Células e Tecidos do Sistema Imune. Células do Sistema Imune Circulantes no sangue e na linfa...

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Células e Tecidos do Sistema Imune

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Células e Tecidos

do Sistema Imune

Células do Sistema Imune

• Circulantes no sangue e na linfa

• Conjuntos anatomicamente definidos nos órgãos linfóides

• Células dispersas nos tecidos

Células do Sistema ImuneCitocinas regulam a hematopoese, estimulando a proliferação e/ou a diferenciação celular. Na ausência de infecção, células do estroma da medula óssea são as principais fontes destas citocinas. Durante a infecção, citocinas produzidas por macrófagos ativados e células T helper induzem uma atividade hematopoética adicional, resultando em rápida expansão de células de defesa.

IL = interleucinaCSF = colony-stimulating factorEPO = eritropoietina

progenitores célula tronco

célula do estroma

células diferenciadas

Linfócitos

Linfócitos B

Linfócitos T

Células Natural Killer

Linfócitos consistem de diferentes subpopulações que são distintas nas suas

funções e produtos protéicos, embora sejam morfologicamente similares

Linfócitos T e B

Especificidade e memória

Únicas células capazes de reconhecer especificamente e distinguir diferentes

determinantes antigênicos

Expressam receptores para antígeno, respondem a estímulo antigênico e se

desenvolvem em diferentes classes funcionais.

Linfócitos B

• Em mamíferos, a maturação ocorre na medula óssea

• Únicas células capazes de produzir anticorpos

• Receptores de Ag são Acs ligados à membrana

Linfócitos BInteração do Ag com Ac de membrana leva

à ativação da célula B e ao desenvolvimento de células efetoras

ImunidadeHumoral

Plasmócitos são células destinadas à síntese e secreção

de Acs – mais da metade do mRNA codifica Acs.

Human T-lymphocyte Attacking Fibroblast Tumor / Cancer Cells (SEM x4,000)

Linfócitos T

Linfócitos T• Precursores na medula óssea migram para o timo e

amadurecem.

• Subpopulações efetoras funcionalmente distintas: T helper e T citolítico (CTL).

• Em respostas ao estímulo antigênico, células T helper secretam citocinas - proliferação e diferenciação de células T e outras células

• Citocinas recrutam e ativam leucócitos inflamatórios - ligação entre imunidade específica e imunidade natural.

• CTLs lisam células que produzem Ag estranhos

Linfócitos TPopulações funcionalmente distintas expressam diferentes proteínas de membrana: marcadores

fenotípicos e papel importante nas funções biológicas

• T helper: CD4• CTL: CD8

CD (cluster of differentiation): molécula reconhecida por um cluster de acs monoclonais que pode ser usado para identificar e/ou isolar uma linhagem ou estágio de diferenciação dos linfócitos, distinguindo entre classes

Linfócitos T reconhecem e respondem a Ags associados à superfície celular, mas

não a Ags solúveis

Reconhecem apenas antígenos peptídicos ligados a proteínas que são codificadas pelo MHC e expressas na superfície de

outras células

Células de Memória

• Uma parte da progênie de células B e T estimuladas não se diferencia em células efetoras

• Linfócitos de memória são capazes de sobreviver por longos períodos (20 anos ou mais) na ausência de estímulo antigênico.

• Células de memória são funcionalmente quiescentes – não produzem moléculas efetoras, a menos que sejam estimuladas por Ags.

O desenvolvimento de células de memória é crucial para o sucesso

da vacinação na imunização a longo prazo.

Células Natural Killer

• Citotoxicidade natural ou imediata• Morte de uma variedade de células

tumorais ou infectadas por vírus sem estímulo antigênico.

Células Natural Killer

• Encontradas no sangue, nos tecidos linfóides e no baço.

• Grandes linfócitos granulares.

• Imunidade natural: não possuem TCR específico para reconhecimento de Ag.

Células Natural Killer• Expressam receptores de baixa afinidade para

Fc de IgG (FcRIII ou CD16)

• São os principais mediadores de ADCC por possuírem CD16, que reconhece alvos revestidos de IgG

Células Natural Killer

• Morte por NKs é similar à de CTLs: exocitose de grânulos e indução da fragmentação de DNA da célula alvo e apoptose

• Os grânulos de NKs e CTLs contêm proteínas formadoras de poros e outras citotoxinas.

