrosis biliar primaria (CBP)

se caracteriza por un solapamiento de hallazgos clínicos, analíticos,inmunológicos e histológicos tanto de HAI como de CBP, cuya patogenia y

tratamiento más adecuado se desconoce en la actualidad. Describimos dos

nuevos casos de esta entidad, que debutaron con un brote de hepatitis aguda

colestásica acompañado de hipergammaglobulinemia. En el primer caso se

demostró la presencia de los anticuerpos AMA, ASMA y anti-LKM1; y en el

segundo de los ANA. Los hallazgos histológicos mostraron alteraciones

sugestivas de HAI y de CBP. Tras la instauración de tratamiento

inmunosupresor, asociado a ácido ursodesoxicólico en un caso, se observó

una buena evolución clínica.

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3.3.2. Tipos y diagnóstico de los síndromes de sobreposición.Cada una de las enfermedades hepáticas autoinmunes posee características

específicas clásicas (tabla 1), sin embargo, no son por completo homogéneas ydentro de cada enfermedad los pacientes pueden presentar un espectro de

características clínicas, bioquímicas, serológicas y radiológicas diferentes. Por

otro lado, hay que tomar en cuenta que existe variabilidad en la validación y

reproducibilidad de los criterios y pruebas diagnósticas, lo que añade

complejidad a su clasificación y diagnóstico diferencial12.

Tabla 1.

Características de los pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes

Característica HAI CBP CEPEdad de inicio Todas las edades (pico

bimodal), 10-20 años y40-50 años

Edad media 40

años

Todas las edades

(usualmente ≈ 40años)

Género Mujer>hombre (4:1) Mujer>hombre(9:1)

Hombre 7:3 mujer

Serología

ANA Títulos>1:40 (70-80%) Presente en ≈ 30-40% de los casos

No específica de CEP.Presente en 70%-80%

ASMA Títulos>1:40 (70-80%) Puede estarpresente

Mayor del 83%

Anti-LKM-1 3-4% (clasifica la HAI entipo 2)

Anti-SLA/LP 10-30% Puede estarpresente

Puede estar presente

pANCA Mayor del 92% 26-94%

AMA En títulos bajos en ≈ 5-10%

95% de los casos(altamenteespecífico)

Si esta presente escoincidental

Inmunoglobulinas IgG elevada (>1.2 Xarribadel LSN)

IgM elevada en lamayoría

IgG elevada en el61%IgM elevada en el45%

Radiología

Colangiografía Usualmente normal. ≈10% de los casos puedenexistir cambios en losconductos intrahepáticos

Normal Estenosis multifocal(patrón arrosariado) entodo el árbol biliar.Puede estar normal en

CEP de pequeñosconductos

Histología

Hepatitis deinterfase

Hallazgo característico Presente de formavariable

Presente de formavariable

Inflamación portal Infiltradolinfoplasmocitario

Infiltradolinfocítico

Infiltrado linfocítico

Cambios biliares ≈ 10% de los casos Lesión inflamatoriadel conducto

Fibrosis periductal(lesión en «piel decebolla»)

Granulomas No Lesióncaracterística,presente solo en

algunos casos

Atípico (

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Aproximadamente un 18% de los pacientes con hepatopatía autoinmune se

presenta con características distintivas de una segunda enfermedad hepática

autoinmune. El término síndrome de sobreposición se refiere a la coexistenciade 2 enfermedades hepáticas autoinmunes en un mismo paciente. De esta

forma, la HAI, puede presentarse con 3 fenotipos colestásicos que pueden

estar entremezclados con sus características «hepatíticas» clásicas (tabla 2).

Tabla 2.

Características diagnósticas de los síndromes de sobreposición

Síndrome desobreposición

Características delaboratorio

Característicasserológicas

Característicashistológicas

Colangiografía

HAI/CBP Criterios de

París*

FormaslevesFALSNγ-globulinase IgG>LSNFAo GGT>LSN

AMAnegativo

Hepatitis deinterfaseDuctopeniaEdema portal ofibrosisColangitisfibroobliterante

Estenosis/dilataciones (patrónarrosariado)

HAI/síndromecolestásico

AST/ALT>LSNγ-globulinase IgG>LSNFAo GGT>LSN

AMAnegativo

Hepatitis deinterfaseColangitisdestructiva o pérdidade conductos biliares

Normal

AMA: anticuerpos mitocondriales; ALT: alanina-amino-transferasa; AST: aspartato-amino-

transferasa; CBP cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria; FA: fosfatasa

alcalina; GGT: gammaglutamiltransferasa; HAI: hepatitis autoinmune; LSN: límite superior

normal.

