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8/18/2019 CBP, CEP Y SD.docx

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Universidad Particular de ChiclayoFacultad de Medicina

Escuela Profesional de Medicina humana

Medicina III - Gastroenterología

Cirrosis Biliar PrimariaColangitis Esclerosante Primaria

Sindrome de Sobreposicion o Overlap

Docente: Dr. Ángel Bocanegra Razuri.

Alumno: SAAVEDRA Peralta, Saúl.

Chiclayo, marzo de 2016.


Escuela Profesional de MedicinaHumana


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I. INTRODUCCIÓN.

Las enfermedades hepáticas autoinmunes son un grupo de enfermedadescaracterizadas por una respuesta inmune anómala dirigida a los hepatocitos oconductos biliares. Su importancia radica en que pueden tener como desenlace dañohepático crónico con fibrosis y cirrosis. Para su clasificación, se utilizan los hallazgosclínicos, bioquímicos, serológicos, histológicos y radiológicos.

Las enfermedades hepáticas autoinmunes se di iden en ! grupos" el primero secaracteriza por daño predominantemente hepatocelular y su prototipo es la hepatitisautoinmune #$%&'. (l segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar primaria #)*P' y la colangitis esclerosante primaria #)(P'.

(stas enfermedades han sido identificadas como síndromes clínicos con sus propioscriterios diagnósticos y presentaciones fenotípicas clásicas, sin embargo, no e+iste unagente etiológico o una ía patog nica característica que con su medición nos permitarealizar un diagnóstico preciso. La e idencia indica que la $%&, la )*P y la )(Pcomparten mecanismos fisiopatológicos que, a pesar de que a-n no han sidocompletamente dilucidados, se sabe que se basan en la interacción entrepredisposición gen tica y factores ambientales desencadenantes, que asociados adefectos en la autorregulación inmunológica ocasionan disrupción de lainmunotolerancia e inducen daño tisular mediado por anticuerpos y c lulas . (n la$%&, el daño histológico se obser a predominantemente en los hepatocitos portales yperiportales, mientras que en la )*P y en la )(P, la lesión histológica afecta a lasc lulas del epitelio biliar, cada una con sus características distinti as.

Los síndromes de sobreposición engloban a un pequeño subgrupo de pacientes delespectro de las enfermedades hepáticas autoinmunes que pueden poseer características de colestasis #)*P o )(P' en combinación con $%&. (n los síndromesde sobreposición, las características de las enfermedades coe+istentes puedenpresentarse, ya sea de forma simultánea, ya de manera consecuti a, por lo que a-ne+iste debate sobre si dichos síndromes deben considerarse entidades distintas o

ariantes de las enfermedades primarias. Los síndromes de sobreposición al parecer afectan con mayor frecuencia a pacientes /ó enes con $%&, y sus síntomas, que sonmuy inespecíficos, incluyen fatiga, artralgias y prurito.

0ebido a la presentación heterog nea de los síndromes de sobreposición, a la

ausencia de criterios y definiciones estandarizadas, así como a la carencia de ensayosclínicos controlados, su tratamiento es en gran medida empírico y e+trapolado de lasenfermedades primarias.

II. OBJETIVOS.- 0escribir cada uno de las patologías que constituyen el síndrome de

sobreposición.- Precisar conceptos básicos de similitudes y diferenciales de la cirrosis biliar

primaria, colangitis esclerosante y síndrome de sobreposición.


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III. MARCO TEÓRICO.III.1. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.III.1.1. Concepto.

La )*P es una colangiopatía autoinmunitaria obliterante de progresión lenta,que afecta a los conductos biliares de tamaño pequeño y medio. 0a lugar aductopenia, fibrosis progresi a, colestasis e insuficiencia hepática. 1

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática poco frecuente queafecta preferentemente al se+o femenino y que cursa con un cuadro decolestasis crónica. %unque el t rmino 2cirrosis3 no es el más idóneo, ya quesólo se alcanza esta condición en las fases más a anzadas, se sigue utilizandopara nombrar la enfermedad. !

III.1.2. Epide io!o"i# .La )*P afecta predominantemente a mu/eres #456 de los casos' de edades

comprendidas entre los !7 y los 87 años. La pre alencia a/ustada por edad yse+o se estima en 85 y 1! casos por cada 177.777 personas, respecti amente,para mu/eres y arones. (s posible que la incidencia de la patología seacreciente. 1

III.1.$. Etiop#to"eni#.La causa de la cirrosis biliar primaria es desconocida, pero la presencia deimportantes alteraciones tanto de la inmunidad celular como humoral sugiereuna patogenia autoinmune que se apoyaría en una predisposición gen tica. Lacirrosis biliar primaria se ha descrito entre familiares y hay una ciertaasociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad. La frecuente

asociación con otras enfermedades de carácter autoinmune y ciertassimilitudes con la enfermedad crónica del in/erto contra el hu sped tambi n sehan utilizado para sustentar la patogenia autoinmune.

La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares intrahepáticosestá causada por linfocitos citotó+icos dirigidos contra antígenos toda ía nocaracterizados e+presados en la membrana de las c lulas ductales /unto aantígenos del sistema $L%. (stos antígenos no caracterizados tienen unasimilitud con el comple/o de la piru ato9cinasa de la membrana interna de lasmitocondrias, y e+plicaría la presencia de anticuerpos antimitocondriales. Se hasugerido que un agente etiológico desconocido sería el iniciador de la

alteración del epitelio biliar, y se ha obser ado la presencia de reacti idadcruzada entre los anticuerpos antimitocondriales y ciertas bacteriasgramnegati as y micobacterias. ambi n se ha señalado la posibleparticipación de irus y +enobióticos ambientales como desencadenantes delproceso. (n la figura 1 se señala la posible cascada de hechos que conduciríana la lesión del endotelio biliar.

