Fases do ciclo reprodutivo feminino

A menstruação é a fase do ciclo menstrual caracterizada pelo sangramento através do canal vaginal. Ocorre, em média, a cada 28 dias, durante a vida fértil de uma mulher. A cada ciclo menstrual o útero se prepara para uma possível gravidez.Isso é feito por meio do desenvolvimento e do espessamento de sua parede interna, o endométrio, que, após a fertilização, participa da formação da placenta. Caso a gravidez não ocorra, as células endometriais se desprendem da parede uterina, provocando o rompimento de pequenos vasos sanguíneos - o que origina o sangue da menstruação. A menstruação costuma durar de 3 a 6 dias. Mas esse período, assim como a quantidade de sangue expelido, varia de mulher para mulher.

Menarca e menopausaA primeira menstruação (também chamada de menarca) ocorre na puberdade, geralmente entre os 10 e os 17 anos. A puberdade tem início com a secreção de dois hormônios por uma pequena glândula - a hipófise, também conhecida como pituitária - localizada sob o encéfalo: o hormônio luteinizante, comumente chamado de LH, e o hormônio folículo estimulante, ou simplesmente FSH. Esses hormônios são chamados genericamente de gonadotrofinas, uma vez que atuam sobre as gônadas, tanto as femininas quanto as masculinas.No corpo feminino, as gonadotrofinas atuam sobre os ovários, estimulando-os a produzir os principais hormônios femininos: o estrógeno e a progesterona. Esses hormônios são responsáveis pelo desenvolvimento das características femininas secundárias, como os pêlos pubianos, o desenvolvimento das mamas, um maior acúmulo de gordura na região dos quadris e coxas, o surgimento do interesse sexual, o amadurecimento do sistema reprodutor, incluindo o aumento do útero e dos ovários, e, por fim, a primeira menstruação e o início do período fértil feminino.Após a primeira menstruação, a produção de hormônios sexuais femininos se mantém constante por cerca de 40 anos. Passado esse período, ou seja, por volta dos 50 anos de idade, começa a ocorrer uma diminuição na produção de estrógeno e de progesterona, até que o corpo pára de produzi-los. A esta fase de transição é dado o nome de climatério. E o período após a última menstruação é chamado de menopausa.Durante o climatério, é comum que a mulher apresente alguns sintomas, provocados pela alteração hormonal que está ocorrendo em seu organismo. Entre eles, podemos citar as ondas de calor repentinas, alterações de humor e a diminuição do desejo sexual.

O ciclo menstrual e os hormôniosO ciclo menstrual dura cerca de 28 dias e é controlado pela secreção das gonadotrofinas (FSH e LH), secretadas pela hipófise, e do estrógeno e da progesterona, produzidos pelos ovários. O primeiro dia do ciclo corresponde ao primeiro dia da menstruação.Durante a menstruação, os níveis de hormônios sexuais no sangue estão baixos. Por volta do sexto dia, a hipófise volta a secretar uma maior quantidade do hormônio folículo estimulante (FSH).Portanto, nessa primeira fase da menstruação, a hipófise secreta o hormônio FSH, que, como o nome já diz, irá estimular o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Por sua vez, os folículos produzem o estrógeno, que estimula o crescimento das células da parede interna do útero, o endométrio, que se torna mais espesso e bem