Fuente: Coss-Adame et al.24.

Criterios de París. Hepatitis de interfase y ALT>5LSN, IgG>2LSN o bien anticuerpos

antimúsculo liso y 2 de 3 características de CBP como FA>2LSN o GGT>5LSN.

En la práctica, debe sospecharse la presencia de un síndrome de

sobreposición cuando en el escenario de una hepatopatía autoinmune existauna desviación de su evolución natural, los patrones bioquímicos y serológicos

no sean los clásicos o la respuesta terapéutica no sea la esperada.

La nomenclatura de los síndromes de sobreposición se ha transformado con el

tiempo, ya que antes se utilizaban términos específicos para definir algunos de

ellos (p. ej., colangitis esclerosante autoinmune para la sobreposición HAI/CEP

en niños o colangitis autoinmune para la sobreposición HAI/colestasis

indeterminada); sin embargo, con el fin de evitar confusiones y homogenizar si

clasificación, se aconseja utilizar en primer lugar el fenotipo dominante y en

segundo el fenotipo secundario (p. ej., HAI/CBP o HAI/CEP).

http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005

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A diferencia de las enfermedades hepáticas autoinmunes como entidades

aisladas, los síndromes de sobreposición carecen de criterios diagnósticos

específicos. Debido a esto, han surgido propuestas que serán discutidas. Porotro lado, se recomienda definir cada una de las hepatopatías autoinmunes

primarias acorde a los criterios ya validados de las diferentes asociaciones y

grupos internacionales (International Autoimmune Hepatitis Group

[IAIHG];American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD];

European Association for Study of the Liver [EASL]).

A. SOBREPOSICIÓN HEPATITIS AUTOINMUNE/CIRROSIS BILIARPRIMARIA. a. Epidemiología/diagnóstico.

Debido a su baja frecuencia y a la ausencia de criterios estandarizados,

la prevalencia del síndrome de sobreposición HAI/CBP es difícil deestablecer, sin embargo, se estima en el 2-20% de los pacientes con

HAI y el 4.3-9.2% en aquellos con CBP. Es importante mencionar que

cerca del 10% de los pacientes con todas las características de HAI

pueden tener persistentemente anticuerpos antimitocondriales positivos

(AMA), sin embargo, esto último no es sinónimo de CBP; O¿Brien et al.

Estudiaron a 15 pacientes con HAI y AMA positivos los cuales en el

estudio histopatológico no presentaron cambios compatibles con CBP.

En otro estudio de 130 pacientes con hepatitis autoinmune, (18%)

tuvieron AMA positivos. En dicho estudio, el tener AMA positivos no

estuvo asociado con lesión biliar histológica, con desarrollo ulterior de

CBP ni con tasas distintas de remisión o falla al tratamiento por lo quela presencia de AMA es insuficiente para diagnosticar sobreposición

HAI/CBP o predecir fenotipos colestásicos. Asimismo, la positividad

para AMA parece ser transitoria ya que en el mismo estudio, al darles

seguimiento a los pacientes, el 54% persistieron positivos, el 16%

negativizaron y el 30% restante no tenía AMA positivos en un inicio y

positivizaron durante el período de seguimiento.

El diagnóstico de sobreposición HAI/CBP continúa siendo un reto y no

existe un estándar de oro. Los criterios más utilizados para su

diagnóstico provienen de 2 grupos de investigación: los llamados

«criterios de París» propuestos por Chazouillères et al. en 1998 y elGrupo internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG). Un estudio

reciente demostró que los «criterios de París» tienen una alta

sensibilidad (92%) y especificidad (97%) para el diagnóstico de

sobreposición HAI/CBP, por lo que son los más utilizados actualmente.