Figura 1 Esquema de la patogenia de la cirrosis iliar primaria! "omada de Farreras #o$man! Medicina interna! 1%& edici'n!


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La deficiente función delos linfocitos supresores

permitiría la persistenciade la agresión sobre elepitelio de los conductosbiliares.

La lesión biliar seproduciría de modocontinuado peroimperceptible a lo largodel tiempo, condestrucción de los

conductos e interrupciónde la secreción biliar. Laincapacidad de losconductos biliares pararegenerarse e+plica la irre ersibilidad de la lesión histológica y la acumulaciónprogresi a en los hepatocitos de sustancias tó+icas, como ciertos ácidosbiliares, que contribuyen a la lesión del par nquima hepático. 1

III.1.%. An#to p#to!'"ic#.Se considera que hay cuatro estadios morfológicos bien definidos y que e+isteuna buena correlación entre el progreso de la enfermedad y el estadiohistológico. (n el estadio & hay lesión portal. Se caracteriza por inflamación yagrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflamación periportal. (neste estadio tambi n es posible obser ar una lesión ductal muy característica,

patognomónica de la enfermedad, que consiste en la rotura y necrosis de lascélulas del epitelio ductal de los conductos biliares septales e interlobulillares.

%lrededor de los conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y c lulasplasmáticas. )on frecuencia se obser an granulomas epitelioides alrededor delos canales biliares o en los lobulillos. (n el estadio &&, la lesión es ademásperiportal. Los espacios porta son grandes y estrellados, y contienen uninfiltrado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. ambi n es posibleobser ar granulomas, destrucción de los conductos biliares y proliferación

ductular. :no de los aspectos más característicos de este estadio es lareducción del n-mero de conductos biliares portales y la presencia denumerosos d-ctulos neoformados en la zona periportal. (n el siguiente estadio#&&&' hay fibrosis septal. (n raras ocasiones pueden erse toda ía granulomas ylesión de los conductos biliares. ;inalmente, el estadio de cirrosis #&


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*



prurito se e+perimente por primera ez durante el embarazo, aunque persistedespu s del parto. >uchos pacientes son deri ados inicialmente para ser

sometidos a e aluación dermatológica.!

La enfermedad afecta sobre todo a mu/eres de =5987 años de edad. Laproporción de mu/eres? arones es de 4"1. (l inicio de la enfermedad es ariabley ha cambiado en los -ltimos años. La mayoría de los casos se descubrencasualmente por el hallazgo, en un e+amen m dico sistemático, de un aumentoimportante de la fosfatasa alcalina #formas asintomáticas'. >enosfrecuentemente, el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedadescrónicas del hígado. (n ciertos pacientes la clínica inicial remeda a la de lahepatitis autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. (n ocasiones, laenfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o trasla ingesta de ano ulatorios.

(n las formas sintomáticas la manifestación más característica es el prurito.&nicialmente suele localizarse en palmas de las manos y plantas de los pies,para e+tenderse luego por todo el cuerpo. )uando es muy intenso impideconciliar el sueño. (l mecanismo que determina su aparición es desconocido.

ambi n es frecuente la astenia. La ictericia está ausente en las fases inicialesy, en general, sólo se presenta en las fases a anzadas@ en raras ocasionestiene un tinte erdínico.)uando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de lapigmentación cutánea en las zonas accesibles. (n este sentido, es muycaracterístico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia de unazona de color más claro en el centro de la espalda, en forma de alas de

mariposa, alrededor de la cual la piel aparece hiperpigmentada por efecto delrascado. )on el tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso yáspero al tacto. 0ebido a la colestasis crónica puede haber hiperlipemia que seasocia a +antelasmas y +antomas planos y tuberosos. Los +antomas planosson más frecuentes en las palmas de las manos, el cuello, el tronco y el surcoinframamario@ en cambio, los +antomas tuberosos se localizan sobre todo encodos, rodillas y tendón de %quiles. (stas lesiones aparecen en forma lenta yprogresi a durante el transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o inclusodesaparecer en las -ltimas fases, cuando ya se ha establecido unainsuficiencia hepatocelular. (stas manifestaciones cutáneas -nicamente seobser an en los casos más floridos, que en la actualidad son muy poco

frecuentes ya que la enfermedad suele ser asintomática.

% medida que el cuadro clínico progresa, hay hepatomegalia. Laesplenomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo del cuadroclínico@ su presencia no siempre indica la e+istencia de hipertensión portal.

La hipertensión portal puede obser arse en los estadios precirróticos, pero engeneral aparece en las fases a anzadas #estadios &&& y &


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La anomalía bioquímica más frecuente es la ele ación de la fosfatasa alcalinas rica, que debe ser confirmada con una ele ación paralela de la y9

glutamiltranspeptidasa y que es indicati a de colestasis. (l ni el de bilirrubinano está ele ado hasta la fase más tardía de la enfermedad, y la mayor partedel incremento suele corresponder a bilirrubina con/ugada. (s con enienterealizar una ecografía para isualizar el árbol biliar y confirmar la ausencia depatología e+trahepática. La prueba de %>%, que presenta una sensibilidad yuna especificidad de más del 456 cuando el título es superior a 1"A7, puederesultar positi a antes de que aparezcan signos clínicos de )*P. (l alor deinmunoglobulinas totales suele ser normal, aunque la fracción de lg> está a

eces ele ada. La biopsia hepática se obtiene para proceder a la estadificaciónde la enfermedad y, en ocasiones, para confirmar el diagnóstico, en especial enpacientes %>%9negati os.