Fagócitos Mononucleares

• Segunda maior população celular do sistema imune• Após deixar a medula e entrar no sangue periférico: monócito

• Nos tecidos, se diferenciam em macrófagos.

Fagócitos Mononucleares

Macrófagos

Tipos de Macrófagos

Macrófagos podem ser ativados por vários estímulos e assumir diferentes formas

• Células epitelióides: citoplasma abundante e semelhança com células epiteliais da pele.

• Células gigantes multinucleadas: fusão

Dependendo da localização podem ter nomes específicos:• SNC: micróglia• Fígado: células de Kupffer• Pulmões: macrófagos alveolares• Fagócitos multinucleados nos ossos: osteoclastos

Fagócitos Mononuclearesativação e função

• População crítica para a imunidade natural com papel central na imunidade adquirida

• Muitas das funções são anteriores ao desenvolvimento da imunidade específica. Estas funções se tornam mais eficientes nos sítios de resposta imune

Principais funções dos macrófagos

• Fagocitose de microrganismos, macromoléculas e tecidos próprios lesados ou mortos.

• As substâncias fagocitadas são degradadas por enzimas lisossomais.

• Secretam enzimas, espécies reativas de oxigênio e derivados de lipídeos – destroem microrganismos , mas podem lesar tecidos normais adjacentes.

1. Células acessórias na ativação de linfócitos:

• Apresentam Ags estranhos na superfície para reconhecimento por células T – células apresentadoras de Ag (APC)

• Expressam proteínas que promovem a ativação de células T

Principais funções dos macrófagos

Fagocitose e ingestão de Ags por macrófagos:

A maior parte dos produtos da digestão é exocitada, mas alguns peptídeos interagem com moléculas MHC classe II, formando complexos que são apresentados a células T helper.

Principais funções dos macrófagos

2. Células efetoras na imunidade celular

• Células T estimuladas por Ag secretam citocinas que ativam macrófagos

• Macrófagos ativados fagocitam com mais eficiência são mais citotóxicos - maior capacidade de degradar Ags fagocitados

Principais funções dos macrófagos

3. Participam da eliminação de Ags estranhos pela resposta imune humoral

• Ags estranhos são opsonizados por Acs e proteínas do complemento.

• Macrófagos expressam receptores de superfície para Acs e complemento.

• Ligam e fagocitam partículas opsonizadas mais avidamente

Principais funções dos macrófagos

Principais funções dos macrófagos

Opsonizaçãoe fagocitose

O estímulo mútuo das funções de macrófagos e linfócitos é um importante

mecanismo de amplificação da imunidade

pathmicro.med.sc.edu

Células dendríticas• 1-2% dos leucócitos

Células dendríticas

• Capacidade única de estimular células T virgens e iniciar resposta imune primária

• São ativadas por produtos microbianos e secretam citocinas pró-inflamatórias.

• Ativam macrófagos, células NK e eosinófilos.

Células dendríticas

A CD imatura sente a presença de patógenos via PRRs e os processa intracelularmente.A CD madura migra para tecidos linfóides secundários onde apresentam Ags processados a células T virgens, gerando células T efetoras.

Katsuaki Sato and Shigeharu FujitaDendritic Cells-Nature and ClassificationAllergology International 2007; 56: 183-191.

Células dendríticasCélulas de Langerhans capturam Ags que entram pela pele e os transportam para os linfonodos, onde a resposta imune

é iniciada.

• Centros germinativos de folículos linfóides nos linfonodos, baço e tecido linfóide associado à mucosa.

• Capturam Ags associados a Acs ou a produtos do Complemento e os apresentam em sua superfície

• Promovem a seleção de células B ativadas – ligação de alta afinidade aos receptores de Ag

Células Dendríticas Foliculares

Granulócitos

Granulócitos

• Abundantes grânulos citoplasmáticos

• Células inflamatórias - importante papel na imunidade inata – eliminação de microrganismos

• São estimulados por citocinas derivadas de células T e fagocitam partículas opsonizadas.