Al utilizar los criterios de París para establecer el diagnóstico de

síndrome de sobreposición HAI/CBP, se requieren al menos 2 de 3

criterios por entidad con las siguientes definiciones:

Para CBP:

1. Fosfatasa alcalina (FA)≥2 veces el límite superior normal ogammaglumamiltransferasa≥5 veces el límite superior normal.

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2. AMA (≥1:40)

3. Biopsia hepática con lesión florida del conducto biliar (degeneración

del epitelio ductal biliar con obliteración ductal focal y formación degranulomas).

Para HAI:

1. Alanina-amino-transferasa (ALT)≥5 veces límite superior normal.

2. IgG≥2 de lo normal o anticuerpos antimúsculo liso positivos.

3. Biopsia hepática con necrosis linfocítica periseptal o periportal.

Por otra parte, el IAIHG sugiere aplicar el puntaje diagnóstico para HAI a los

pacientes con CBP para identificar los casos con características de HAI. Desde

1993 los criterios diagnósticos del IAIHG se han revisado y en el 2008 fueronsimplificados, estableciendo un puntaje≥7 puntos como HAI definitiva y≥6 HAI

probable. Al no otorgar un puntaje negativo a los AMA, ni a la lesión histológica

del conducto biliar, el puntaje simplificado parece identificar mejor a los

pacientes con sobreposición.

En cuanto al perfil serológico del síndrome de sobreposición HAI/CBP, Muratori

et al. Compararon a 240 pacientes (120 con CBP y 120 con HAI puras) con 15

pacientes con sobreposición HAI/CBP de acuerdo a los criterios de Paris, y

encontraron que la presencia concomitante de AMA y anticuerpos

antinucleares representan un patrón altamente específico para sobreposición

HAI/CBP.

Por otro lado, a pesar de que en la actualidad aún se desconoce la etiología de

las enfermedades hepáticas autoinmunes, se sabe que varios factores

ambientales actúan en combinación con la susceptibilidad genética del

individuo para alterar la respuesta inmune. Respecto a este tema, se ha

asociado la presencia de HAI con el complejo mayor de histocompatibilidad en

particular con los loci HLA-DR3/DR4 y HLA-B8. Sin embargo los datos en

síndrome de sobreposición HAI/CBP son limitados; en 2011 un estudio en este

grupo de pacientes encontró diferencias entre los alelos HLA-DR, siendo más

frecuente la presencia de HLA-DR7 en pacientes con sobreposición que en

aquellos con HAI, lo que podría ayudar a distinguir a aquellos pacientes con

HAI propensos a presentar síndrome de sobreposición HAI/CBP.

b. Tratamiento/Pronóstico.Está bien establecido que para pacientes con CBP el ácido

ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 13-15mg/kg/d enlentece la

progresión de la fibrosis y la instauración de enfermedad hepática

terminal, principalmente en aquellos con mejoría bioquímica. Por otro

lado, en HAI la piedra angular del tratamiento son los

inmunosupresores, cuyo objetivo es lograr remisión completa de la

enfermedad, con el fin de prevenir y/o revertir la progresión de la

fibrosis hepática.

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Por desgracia, la ausencia de criterios validados y la escasez de

ensayos clínicos obligan a que el tratamiento de HAI/CBP sea empírico,

basado en datos extrapolados de los padecimientos hepáticosautoinmunes primarios y sustentados en ensayos retrospectivos y

series de casos. Con dichas limitaciones, las guías de la EASL y del

IAIHG recomiendan como primera opción terapéutica la combinación de

fármacos inmunosupresores (corticosteroides/azatioprina) con AUDC a

dosis de 13-15mg/kg/d. En aquellos pacientes con actividad de HAI

leve, de forma alternativa puede utilizarse AUDC en monoterapia y

añadir tratamiento inmunosupresor a los 3 meses en caso de no lograr

respuesta bioquímica.

La información acerca del pronóstico de los pacientes con

sobreposición HAI/CBP es variable; algunos estudios han documentadopeor pronóstico en comparación con CBP aislada con mayor progresión

a cirrosis y complicaciones por hipertensión portal. Por otra parte, otros

reportes describen mejor pronóstico en lo que respecta a progresión a

fibrosis, supervivencia global y supervivencia libre de trasplante

principalmente cuando se utiliza tratamiento combinado y existe buena

respuesta bioquímica.