III.1. . Di#"n',tico di e*enci#!.(l diagnóstico diferencial debe plantearse con una colestasis obstructi ae+trahepática. La ecografía es el procedimiento fundamental para eldiagnóstico, ya que pone en e idencia la ausencia de dilatación de las íasbiliares intrahepáticas o e+trahepáticas. Si el estudio ecográfico no es definiti ose aconse/a realizar una colangiorresonancia o, e+cepcionalmente, unacolangiografía retrógrada endoscópica que, en caso de cirrosis biliar primaria,demuestran una ía biliar principal permeable y unos conductos biliaresintrahepáticos normales.(n los pacientes con colestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales

negati os debe establecerse el diagnóstico diferencial con la colangitisesclerosante primaria y con algunas formas colestásicas de hepatitisautoinmune. (l diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria tambi n debeplantearse con la sarcoidosis y la ductopenia idiopática del adulto.

III.1./. T*#t# iento.(l tratamiento con %:0) reduce los ácidos biliares hidrófobos intracelulares ypuede tener cierto efecto citoprotector sobre las membranas celulares. (nensayos aleatorizados se ha obser ado un significati o incremento de lasuper i encia tras A años de tratamiento con %:0) #de 1! a 15 mg?Bg',e aluado en el momento del trasplante hepático.

Los mayores beneficios se aprecian en los pacientes con afectación másgra e. Los ni eles de bilirrubina s rica, fosfatasa alcalina y colesterol me/orancon la administración de %:0), aunque el tratamiento no reduce la fatiga ysólo tienen un efecto limitado sobre el prurito.

Los efectos secundarios son infrecuentes, siendo el más habitual de ellos ladiarrea. (l tratamiento con esteroides, colchicina o azatioprina no reportabeneficios definidos. Se ha probado a administrar dosis ba/as de metotre+ato#!,5 mg = eces por semana', pero los datos disponibles son insuficientes pararecomendar su uso de rutina. La )*P es una indicación frecuente de trasplantehepático, aunque e+iste una notable contro ersia en lo que respecta almomento más adecuado para proceder a l.


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III.2. COLAN0ITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA.III.2.1. 0ENERALIDADES.

La colangitis esclerosante primaria es un trastorno colestático crónicocaracterizado por inflamación fibrosante segmentaría de los conductos biliaresintra y e+trahepáticos.

La pre alencia de la colangitis esclerosante primaria es de 1 a 8 por cada177.777 personas, con una relación de arones a mu/eres de !,="1. (lpromedio de edad del diagnóstico se sit-a entre =! y A7 años, aunque losniños pueden erse afectados por la enfermedad.

III.2.2. Etiop#to"eni#.(s desconocida, pero se han detectado diferentes factores gen ticos yadquiridos, tó+icos o infecciosos, que podrían /ugar un papel patog nico. Lahipótesis de un agente tó+ico o infeccioso se ha basado en la frecuenteasociación con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitisen pacientes con infección crónica de la ía biliar por citomegalo irus. ambi nse ha sugerido que algunos retro irus podrían estar implicados en el inicio de laenfermedad y se ha especulado acerca de que la lesión biliar podría ser debidaal paso de ácidos biliares tó+icos o a la presencia de bacterias de origen

intestinal. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría por una respuestainmunog nica a productos de la pared bacteriana, que daría lugar a laproducción de factor de necrosis tumoral a # C;9a'. (l aumento de estacitosina a ni el peribiliar atraería neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos,e iniciaría el proceso inflamatorio. (n consecuencia se produciría una fibrosisconc ntrica que daría lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a laisquemia. La p rdida paulatina de los conductos biliares produciría colestasisprogresi a, fibrosis y cirrosis biliar.

(n la patogenia de la enfermedad inter ienen factores gen ticos einmunológicos. Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de

histocompatibilidad. ambi n se ha obser ado una estrecha asociación de lacolangitis esclerosante con un alelo del C;9 α que confiere predisposiciónpara padecer la enfermedad en los pacientes 0D*1E7=71.

III.2.$. An#to p#to!'"ic#.(n el te/ido hepático se obser an depósitos de pigmento biliar en loshepatocitos, así como edema e infiltración portal por leucocitospolimorfonucleares que se asocia a proliferación de d-ctulos biliares. Soncambios poco específicos que pueden confundirse con una colestasise+trahepática. (n ocasiones se obser a un ligero infiltrado linfocitario alrededor de los conductos biliares #pericolangitis'. La lesión que permite establecer el

diagnóstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosisconc ntrica centrada por los conductos biliares que conduce a la obliteración


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,



progresi a y, finalmente, a la sustitución de los conductos por te/ido con/unti o.Sin embargo, lo más frecuente es la afección de las grandes ías biliares tanto

intra9 como e+trahepáticas, con estenosis y dilataciones saculares.III.2.%. C)#d*o c!&nico.