vascularizado. Estas são mudanças que preparam o útero para o caso da implantação de um embrião, ou seja, de uma gravidez.A alta concentração de estrógeno no sangue estimula a secreção do hormônio luteinizante (LH). O LH induz a ovulação, que ocorre por volta do 14º dia do ciclo. Em seguida, o LH induz o rompimento do folículo ovariano e a conseqüente liberação do óvulo, além de levar ao desenvolvimento do corpo lúteo. O corpo lúteo produz a progesterona, que irá auxiliar na manutenção do endométrio até o final do ciclo menstrual.Por fim, caso não ocorra fecundação, a alta concentração de progesterona na corrente sanguínea passa a inibir, num processo chamado de feedback negativo, a produção de FSH e LH pela hipófise. Com isso, o corpo lúteo regride e as concentrações de progesterona e estrógeno diminuem. A queda nos níveis de estrógeno e progesterona faz com que as células endometriais se desprendam da parede uterina. Essas células são expulsas do corpo - juntamente com o sangue dos pequenos vasos que se rompem - através do canal vaginal, causando o sangramento característico da menstruação e fechando o ciclo.Cólica e tensão pré-menstrualMuitas vezes, o ciclo menstrual pode ser acompanhado por cólicas e pela tensão pré-menstrual. Cerca de 50% das mulheres apresentam cólica menstrual, também chamada de dismenorréia, de maior ou menor intensidade durante a menstruação ou nos dias que a precedem. O sintoma típico da cólica são as dores na região do baixo abdome. A dismenorréia pode ser classificada em dois tipos: primária e secundária. Na dismenorréia primária, a dor tem origem na alta produção de prostaglandinas, substâncias produzidas pelo endométrio e que levam à contração do útero, o que provoca a dor. Já na dismenorréia secundária, a dor é provocada por doenças do sistema reprodutor ou pelo uso de alguns métodos contraceptivos, como o dispositivo intra-uterino (DIU). De qualquer maneira, é importante consultar um médico para que ele verifique a origem da dor.A tensão pré-menstrual, ou TPM, ocorre alguns dias antes da menstruação e termina ao fim desta. A TPM corresponde a uma série de sintomas provocados pelas alterações hormonais que ocorrem no organismo feminino durante o ciclo menstrual. Alguns dos sintomas da TPM são as alterações de humor, a irritabilidade, dor de cabeça e nas mamas.

É recomendável procurar ajuda médica sempre que a intensidade desses sintomas influenciar na vida cotidiana da mulher. Dependendo do caso, o tratamento pode ser feito por meio de medicamentos específicos ou da adoção de alguns hábitos de vida, como a prática de exercícios físicos, alimentação adequada e controle do estresse e da ansiedade.

Aparelho reprodutor feminino e microscopia eletrônica de um óvulo.

FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL

CICLO MENSTRUALO estudo e conhecimento do ciclo menstrual e de todo o seu mecanismo fisiológico é de grande importância para a ginecologia, para se compreender as diversas modificações biológicas que se realizam ciclicamente a cada novo ciclo e repercutem de maneira global sobre o organismo feminino.Essas modificações orgânicas características são marcadas por dois eventos: a ovulação e a menstruação. Para que aconteçam, estão na dependência da integridade e ação adequada do sistema neuroendócrino - Hipotálamo-hipófise-ovário, que pela atuação de seus hormônios são responsáveis por estas modificações.A menstruação é a descamação periódica e cíclica do endométrio progestacional acompanhada de perda sanguínea que marca o início de um novo ciclo.O ciclo menstrual pode então ser dividido em 3 fases características, de acordo com a atuação hormonal vigente naquele período, em: fase proliferativa sobre influência do estrogênio, fase secretora sobre influência da progesterona e fase menstrual.A menstruação sempre foi cercada de muitos mistérios e tabus e antes das investigações científicas, a explicação do mecanismo da menstruação inseria-se no campo das cogitações. Para Hipócrates, a menstruação exercia função depuradora do organismo feminino. Outros falavam em menotoxinas, isto é, em produtos tóxicos produzidos ciclicamente no útero que deveriam ser eliminados. Em 1865, Pfhiiger criou a teoria neuroreflexa e, com tal enfoque, relacionou os ovários com o fenômeno da menstruação.Halban, em 1901, a partir de seus experimentos castrando macacas, verificou que a reimplantação das gônodas mesmo em local distante do sítio original, provocava a volta das menstruações, o que levava a supor que uma substância produzida pelo ovário seria o elemento de ligação entre a gônoda e o endométrio. Daí em diante, surgiram estudos abordando a influência da hipófise e do hipotálamo sobre a reprodução.É certo que todas as modificações ocorrem simultaneamente em todo o organismo porém, com finalidades didáticas, dividimos o seminário em duas partes distintas e interligadas entre si. Na primeira parte abordaremos o mecanismo neuroendócrino que regula e controla as modificações cíclicas e na segunda parte abordaremos as modificações fisiológicas propriamente ditas que ocorrem nos principais órgãos envolvidos.O ginecologista precisa estar familiarizado com essas modificações, para orientar e entender os desvios da normalidade dentro do ciclo e então tratá-los adequadamente quando necessário.