En conclusión, el diagnóstico de HAI/CBP continúa siendo un reto, los

criterios de París son una buena herramienta diagnóstica en la

actualidad y mientras no existan ensayos clínicos aleatorizados y

prospectivos a gran escala se recomienda el tratamiento combinado(inmunosupresores y AUDC). Aquellos pacientes que no cumplan los

criterios de París para sobreposición, deben recibir tratamiento acorde

al fenotipo predominante.

B. SOBREPOSICIÓN HEPATITIS AUTOINMUNE/COLANGITISESCLEROSANTE PRIMARIA

a. Definición. La sobreposición HAI/CEP es otro de los fenotipos colestásicos de HAI y se

caracteriza por tener AMA negativos y alteraciones colangiográficas en

colangio-RMN o colangiografía retrógrada endoscópica. En los pacientes

con sobreposición HAI/CEP, existe una entidad llamada colangitisesclerosante autoinmune que se presenta en niños, y se define de la misma

forma que la HAI/CEP de adultos solo que, en comparación con esta última,

su respuesta a tratamiento es mejor; de hecho, aproximadamente un 50%

de los niños con HAI tienen alteraciones colangiográficas.

Los pacientes con CEP pueden tener alteraciones de las

aminotransferasas, hiperglobulinemia, anticuerpos positivos, así como

hepatitis de interfase en la biopsia, esto último hasta en un 30%.

Un síndrome que solo merece mención por su rareza es la sobreposición

CBP/CEP, cuya frecuencia se ha estimado en un 0.7% en una cohorte de

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261 pacientes con enfermedad hepática autoinmune seguida durante 20

años.

b. Epidemiología. Existe variabilidad en las frecuencias, lo que probablemente refleja lanaturaleza de las cohortes y el método diagnóstico.

La frecuencia aproximada de criterios CEP en pacientes con HAI va del 6-

11% y la prevalencia de hepatitis autoinmune en los pacientes con CEP

como fenotipo dominante es del 2-33%. Al aplicar los criterios revisados del

IAIHG a pacientes con CEP, la prevalencia de criterios de HAI es del 7-

14%.

Por otro lado, la prevalencia de alteraciones colangiográficas en pacientes

con HAI es variable dependiendo de la población estudiada y es del 2-10%

en adultos con HAI clásica, del 41% de adultos con HAI y CUCI, y del 50%de niños con HAI.

De forma consistente, se ha descrito que la HAI y la CBP son más

frecuentes en mujeres y la CEP en hombres. De forma interesante, en la

sobreposición HAI/CEP se mantiene dicha tendencia con aproximadamente

un 62% de pacientes hombres.

c. Patogénesis. La HAI y la CEP comparten trasfondo genético. Se ha observado una alta

prevalencia de HLA-B8 y DR3 en ambas enfermedades, mientras que la

presencia de HLA-DR4 parece predisponer a HAI y proteger de CEP, elalelo HLA-DR52 parece asociarse a CEP. En el síndrome de sobreposición

HAI/CEP, la información publicada indica que la frecuencia de DR3 es

similar a los pacientes que solo tienen CEP o HAI.

La evidencia sugiere que con frecuencia las enfermedades se desarrollan

de forma secuencial, lo cual queda ilustrado en un estudio de 238 pacientes

con HAI donde 16 (6%), cumplían criterios de sobreposición HAI/CEP. En

dicho estudio se encontró que aproximadamente en el 50% de los

pacientes con HAI/CEP el diagnóstico inicial fue HAI con desarrollo ulterior

de cambios colangiográficos de CEP, y en el otro 50% las 2 enfermedades

se manifestaron de manera inicial.

d. Diagnóstico. Los puntajes de HAI no son útiles para definir sus fenotipos colestásicos, y

la biopsia hepática en conjunto con el juicio clínico son en este momento

las mejores herramientas.