%pro+imadamente el F76 de los pacientes con colangitis esclerosante padeceuna enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente una colitis ulcerosa.La colangitis esclerosante suele afectar a indi iduos /ó enes, entre =7 y 57años, y predomina en los arones. (n muchos casos la enfermedad esasintomática. (n las formas sintomáticas, la manifestación inicial más frecuentees la ictericia acompañada de prurito y dolor abdominal esporádico difuso olocalizado en el hipocondrio derecho. Gtras eces se manifiesta como unacirrosis hepática.

Los e+ámenes de laboratorio re elan cambios de colestasis, como ele aciónde la fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia. 0ifiere de la cirrosis biliar primaria,por la negati idad de los anticuerpos antimitocondriales y por su curso amenudo fluctuante, con remisiones y e+acerbaciones espontáneas. %l igual queen esta enfermedad, el diagnóstico puede efectuarse en fase asintomática, enpacientes con colestasis anict rica, es decir, con ele ación de las enzimas decolestasis como -nica alteración bioquímica. (n una proporción ariable sedetectan anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos, que sonindicadores inespecíficos de la enfermedad.

(n la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la sintomatologíaintestinal suele preceder en meses o años a la clínica biliar, y esta puedepersistir a pesar de la proctocolectomía. Co hay paralelismo entre los brotes dela colitis ulcerosa y las e+acerbaciones de la colangitis esclerosante.

III.2.(. Di#"n',tico.Se basa en la demostración de estenosis y dilataciones saculares alternantesen la ía biliar, isibles en la colangiografía retrógrada o en lacolangiorresonancia magn tica. (n ocasiones es posible obser ar una lesiónestenótica -nica. (n estos casos, el diagnóstico decerteza e+ige la e+clusióndel colangiocarcinoma y la ausencia de antecedentes de cirugía sobre la íabiliar en casos de coledocolitiasis, que podría ser responsable de unaretracción fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al traumatismooperatorio #colangitis esclerosante secundaria'. (n un 56 de los casos laenfermedad se localiza e+clusi amente en los pequeños conductos biliaresintrahepáticos.(sta lesión raramente progresa a las ías de mayor calibre, y suele tener uncurso más benigno, si bien las manifestaciones clínicas son similares a laforma com-n. ambi n se han referido formas asociadas a pancreatitisautoinmune y aumento de &gHA, con buena respuesta a la prednisona, y a

eces simulando un tumor de páncreas. Probablemente, la colangiopatíaasociada a aumento de &gHA y a una pancreatitis autoinmune representa unanue a entidad.

III.2.+. P*on',tico.


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La enfermedad sigue un curso progresi o, aunque con frecuencia tieneperíodos asintomáticos de duración prolongada. La super i encia media de los

pacientes oscila entre 17 y 15 años desde el diagnóstico de la enfermedad. Lasformas asintomáticas tienen un me/or pronóstico aunque la super i encia esinferior a la de la población general. La enfermedad asintomática tiene, noobstante, un curso progresi o y aparecen síntomas de colestasis crónica talescomo prurito, molestias abdominales e ictericia, y manifestaciones dehipertensión portal como esplenomegalia, ascitis y arices esofágicas. (n lospacientes sintomáticos la super i encia media oscila entre los F y los 4 años.

(ntre el I6 y el 1I6 de los pacientes con colangitis esclerosante desarrollanun colangiocarcinoma, neoplasia que comporta muy mal pronóstico, con unasuper i encia media inferior al año. La edad, los ni eles de bilirrubina, la

alb-mina, las transaminasas, la hemorragia aricial, el estadio histológicoa anzado y la e+istencia de enfermedad inflamatoria del intestino se hanasociado a un mal pronóstico. Los criterios para indicar el trasplante sonsimilares a los de la cirrosis biliar primaria, además de los episodios decolangitis bacteriana recurrente.

III.2. . T*#t# iento.Co e+iste un tratamiento específico eficaz. (stos pacientes deben tratarse conmedidas sustituti as como la administración de itaminas liposolubles, calcio ytriglic ridos de cadena media. La colestiramina es -til para combatir el prurito,así como la rifampicina o la naltre+ona o, en casos rebeldes, la diálisis conalb-mina. (l ácido ursodeso+icólico en dosis de !7 mg?Bg de peso y día se hamostrado eficaz para disminuir la intensidad de la colestasis y la progresión delas lesiones, aunque no aumenta la esperanza de ida. (n algunos pacientescon estenosis crónica segmentaria se puede ensayar la dilatación con balonesadecuados o con la colocación de prótesis temporales. (n los pacientes conepisodios frecuentes de colangitis bacteriana se recomienda profila+is conantibióticos.(l trasplante hepático es beneficioso, con una super i encia esperable delI769476 en el primer año y del 8769I76 a los 5 años. (l trasplante estácontraindicado cuando hay un colangiocarcinoma.

III.$. SINDROME DE SOBREPOSICION U OVERLAP.III.$.1. 0ENERALIDADES.

(l síndrome "overlap" hepatitis autoinmune #$%&'9cirrosis biliar primaria #)*P'se caracteriza por un solapamiento de hallazgos clínicos, analíticos,inmunológicos e histológicos tanto de $%& como de )*P, cuya patogenia ytratamiento más adecuado se desconoce en la actualidad. 0escribimos dosnue os casos de esta entidad, que debutaron con un brote de hepatitis agudacolestásica acompañado de hipergammaglobulinemia. (n el primer caso sedemostró la presencia de los anticuerpos %>%, %S>% y anti9LJ>1@ y en elsegundo de los %C%. Los hallazgos histológicos mostraron alteracionessugesti as de $%& y de )*P. ras la instauración de tratamientoinmunosupresor, asociado a ácido ursodeso+icólico en un caso, se obser óuna buena e olución clínica.