NEUROENDOCRINOLOGIA DO CICLO MENSTRUALA neuroendocrinologia do ciclo menstrual é um capítulo complexo e fascinante dentro da ginecologia.Neuroendocrinologia é estudo da produção e liberação de hormônios por células nervosas - neurônios, e a interação destes com vários órgãos e tecidos alvo, sendo a ovulação o resultado final dessas interações hormonais, gonadais e extra-gonadais, que se iniciam na menarca e continuam até a menopausa.Para que ocorra essa interação é necessário haver a integridade anatômica e funcional do eixo neuroendócrino constituído principalmente pelo hipotálamo, hipófise e ovário, e influenciado pela córtex cerebral e o sistema límbico.O cérebro é um importante elemento na regulação neuroendócrina, sendo os principais elementos o hipotálamo, hipófise, glândula pineal e tanícitos.

A hipófise era considerada a glândula principal, nesse comando, estudos apontaram o hipotálamo como a glândula principal, influenciado pelo sistema nervoso central e periférico. Atualmente acredita-se que os eventos que regulam o ciclo menstrual são produzidos pelos esteróides sexuais sintetizados pelo próprio folículo destinado a ovular naquele ciclo.Então concluimos que a ovulação se dá devido a ação de retroalimentação (feedback) dos esteróides sexuais sobre a hipófise anterior.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO Considerações AnatomofuncionaisO hipotálamo representa uma parte do diencéfalo , na base do crânio, que forma o assoalho do terceiro ventrículo e parte de suas paredes laterais. Dentro dele existem células peptidérgicas que secretam os hormônios liberadores e inibidores. Resumidamente, ele é formado por núcleos que possuem um arranjo simétrico só ocorrendo a perda da função quando ambos são destruídos. Um núcleo é composto por vários conjuntos de corpos neuronais, estes nada mais são que células neurais peptidérgicas que secretam os hormônios liberadores e inibidores. Estas células compartilham simultaneamente características de neurônios e de células glandulares endócrinas, respondendo a neurotransmissores de dentro do cérebro, bem como a sinais veiculados na corrente sanguínea, processo conhecido como neurosecreção.Na neurosecreção, um neurohormônio ou neurotransmissor é sintetizado nos ribossomas no citoplasma do neurônio, armazenado em glândulas do Aparelho de Golgi, e a seguir transportado por fluxo axonal ativo até o terminal neuronal para ser secretado na luz de um vaso sanguíneo ou através de uma sinapse.Agentes neuroendócrinos, originados do hipotálamo estimulam hormônio do crescimento, hormônio estimulador da tireóide (TSH), ACTH e gonadotrofinas, e representam os neurohormônios individuais do hipotálamo.Os de interesse dentro da ginecologia são:- Hormônio liberador de Gonadotrofinas (GnRH);- Hormônio inibidor de Prolactina. O hipotálamo é a via final do sistema límbico. Este sistema é composto por um conjunto de centros extra-hipotalâmicos, intimamente ligados ao hipotálamo, e tem por função receber e registrar os estímulos captados pelo córtex cerebral e transmití-los ao eixo hipotálamo-hipofisário. A maior ou menor instabilidade emocional de um indivíduo depende do sistema límbico. Por essa razão, esse sistema pode interferir em alterações do ciclo menstrual, no desencadeamento da ovulação, na gravidez e na capacidade de enfrentar períodos de crise como a puberdade e a menopausa. A HipófiseOu pituitária, corresponde a uma massa de tecido glandular de mais ou menos um (1,0) cm de diâmetro localizada em depressão óssea chamada de sela túrcica, no osso esfenóide.A hipófise pode ser dividida em três partes:* hipófise anterior ou adenohipófise* hipófise intermediária - sem interesse nos seres humanos* hipófise posterior ou neurohipófise A hipófise secreta seis hormônios, sendo três de interesse em nosso estudo, a saber: o hormônio folículo estimulante (FSH); o hormônio luteinizante (LH) e a prolactina (PRL). Portanto, ela secreta as gonadotrofinas (FSH e LH) em resposta aos pulsos de GnRH enviados pelo hipotálamo, como também pelo feedback de alça longa, do estradiol ovariano.