En cuanto a los parámetros bioquímicos, la HAI clásica tiende a tener

valores mayores de transaminasas en comparación con HAI/CBP y

HAI/CEP, y la HAI/CEP valores mayores de FA que HAI clásica y HAI CBP

aunque existe superposición importante de dichos valores por lo que el uso

de estos parámetros no parece ser útil para su diferenciación.

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En la histología, pueden observarse hepatitis de interfase, edema o fibrosis

portal, ductopenia, proliferación ductular, o colangitis fibroobliterante.

El perfil de autoanticuerpos es variable; en un estudio de 16 pacientes consobreposición HAI/CEP, se encontró que un 81% de los pacientes tenían

positividad para pANCA, un 62.5% para anticuerpos antinucleares y un

50% para AML.

En presencia de criterios diagnósticos de HAI, los estudios de imagen con

presencia de nódulos de regeneración>3cm, atrofia periférica del

parénquima hepático y patrón colangiográfico arrosariado tienen un 100%

de especificidad para el síndrome de sobreposición HAI/CEP39. Dichos

hallazgos parecen atribuirse al componente de CEP ya que también han

sido observados en CEP aislada. Es importante mencionar que la presencia

de cirrosis puede alterar la arquitectura de los conductos hepáticos y, portanto, los patrones de imagen.

En los pacientes con HAI/CEP es frecuente la presencia de enfermedad

inflamatoria intestinal (aproximadamente un 25%)38. Se sabe que el 41%

de los pacientes que tienen HAI y CUCI tienen lesiones colangiográficas, lo

que justifica la realización de colangiografía en este subgrupo de pacientes,

a diferencia de los pacientes con HAI sin enfermedad inflamatoria intestinal

cuya prevalencia de lesiones colangiográficas es del 10%.

En los adultos diagnosticados con HAI que tienen mala respuesta

terapéutica a esteroides, colestasis, lesión biliar histológica, ausencia de

AMA y enfermedad inflamatoria intestinal coexistente, debe sospecharsesobreposición HAI/CEP por lo que es razonable solicitar una colangio-RMN

en caso de identificar cualquiera de dichas características.

e. Tratamiento. No existe un tratamiento uniforme y debe ser individualizado. No hay

ensayos clínicos controlados en pacientes con sobreposición HAI/CEP y los

tratamientos médicos investigados en CEP clásica no han tenido buenos

resultados ya que ninguno ha demostrado beneficio en supervivencia cruda

o libre de trasplante.

El consenso de la EASL y la guía de CEP de la AASLD4 recomiendan quelos pacientes con sobreposición HAI/CEP sean tratados además de con el

uso de terapia endoscópica cuando esté indicado, con la combinación de

azatioprina y prednisona, a dosis de 1-2mg/kg y 0.5mg/kg respectivamente.

La dosis de prednisona debe reducirse paulatinamente hasta llegar a 10-

15mg/d. Se recomienda también el uso de AUDC 13-15mg/kg/d,

destacando que las respuestas son inconsistentes y la evidencia no es

sólida. En un ensayo clínico de 150 pacientes con CEP, se realizó

aleatorización en 2 brazos terapéuticos: el primero recibió AUDC a dosis de

28-30mg/kg y el segundo placebo. Después de 6 años el estudio se

suspendió por futilidad terapéutica y se evaluaron desenlaces. Los

pacientes del grupo de AUDC, a pesar de tener mayores tasas de mejoríaen las cifras de AST y fosfatasa alcalina, tuvieron mayor riesgo de cirrosis,

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várices, trasplante hepático o muerte, así como mayores tasas de efectos

adversos graves que los pacientes con placebo, por lo que a pesar de que

esto no ha sido estudiado en sobreposición HAI/CEP, no se recomienda eluso de dosis altas de AUDC (28-30mg/kg).

El tratamiento con esteroides usualmente es ineficaz en los pacientes

adultos con sobreposición HAI/CEP de grandes y de pequeños conductos,

tanto en el grupo de pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal

como en los que no la padecen. En comparación con los pacientes que

tienen HAI clásica, aquellos con sobreposición HAI/CEP tienen menor tasa

de remisión bioquímica e histológica (22 vs. 64%), mayor tasa de

empeoramiento durante el tratamiento (33 vs. 10%) y muerte o necesidad

de trasplante hepático (33 vs. 8%). Además, la respuesta al tratamiento

parece ser lenta, ya que en un estudio de 16 pacientes con HAI/CEP38, la

normalización de los niveles de ALT tardó aproximadamente 26 meses.