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III.$.2. Tipo, di#"n',tico de !o, ,&nd*o e, de ,o *epo,ici'n.)ada una de las enfermedades hepáticas autoinmunes posee característicasespecíficas clásicas #tabla 1', sin embargo, no son por completo homog neas ydentro de cada enfermedad los pacientes pueden presentar un espectro decaracterísticas clínicas, bioquímicas, serológicas y radiológicas diferentes. Por otro lado, hay que tomar en cuenta que e+iste ariabilidad en la alidación yreproducibilidad de los criterios y pruebas diagnósticas, lo que añadecomple/idad a su clasificación y diagnóstico diferencial1!.

abla 1.)aracterísticas de los pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes

C#*#cte*&,tic# 3AI CBP CEPEdad de inicio odas las edades #pico

bimodal', 179!7 años yA7957 años

(dad media A7años

odas las edades#usualmente K A7años'

Género >u/er hombre #A"1' >u/er hombre#4"1'

$ombre F"= mu/er

Serología %C% ítulos 1"A7 #F79I76' Presente en K =79

A76 de los casosCo específica de )(P.Presente en F769I76

%S>% ítulos 1"A7 #F79I76' Puede estar presente

>ayor del I=6

%nti9LJ>91 =9A6 #clasifica la $%& entipo !'

%nti9SL%?LP 179=76 Puede estar presente

Puede estar presente

p%C)% >ayor del 4!6 !894A6 %>% (n títulos ba/os en K 59

176456 de los casos#altamenteespecífico'

Si esta presente escoincidental

&nmunoglobulinas &gH ele ada # 1.! Marribadel LSC'

&g> ele ada en lamayoría

&gH ele ada en el816&g> ele ada en elA56

Radiología

)olangiografía :sualmente normal. K176 de los casos puedene+istir cambios en losconductos intrahepáticos

Cormal (stenosis multifocal#patrón arrosariado' entodo el árbol biliar.Puede estar normal en)(P de pequeñosconductos

Histología$epatitis deinterfase

$allazgo característico Presente deforma ariable

Presente de formaariable

&nflamaciónportal

&nfiltradolinfoplasmocitario

&nfiltradolinfocítico

&nfiltrado linfocítico

)ambios biliares K 176 de los casos Lesióninflamatoria delconducto

;ibrosis periductal#lesión en 2piel decebolla3'


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Hranulomas Co Lesióncaracterística,presente solo enalgunos casos

%típico #N176'

%pro+imadamente un 1I6 de los pacientes con hepatopatía autoinmune sepresenta con características distinti as de una segunda enfermedad hepáticaautoinmune. (l t rmino síndrome de sobreposición se refiere a la coe+istenciade ! enfermedades hepáticas autoinmunes en un mismo paciente. 0e estaforma, la $%&, puede presentarse con = fenotipos colestásicos que puedenestar entremezclados con sus características 2hepatíticas3 clásicas #tabla !'.

abla !.)aracterísticas diagnósticas de los síndromes de sobreposición

S&nd*o ede,o *epo,ici'n

C#*#cte*&,tic#, de!# o*#to*io

C#*#cte*&,tic#,,e*o!'"ic#,

C#*#cte*&,tic#,4i,to!'"ic#,

Co!#n"io"*#

$%&?)*P )riterios deParís E;ormasle es;%N!LSC

%>% positi o $epatitis deinterfase)olangitisdestructi a

Cormal

$%&?)(P %S ?%L LSCO9globulinase &gH LSC;%o HH LSC

%>%negati o

$epatitis deinterfase0uctopenia(dema portal ofibrosis)olangitis

fibroobliterante

(stenosis?dilataciones #patrónarrosariado'

$%&?síndromecolestásico

%S ?%L LSCO9globulinase &gH LSC;%o HH LSC

%>%negati o

$epatitis deinterfase)olangitisdestructi a o p rdidade conductos biliares

Cormal

%>%" anticuerpos mitocondriales@ %L " alanina9amino9transferasa@ %S " aspartato9amino9transferasa@ )*P cirrosis biliar primaria@ )(P" colangitis esclerosante primaria@ ;%" fosfatasaalcalina@ HH " gammaglutamiltransferasa@ $%&" hepatitis autoinmune@ LSC" límite superior normal.

;uente" )oss9%dame et al.!A

.

)riterios de París. $epatitis de interfase y %L 5LSC, &gH !LSC o bien anticuerposantim-sculo liso y ! de = características de )*P como ;% !LSC o HH 5LSC.

(n la práctica, debe sospecharse la presencia de un síndrome desobreposición cuando en el escenario de una hepatopatía autoinmune e+istauna des iación de su e olución natural, los patrones bioquímicos y serológicosno sean los clásicos o la respuesta terap utica no sea la esperada.

La nomenclatura de los síndromes de sobreposición se ha transformado con eltiempo, ya que antes se utilizaban t rminos específicos para definir algunos de

http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#bib0385http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamiento-los-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/#tblfn0005


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ellos #p. e/., colangitis esclerosante autoinmune para la sobreposición $%&?)(Pen niños o colangitis autoinmune para la sobreposición $%&?colestasis

indeterminada'@ sin embargo, con el fin de e itar confusiones y homogenizar siclasificación, se aconse/a utilizar en primer lugar el fenotipo dominante y ensegundo el fenotipo secundario #p. e/., $%&?)*P o $%&?)(P'.