A neurohipófise não é uma glândula secretora. Ela apenas armazena hormônios que são produzidos pelo hipotálamo. Os hormônios produzidos são a ocitocina, produzida pelo núcleo paraventricular e vasopressina ou hormônio anti-diurético, produzido pelo núcleo supra-óptico. Eles ficam armazenados na neurohipófise.Circulação Porta Hipotálamo-HipofisáriaNão existe uma comunicação direta entre o hipotálamo, que representa o cérebro (Sistema Nervoso Central) e a hipófise anterior. Para ocorrer esta interação, o cérebro necessita transportar suas mensagens. A nível de hipófise anterior existe uma fina rede de capilares constituindo a circulação portal, localizada sobre a área da eminência média do hipotálamo.A nível de hipotálamo não existe nenhum mecanismo. Assim, a hipófise anterior está sob o domínio do hipotálamo por meio de neurohormônios liberados dentro dessa circulação porta, desse modo, a hipófise libera seus hormônios na circulação sanguínea.Este sistema é arterial, composto de vasos tipo sinusóide, que lhe conferem amplas particularidades:- São mais fenestrados favorecendo a troca de substâncias;- Apresentam baixa pressão sanguínea que também favorece a troca e permite mudanças no fluxo da circulação.O fluxo sanguíneo nessa circulação porta é no sentido hipotálamo-hipófise, porém pode haver um fluxo retrógrado nesse sistema, onde os hormônios hipofisários são enviados diretamente ao hipotálamo, criando uma retroalimentação da hipófise sobre o hipotálamo.A secção do pedículo da hipófise, que interrompe essa circulação portal, leva a uma inatividade e atrofia das gônadas e redução nas atividades tireoidianas e adrenal. A secção do pedículo e o transplante da hipófise causa liberação de prolactina, o que demonstra um controle hipotalâmico negativo.

Os TanícitosO hipotálamo pode ainda exercer sua influência sobre a hipófise, através do líquido céfaloraquidiano, e os tanícitos participariam desse processo.Os tanícitos são células ependimárias especializadas que revestem o terceiro ventrículo, sobre a eminência média. Essas células terminam no sistema porta, transportando substâncias do líquido ventricular, principalmente produzidos pela glândula pineal, vasopressina e ocitocina.Essas células alteram-se morfologicamente em resposta aos esteróides gonadais durante o ciclo ovariano.A vasopressina e a ocitocina são secretados dentro do líquido céfaloraquidiano e diretamente no sistema porta. Por essa razão, a vasopressina e a ocitocina são capazes de atingir a hipófise anterior e influenciar, no caso da vasopressina, a secreção de ACTH, e no caso da ocitocina, a secreção de gonadotrofina.A Glândula PinealÉ um órgão derivado do diencéfalo, se relacionando de maneira indireta com o terceiro ventrículo.A glândula recebe inervação simpática, o que possibilita a responder a estímulos de neurohormônios. Existe também, rítmos circadianos.Portanto, a pineal é um órgão formador de rítmos e parte de sua informação viria por estímulos visuais dia/noite.Estudos sugerem ser esta glândula uma ponte entre o meio ambiente e o eixo hipotálamo-hipofisário. Ela produziria um neurohormônio a melatonina, que teria efeito supressor sobre sobre a descarga pulsátil de GnRH.