El único subgrupo de pacientes con sobreposición HAI/CEP con tasas

aceptables de respuesta a esteroides (aproximadamente un 89%) y tasas

bajas de progresión a cirrosis son los niños, en quienes de hecho podría

considerarse similar a la respuesta observada en HAI pura.

Finalmente, una terapia poco utilizada y poco estudiada en síndromes de

sobreposición de HAI es el mofetil micofenolato42. En un estudio holandés

de 45 pacientes con HAI, 15 de ellos tenían sobreposición HAI/CEP y 11

HAI/CBP, encontrando una tasa de remisión del 57% en los pacientes no

respondedores a azatioprina y del 63% en los pacientes con intolerancia aazatioprina42.

f. Pronóstico. En general la respuesta terapéutica y el pronóstico son mejores en los

pacientes con HAI/CBP que con HAI/CEP. En un estudio de 238 pacientes

con HAI donde 16 (6%) tenían sobreposición HAI/CEP, la supervivencia de

los pacientes con HAI/CEP fue significativamente menor que la de los

pacientes con HAI o HAI/CBP. Por otro lado, los pacientes con HAI/CEP

parecen tener mejor pronóstico que en CEP aislada. Esto último se

ejemplifica en un estudio donde los pacientes con HAI/CEP tratados con

inmunosupresión parecen tener mejor supervivencia que los pacientes conCEP clásica en tratamiento con AUDC.

El comportamiento clínico de la sobreposición HAI/CEP parece ser distinto

que el de la HAI o la CEP de forma aislada ya que, por un lado, la

respuesta al tratamiento es menor y el desarrollo de fibrosis es mayor en

comparación con HAI clásica, y por otro lado, la prevalencia de enfermedad

inflamatoria intestinal y el desarrollo de colangiocarcinoma parecen ser

menores que en CEP aislada.

La enfermedad en etapas tempranas y la ausencia de alteraciones

colangiográficas en grandes conductos en comparación con pequeñosconductos aislados parecen factores pronósticos favorables.

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IV. CONCLUSIONES.

- La CBP es una colangiopatía autoinmune obliterante de evolución lenta.

Afecta a conductos biliares pequeños y medianos. Da lugar a ductopenia,

fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia hepática.

- Trastorno colestático crónico cx por inflamación fibrosante intra y

extrahepática colestasis crónica. Tiene una prevalencia de 1-6 / 100 000,

La relación varones y mujeres es: 2.3 – 1, Etiología desconocida aunque se

cree que tiene origen autoinmune es progresiva obstruyendo pequeños,

medianos y grandes conductos biliares.

- Los síndromes de sobreposición en las enfermedades hepáticas

autoinmunes son poco y faltan definiciones estandarizadas para su

diagnóstico. Hasta el momento no se sabe si son entidades separadas o

forman parte de las enfermedades clásicas, sin embargo es importante su

reconocimiento ya que su curso clínico es más agresivo y su respuesta

terapéutica es menor. La evidencia terapéutica es escasa en síndromes de

sobreposición y los tratamientos recomendados se basan en estudios

retrospectivos y son extrapolados de la experiencia en pacientes con las

enfermedades clásicas. Faltan ensayos clínicos aleatorizados y se esperaque en los próximos años se genere evidencia de mejor calidad en este

tema.

V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.

1. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 24ª edición. Barcelona (España).

Editorial: Elsevier España, S.L. 2013. P. 1189 – 1195.

2. Farreras/Rozman. Medicina interna. 17ª edición. Barcelona, España.

Editorial: Elsevier España, S.L.2012. 321p.

3. O. Aguilar-Nájera, J.A. Velasco-Zamora, A. Torre. (revista de

gastroenterología de mexico). Diagnóstico y tratamiento de los síndromes

de sobreposición de hepatitis autoinmune. Referido el 29 de marzo de

2016. 14:10. Link disponible en url:

http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-

los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/
http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/

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