Granulócitos3 tipos no sangue periférico

Diferenças no formato do núcleo e no número e na forma dos grânulos citoplasmáticos.

1. Neutrófilos

2. Eosinófilos

3. Basófilos

Neutrófilos• Núcleo multilobado: leucócitos polimorfonucleares• São os mais numerosos• Respondem rapidamente a estímulo quimiotático• Morbidade de pacientes neutropênicos - infecções

oportunistas

Neutrophil - electron micrograph. Note the two nuclear lobes and the azurophilic granules

Neutrófilos

• Fagocitam e destroem partículas estranhas.

• Fagocitam partículas opsonizadas - células efetoras na imunidade humoral

• Proteínas antimicrobianas : peptídeos catiônicos, proteases e molécula quelante de ferro (lactoferrina)

• ROI e RNI

Neutrófilos• Podem ser ativados por citocinas produzidas por macrófagos

e células endoteliais• Principal população celular na resposta inflamatória aguda• São continuamente produzidos pela medula óssea e circulam

no sangue até serem recrutados por sítios de inflamação.

Basófilos

• Granulócito menos comum

• Basófilos e mastócitos expressam receptores de alta afinidade para IgE: ligam avidamente IgE livre

• Subsequente interação de Ags com estas IgEs - secreção de IL-4 e do conteúdo de grânulos - mediadores de hipersensibilidade imediata.

• Proteção contra helmintos

Eosinófilos

• Destroem agentes infecciosos que estimulam Th2.

• Receptores de IgE não transduz sinal

• Helmintos são relativamente resistentes a enzimas lisossomais de neutrófilos e macrófagos, mas são destruídos por proteínas catiônicas tóxicas (eosinophil specific granule proteins; ESGPs) de grânulos de eosinófilos.

• Na alergia, contribuem para a inflamação e a lesão tecidual.

Eosinófilos

Molecular and cellular pathways by which eosinophils potentially modulate the local tissue immune

microenvironment.J Allergy Clin Immunol 2007;119:1313-20

Tecidos do Sistema Imune

Órgãos primários: medula óssea e timo.

Órgãos secundários: baço, linfonodos, adenóides, tonsilas, placas de Peyer e apêndice.

Anatomia Funcional dos Tecidos Linfóides

maioria dos linfócitos, fagócitos mononucleares e outras células acessórias concentradas em tecidos ou órgãos

anatomicamente definidos

sítios para onde Ags estranhos são transportados e concentrados

otimização das interações celulares necessárias às fases de cognição e ativação da imunidade específica

Anatomia Funcional dos Tecidos Linfóides

A compartimentalização não é fixa:muitos linfócitos recirculam e

constantemente trocam entre a circulação e os tecidos

Classificação dos Tecidos Linfóides

• Órgãos de geração: onde linfócitos são gerados (medula óssea) e maturam (timo), atingindo um estado de competência funcional, e onde linfócitos capazes de reconhecer Ags próprios são eliminados ou inativados.

• Órgãos periféricos: onde linfócitos maduros respondem a Ags estranhos (linfonodos, baço, tecidos linfóides associados à mucosa e sistema imune cutâneo).

Medula ósseaRede reticular esponjosa no interior dos ossos.A hematopoese ocorre principalmente no esterno, vértebras, ilíacos e costelas.

Citocinas hematopoéticas permitem a reposição de leucócitos consumidos nas reações imune e inflamatória.

Medula óssea

• Contem células B maduras, que se desenvolveram de células progenitoras

• Numerosos plasmócitos capazes de secretar Acs, que se desenvolveram em tecidos linfóides periféricos (após estímulo antigênico de células B) e migraram para a medula.

• A maturação de linfócitos T ocorre no timo

Timo• Órgão bilobado

situado no mediastino anterior.

• Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos.

• Cada lóbulo consiste de um córtex externo e uma medula interna.

Timo• Possui um rico

suprimento vascular e vasos linfáticos eferentes que drenam em linfonodos do mediastino.

• Precursores que serão diferenciados em células T entram no córtex tímico via vasos sanguíneos.

• Os linfócitos no timo (timócitos) estão em diferentes estágios de maturação.

Vaso sanguíneo passando do septo para a medula.