Assim, a síntese de melatonina é controlada por estímulos da adenilciclase pela noradrenalina, e esta é liberada pela estimulação simpática devido a ausência de luz.Contudo, os mecanismos pineais não podem ser absolutamente essenciais para função gonadal, visto que as mulheres cegas têm fertilidade normal.Não se sabe ao certo se a pineal secreta principalmente no sangue ou no líquor. A partir do líquor, a melatonina atingiria o hipotálamo mediado pelos tanícitos.Secreção do Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH) e sua RegulaçãoO GnRH é um neurohormônio, um decapeptídeo com estrutura semelhante em todos os mamíferos, sintetizados pelas células do sistema nervoso central, transportado pelo axônio até os vasos do sistema porta, atingindo finalmente a hipófise.A rede própria de corpos celulares produtoras de GnRH está localizada dentro do hipotálamo basal-medial, no interior do núcleo arqueado, e sua liberação ocorre devido a pulsos oriundos do núcleo supraquiasmático. A secreção do GnRH à circulação porta é através do trajeto axonal do trato túbero-infundibular. Lesões nesse núcleo arqueado podem conduzir a atrofia gonadal e amenorréia.A vida média do GnRH é de 2-4 minutos. O controle do ciclo reprodutivo depende da sua liberação constante e pulsátil. Esta função depende de inter-relações complexas e coordenadas entre esse hormônio liberador, outros neurohormônios, as gonadotrofinas e os esteróides sexuais. A interação entre essas substâncias é governada por mecanismos de retroalimentação (feedback) positiva ou negativa, em que se tem três tipos de alças:Alça de feedback longaOs efeitos de feedback são exercidos pelos hormônios gonadais circulantes, produzidos pelas células alvo, atuando tanto no hipotálamo como na hipófise, ou seja, estrogênio e progesterona atuando no hipotálamo e na hipófise.Alça de feedback curtaOs efeitos de feedback são produzidos pelas gonadotrofinas sobre o hipotálamo, ou seja, FSH e LH atuando no hipotálamo.Alça de feedback ultra-curtaA inibição do GnRH ocorre a nível de sua própria síntese.O início deste padrão pulsátil de secreção de gonadotrofinas ocorre antes da puberdade, com aumentos noturnos no LH. Após a puberdade esse padrão pulsátil é mantido durante 24 horas porém divergindo em amplitude e frequência, ou seja, na puberdade, a atividade do núcleo arqueado começa com uma baixa frequência de liberação de GnRH e prossegue pela passagem de inatividade total à ativação noturna e ao padrão adulto completo. As progressivas alterações no FSH e LH refletem esta ativação da secreção pulsátil de GnRH.A regulação da síntese e secreção de gonadotrofinas, por efeitos interagentes dos esteróides gonadais e GnRH a nível hipotalâmico, é essencial para regulação do ciclo reprodutivo feminino. Havendo uma adequada estimulação pulsátil com uma frequência ótima de GnRH, haverá níveis plasmáticos de FSH e LH apropriados, e as gonadotrofinas circulantes declinam quando a frequência dos pulsos de GnRH é muito baixa, e também quando a estimulação do GnRH é muito frequente ou contínua. A dessensibilização pelo tratamento contínuo com análogos superagonistas de GnRH tem sido de grande valor na supressão da secreção de gonadotrofinas como método contraceptivo, como no tratamento da puberdade precoce, câncer de mama e da prostata, miomatose uterina e endometriose.