% diferencia de las enfermedades hepáticas autoinmunes como entidadesaisladas, los síndromes de sobreposición carecen de criterios diagnósticosespecíficos. 0ebido a esto, han surgido propuestas que serán discutidas. Por otro lado, se recomienda definir cada una de las hepatopatías autoinmunesprimarias acorde a los criterios ya alidados de las diferentes asociaciones ygrupos internacionales #&nternational %utoimmune $epatitis Hroup

&%&$HQ@%merican %ssociation for the Study of Li er 0iseases %%SL0Q@

(uropean %ssociation for Study of the Li er (%SLQ'.A. SOBREPOSICIÓN 3EPATITIS AUTOINMUNE5CIRROSIS BILIAR

PRIMARIA.#. Epide io!o"di#"n',tico.

0ebido a su ba/a frecuencia y a la ausencia de criterios estandarizados,la pre alencia del síndrome de sobreposición $%&?)*P es difícil deestablecer, sin embargo, se estima en el !9!76 de los pacientes con$%& y el A.=94.!6 en aquellos con )*P. (s importante mencionar quecerca del 176 de los pacientes con todas las características de $%&pueden tener persistentemente anticuerpos antimitocondriales positi os#%>%', sin embargo, esto -ltimo no es sinónimo de )*P@ GR*rien et al.(studiaron a 15 pacientes con $%& y %>% positi os los cuales en elestudio histopatológico no presentaron cambios compatibles con )*P.(n otro estudio de 1=7 pacientes con hepatitis autoinmune, #1I6'tu ieron %>% positi os. (n dicho estudio, el tener %>% positi os noestu o asociado con lesión biliar histológica, con desarrollo ulterior de)*P ni con tasas distintas de remisión o falla al tratamiento por lo quela presencia de %>% es insuficiente para diagnosticar sobreposición$%&?)*P o predecir fenotipos colestásicos. %simismo, la positi idadpara %>% parece ser transitoria ya que en el mismo estudio, al darlesseguimiento a los pacientes, el 5A6 persistieron positi os, el 186

negati izaron y el =76 restante no tenía %>% positi os en un inicio ypositi izaron durante el período de seguimiento.

(l diagnóstico de sobreposición $%&?)*P contin-a siendo un reto y noe+iste un estándar de oro. Los criterios más utilizados para sudiagnóstico pro ienen de ! grupos de in estigación" los llamados2criterios de París3 propuestos por )hazouill res et al. en 144I y elHrupo internacional de $epatitis %utoinmune #&%&$H'. :n estudioreciente demostró que los 2criterios de París3 tienen una altasensibilidad #4!6' y especificidad #4F6' para el diagnóstico desobreposición $%&?)*P, por lo que son los más utilizados actualmente.


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%l utilizar los criterios de París para establecer el diagnóstico desíndrome de sobreposición $%&?)*P, se requieren al menos ! de =

criterios por entidad con las siguientes definiciones"P#*# CBP6

1. ;osfatasa alcalina #;%'T! eces el límite superior normal ogammaglumamiltransferasaT5 eces el límite superior normal.

!. %>% #T1"A7'=. *iopsia hepática con lesión florida del conducto biliar #degeneración

del epitelio ductal biliar con obliteración ductal focal y formación degranulomas'.

P#*# 3AI6

1. %lanina9amino9transferasa #%L 'T5 eces límite superior normal.!. &gHT! de lo normal o anticuerpos antim-sculo liso positi os.=. *iopsia hepática con necrosis linfocítica periseptal o periportal.

Por otra parte, el &%&$H sugiere aplicar el punta/e diagnóstico para $%& a lospacientes con )*P para identificar los casos con características de $%&. 0esde144= los criterios diagnósticos del &%&$H se han re isado y en el !77I fueronsimplificados, estableciendo un punta/eTF puntos como $%& definiti a yT8 $%&probable. %l no otorgar un punta/e negati o a los %>%, ni a la lesión histológicadel conducto biliar, el punta/e simplificado parece identificar me/or a lospacientes con sobreposición.(n cuanto al perfil serológico del síndrome de sobreposición $%&?)*P, >uratoriet al. )ompararon a !A7 pacientes #1!7 con )*P y 1!7 con $%& puras' con 15pacientes con sobreposición $%&?)*P de acuerdo a los criterios de Paris, yencontraron que la presencia concomitante de %>% y anticuerpos antinuclearesrepresentan un patrón altamente específico para sobreposición $%&?)*P.

Por otro lado, a pesar de que en la actualidad a-n se desconoce la etiología delas enfermedades hepáticas autoinmunes, se sabe que arios factoresambientales act-an en combinación con la susceptibilidad gen tica delindi iduo para alterar la respuesta inmune. Despecto a este tema, se haasociado la presencia de $%& con el comple/o mayor de histocompatibilidad enparticular con los loci $L%90D=?0DA y $L%9*I. Sin embargo los datos ensíndrome de sobreposición $%&?)*P son limitados@ en !711 un estudio en estegrupo de pacientes encontró diferencias entre los alelos $L%90D, siendo másfrecuente la presencia de $L%90DF en pacientes con sobreposición que enaquellos con $%&, lo que podría ayudar a distinguir a aquellos pacientes con$%& propensos a presentar síndrome de sobreposición $%&?)*P.