Timo• O córtex contem um denso conjunto de linfócitos

T. Na medula, há menos linfócitos.

• Células epiteliais com citoplasma abundante, células dendríticas e macrófagos estão dispersos no timo.

Timo• Timócitos imaturos não expressam TCR, CD4 ou

CD8.

• As células imaturas migram do córtex para a medula - contato com células epiteliais, macrófagos e células dendríticas.

• No caminho para a medula, os linfócitos começam a expressar receptores para Ag e marcadores de superfície.

• A medula contem células T maduras - apenas células T maduras CD4+ ou CD8+ saem do timo e entram no sangue, linfa e tecidos linfóides periféricos.

Seleção de Linfócitos T no Timo

• Entre o grande número de células T primitivas que entram no timo, muitas células reconhecem Ags próprios e não sobrevivem, enquanto aquelas que possuem receptores específicos para Ags estranhos são estimuladas a amadurecer.

• Estes processos de seleção são críticos para o sistema imune discriminar entre próprio não-próprio.

Linfonodos• Pequenos agregados nodulares de tecido

linfóide situados ao longo dos canais linfáticos

Os linfonodos são sítios onde as respostas de células T a Ags protéicos presentes na linfa são

iniciadas.

• Ags que entram pela pele, mucosas e tecidos conjuntivos são transportados até os linfonodos por vasos linfáticos.

• As células nos linfonodos recebem uma amostra da linfa para procurar por antígenos estranhos.

Linfonodos• No córtex, agregados de

células constituem os folículos, que são áreas ricas em células B.

• Alguns folículos apresentam áreas centrais, os centros germinativos.

• Centros germinativos são sítios onde células B estimuladas por Ag proliferam, dando origem à progênie que produz Acs de alta afinidade.

Linfonodos• Folículos primários: sem centros germinativos.

Contêm células B maduras em repouso não estimuladas por Ags.

• Folículos secundários: com centro germinativo.

Linfonodos• Linfócitos T que ainda não foram estimulados

por seus Ags específicos entram nos linfonodos tanto pela linfa como por vênulas especializadas revestidas de endotélio cuboidal, chamadas vênulas endoteliais altas, que são zonas ricas em células T.

Linfonodos• Os linfócitos T (maioria CD4+) estão localizados

entre os folículos e o córtex profundo - áreas parafoliculares.

• Células dendríticas apresentam o Ag a células T CD4+ virgens – reconhecimento de Ags transportados pela linfa.

Linfonodos

múltiplos sítios para interação entre células acessórias e linfócitos e entre

diferentes classes de linfócitos.

Organização de várias populações celulares é crítica para a geração de resposta imune

Linfonodos• Células dendríticas em áreas ricas em células T apresentam Ags a

células T helper.

• Células dendríticas foliculares nos centros germinativos apresentam Ags a células B.

• Linfócitos B que entram pelo sangue devem atravessar zonas ricas em células T no caminho para os folículos - interação entre T e B.

Baço• Quadrante superior esquerdo

do abdome

• É suprido por uma única artéria, que perfura a cápsula no hilo e se divide em ramificações progressivamente menores

• No baço, ocorrem as respostas imunes a Ags do sangue.

• O baço também filtra o sangue: macrófagos da polpa vermelha eliminam substâncias estranhas e eritrócitos senescentes mesmo na ausência de imunidade específica.

Organização anatômica de linfócitos e células acessórias no baço

• Bainhas periarteriolares: linfócitos T (2/3 CD4+)

• A ativação de células B é iniciada nas zonas marginais, adjacentes aos lençóis linfóides com células T helper.

• Células B ativadas migram para os centros germinativos ou para a polpa vermelha.

• Folículos e centros germinativos: células B

• Zonas marginais: B e T CD4+.

Outros tecidos linfóides periféricos• Linfócitos também estão espalhados ou

agregados em diversos tecidos.

• Sistema imune cutâneo: linfócitos e APCs na derme e epiderme

• Sob a mucosa do TGI e do TR, há agregados de linfócitos e APCs que são similares aos linfonodos na estrutura e função - sistema imune de mucosa:Placas de Peyer no intestino delgado, tonsilas na faringe e os folículos linfóides da submucosa no apêndice e nas vias aéreas superiores

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