. T*#t# iento5P*on',tico.(stá bien establecido que para pacientes con )*P el ácidoursodeso+icólico #%:0)' a dosis de 1=915mg?Bg?d enlentece laprogresión de la fibrosis y la instauración de enfermedad hepáticaterminal, principalmente en aquellos con me/oría bioquímica. Por otrolado, en $%& la piedra angular del tratamiento son los


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inmunosupresores, cuyo ob/eti o es lograr remisión completa de laenfermedad, con el fin de pre enir y?o re ertir la progresión de la

fibrosis hepática.Por desgracia, la ausencia de criterios alidados y la escasez deensayos clínicos obligan a que el tratamiento de $%&?)*P sea empírico,basado en datos e+trapolados de los padecimientos hepáticosautoinmunes primarios y sustentados en ensayos retrospecti os yseries de casos. )on dichas limitaciones, las guías de la (%SL y del&%&$H recomiendan como primera opción terap utica la combinación defármacos inmunosupresores #corticosteroides?azatioprina' con %:0) adosis de 1=915mg?Bg?d. (n aquellos pacientes con acti idad de $%&le e, de forma alternati a puede utilizarse %:0) en monoterapia y

añadir tratamiento inmunosupresor a los = meses en caso de no lograr respuesta bioquímica.

La información acerca del pronóstico de los pacientes consobreposición $%&?)*P es ariable@ algunos estudios han documentadopeor pronóstico en comparación con )*P aislada con mayor progresióna cirrosis y complicaciones por hipertensión portal. Por otra parte, otrosreportes describen me/or pronóstico en lo que respecta a progresión afibrosis, super i encia global y super i encia libre de trasplanteprincipalmente cuando se utiliza tratamiento combinado y e+iste buenarespuesta bioquímica.

(n conclusión, el diagnóstico de $%&?)*P contin-a siendo un reto, loscriterios de París son una buena herramienta diagnóstica en laactualidad y mientras no e+istan ensayos clínicos aleatorizados yprospecti os a gran escala se recomienda el tratamiento combinado#inmunosupresores y %:0)'. %quellos pacientes que no cumplan loscriterios de París para sobreposición, deben recibir tratamiento acordeal fenotipo predominante.

B. SOBREPOSICIÓN 3EPATITIS AUTOINMUNE5COLAN0ITISESCLEROSANTE PRIMARIA

#. De inici'n.La sobreposición $%&?)(P es otro de los fenotipos colestásicos de $%& y secaracteriza por tener %>% negati os y alteraciones colangiográficas encolangio9D>C o colangiografía retrógrada endoscópica. (n los pacientescon sobreposición $%&?)(P, e+iste una entidad llamada colangitisesclerosante autoinmune que se presenta en niños, y se define de lamisma forma que la $%&?)(P de adultos solo que, en comparación con esta-ltima, su respuesta a tratamiento es me/or@ de hecho, apro+imadamenteun 576 de los niños con $%& tienen alteraciones colangiográficas.

Los pacientes con )(P pueden tener alteraciones de lasaminotransferasas, hiperglobulinemia, anticuerpos positi os, así comohepatitis de interfase en la biopsia, esto -ltimo hasta en un =76.


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:n síndrome que solo merece mención por su rareza es la sobreposición)*P?)(P, cuya frecuencia se ha estimado en un 7.F6 en una cohorte de

!81 pacientes con enfermedad hepática autoinmune seguida durante !7años.. Epide io!o".

(+iste ariabilidad en las frecuencias, lo que probablemente refle/a lanaturaleza de las cohortes y el m todo diagnóstico.La frecuencia apro+imada de criterios )(P en pacientes con $%& a del 89116 y la pre alencia de hepatitis autoinmune en los pacientes con )(Pcomo fenotipo dominante es del !9==6. %l aplicar los criterios re isados del&%&$H a pacientes con )(P, la pre alencia de criterios de $%& es del F91A6.

Por otro lado, la pre alencia de alteraciones colangiográficas en pacientescon $%& es ariable dependiendo de la población estudiada y es del !9176en adultos con $%& clásica, del A16 de adultos con $%& y ):)&, y del 576de niños con $%&.

0e forma consistente, se ha descrito que la $%& y la )*P son másfrecuentes en mu/eres y la )(P en hombres. 0e forma interesante, en lasobreposición $%&?)(P se mantiene dicha tendencia con apro+imadamenteun 8!6 de pacientes hombres.

c. P#to"7ne,i,.La $%& y la )(P comparten trasfondo gen tico. Se ha obser ado una altapre alencia de $L%9*I y 0D= en ambas enfermedades, mientras que lapresencia de $L%90DA parece predisponer a $%& y proteger de )(P, elalelo $L%90D5! parece asociarse a )(P. (n el síndrome de sobreposición$%&?)(P, la información publicada indica que la frecuencia de 0D= essimilar a los pacientes que solo tienen )(P o $%&.

La e idencia sugiere que con frecuencia las enfermedades se desarrollande forma secuencial, lo cual queda ilustrado en un estudio de !=I pacientescon $%& donde 18 #86', cumplían criterios de sobreposición $%&?)(P. (ndicho estudio se encontró que apro+imadamente en el 576 de lospacientes con $%&?)(P el diagnóstico inicial fue $%& con desarrollo ulterior de cambios colangiográficos de )(P, y en el otro 576 las ! enfermedadesse manifestaron de manera inicial.

d. Di#"n',tico.Los punta/es de $%& no son -tiles para definir sus fenotipos colestásicos, yla biopsia hepática en con/unto con el /uicio clínico son en este momentolas me/ores herramientas.

(n cuanto a los parámetros bioquímicos, la $%& clásica tiende a tener alores mayores de transaminasas en comparación con $%&?)*P y

$%&?)(P, y la $%&?)(P alores mayores de ;% que $%& clásica y $%& )*P

aunque e+iste superposición importante de dichos alores por lo que el usode estos parámetros no parece ser -til para su diferenciación.


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(n la histología, pueden obser arse hepatitis de interfase, edema o fibrosis

portal, ductopenia, proliferación ductular, o colangitis fibroobliterante.(l perfil de autoanticuerpos es ariable@ en un estudio de 18 pacientes consobreposición $%&?)(P, se encontró que un I16 de los pacientes teníanpositi idad para p%C)%, un 8!.56 para anticuerpos antinucleares y un576 para %>L.

(n presencia de criterios diagnósticos de $%&, los estudios de imagen conpresencia de nódulos de regeneración =cm, atrofia perif rica delpar nquima hepático y patrón colangiográfico arrosariado tienen un 1776de especificidad para el síndrome de sobreposición $%&?)(P=4. 0ichoshallazgos parecen atribuirse al componente de )(P ya que tambi n hansido obser ados en )(P aislada. (s importante mencionar que la presenciade cirrosis puede alterar la arquitectura de los conductos hepáticos y, por tanto, los patrones de imagen.

(n los pacientes con $%&?)(P es frecuente la presencia de enfermedadinflamatoria intestinal #apro+imadamente un !56'=I. Se sabe que el A16de los pacientes que tienen $%& y ):)& tienen lesiones colangiográficas, loque /ustifica la realización de colangiografía en este subgrupo de pacientes,a diferencia de los pacientes con $%& sin enfermedad inflamatoria intestinalcuya pre alencia de lesiones colangiográficas es del 176.(n los adultos diagnosticados con $%& que tienen mala respuestaterap utica a esteroides, colestasis, lesión biliar histológica, ausencia de

%>% y enfermedad inflamatoria intestinal coe+istente, debe sospecharsesobreposición $%&?)(P por lo que es razonable solicitar una colangio9D>Cen caso de identificar cualquiera de dichas características.

e. T*#t# iento.Co e+iste un tratamiento uniforme y debe ser indi idualizado. Co hayensayos clínicos controlados en pacientes con sobreposición $%&?)(P y lostratamientos m dicos in estigados en )(P clásica no han tenido buenosresultados ya que ninguno ha demostrado beneficio en super i encia crudao libre de trasplante.

(l consenso de la (%SL y la guía de )(P de la %%SL0A recomiendan quelos pacientes con sobreposición $%&?)(P sean tratados además de con eluso de terapia endoscópica cuando est indicado, con la combinación deazatioprina y prednisona, a dosis de 19!mg?Bg y 7.5mg?Bg respecti amente.La dosis de prednisona debe reducirse paulatinamente hasta llegar a 17915mg?d. Se recomienda tambi n el uso de %:0) 1=915mg?Bg?d,destacando que las respuestas son inconsistentes y la e idencia no essólida. (n un ensayo clínico de 157 pacientes con )(P, se realizóaleatorización en ! brazos terap uticos" el primero recibió %:0) a dosis de!I9=7mg?Bg y el segundo placebo. 0espu s de 8 años el estudio sesuspendió por futilidad terap utica y se e aluaron desenlaces. Lospacientes del grupo de %:0), a pesar de tener mayores tasas de me/oríaen las cifras de %S y fosfatasa alcalina, tu ieron mayor riesgo de cirrosis,


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- La )*P es una colangiopatía autoinmune obliterante de e olución lenta. %fecta a conductos biliares pequeños y medianos. 0a lugar a ductopenia,

fibrosis progresi a, colestasis e insuficiencia hepática.- rastorno colestático crónico c+ por inflamación fibrosante intra y

e+trahepática → colestasis crónica. iene una pre alencia de 198 ? 177

777, La relación arones y mu/eres es" !.= U 1, (tiología desconocida

aunque se cree que tiene origen autoinmune es progresi a obstruyendo

pequeños, medianos y grandes conductos biliares.- Los síndromes de sobreposición en las enfermedades hepáticas

autoinmunes son poco y faltan definiciones estandarizadas para su

diagnóstico. $asta el momento no se sabe si son entidades separadas oforman parte de las enfermedades clásicas, sin embargo es importante su

reconocimiento ya que su curso clínico es más agresi o y su respuesta

terap utica es menor. La e idencia terap utica es escasa en síndromes de

sobreposición y los tratamientos recomendados se basan en estudios

retrospecti os y son e+trapolados de la e+periencia en pacientes con las

enfermedades clásicas. ;altan ensayos clínicos aleatorizados y se espera

que en los pró+imos años se genere e idencia de me/or calidad en este

tema.

V. RE8ERENCIAS BIBLIO0R98ICAS.

1. )ecil. ratado de >edicina &nterna. !AV edición. *arcelona #(spaña'.(ditorial" (lse ier (spaña, S.L. !71=. P. 11I4 U 1145.

!. ;arreras?Dozman. >edicina interna. 1FV edición. *arcelona, (spaña.(ditorial" (lse ier (spaña, S.L.!71!. =!1p.

=. G. %guilar9Cá/era, W.%.

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