Substâncias que Interferem na Secreção do GnRH - Controle dos PulsosO ciclo menstrual normal necessita de pulsos de liberação de GnRH dentro de uma faixa crítica de amplitude e frequência. Esta liberação pulsátil é mediada por um

mecanismo catecolaminérgico e pode ser modificado por esteróides gonadais e pelas endorfinas.A medida dos pulsos de LH é utilizada como um indicador de secreção da secreção pulsátil de GnRH (a meia vida longa do FSH impede o seu uso com essa finalidade).- Trato de dopaminaOs corpos celulares para produção de dopamina podem ser encontrados nos núcleos arqueados e periventriculares. O trato túberoinfundibular da dopamina origina-se dentro do hipotálamo basal-medial e projeta-se à eminência média. Ele comporta-se como um neurohormônio e é secretado diretamente no sistema porta, agindo como um inibidor hipotalâmico da secreção de prolactina e suprimindo diretamente a atividade do GnRH.A infusão direta de dopamina em homens e mulheres está associado com a supressão de prolactina e GnRH (gonadotrofinas).Constitui um inibidor hipotalâmico da prolactina. Desse modo, a dopamina pode suprimir diretamente a atividade do GnRH do núcleo arqueado, e também ser transportado através do sistema porta a fim de suprimir direto e especificamente a secreção hipofisária de prolactina.- Trato de NoradrenalinaA maioria dos corpos celulares que secretam noradrenalina estão localizados no mesencéfalo e tronco cerebral inferior. Estas células secretam também serotonina.O conceito atual é de que as catecolaminas biogênicas regulam a liberação pulsátil de GnRH. A noradrenalina exerceria efeitos estimuladores sobre o GnRH, enquanto que a dopamina e a serotonina efeitos inibidores. O seu modo de ação seria em mudar a frequência e amplitude da descarga de GnRH.A pseudociese, com alta secreção de LH e prolactina, pode ser explicada por uma falta de atividade de dopamina no hipotálamo, e assim a função lútea e a galactorréia são mantidas. A amenorréia de base central pode ser devida a uma diminuição nos pulsos de GnRH abaixo da frequência crítica, causada talvez, por um excesso de dopamina no hipotálamo. O uso da maconha associa-se com gonadotrofinas e função reprodutora diminuídas devido a uma diminuição na liberação pulsátil de GnRH no hipotálamo.- Os peptídeos opiáceos endógenosNo hipotálamo o produto principal é a beta-endorfina que é produzida na região do núcleo arqueado e do núcleo ventromedial. Portanto, o sistema hipofisário constitui um sistema para secreção no interior da circulação, enquanto que o sistema hipotalâmico possibilita a destribuição através de axônios para regiões do cérebro e hipófise. A beta-endorfina é secretada ativamente na circulação portal hipofisária e é considerada aproximadamente como um neurotransmissor, um neurohormônio e um neuromodulador. Influencia uma série de funções hipotalâmicas, inclusive a regulação da reprodução, temperatura, função cardiovascular e respiratória, e também funções extrahipotalâmicas, como a percepção da dor e humor.Existem três classes de opiáceos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas.Os receptores opiáceos são encontrados nas terminações nervosas dos neurônios sensitivos, no sistema límbico (sítio das emoções eufóricas), em centros do tronco cerebral para reflexos como respiração, e amplamente distribuídos pelo cérebro e medula espinhal.- Peptídeos opiáceos e função menstrualO tônus opiáceo é uma parte importante da função do caráter cíclico menstrual.O estradiol sozinho aumenta os níveis de endorfinas, portanto, aumentam durante o ciclo menstrual, com diminuição durante a menstruação e picos durante a fase lútea. Para ocorrer ciclos normais é necessário períodos sequenciais de atividade opiácea hipotalâmica alta. (fase lútea) e baixa (menstruação).

Uma redução de pulsos de LH está relacionada a um aumento na liberação de endorfinas.Os opiáceos endógenos inibem a secreção de gonadotrofinas através da inibição da liberação hipotalâmica de GnRH. Os esteróides gonadais modificam a atividade opiácea endógena, já o feedback negativo dos esteróides sobre as gonadotrofinas parece ser mediado pelos opiáceos endógenos. Há uma ausência do efeito opiáceo nos níveis de gonadotrofinas nas mulheres menopausadas e nas ooforectomizadas, pois nessas pacientes existem níveis elevados de gonadotrofinas.Os principais opiáceos endógenos que afetam a liberação de GnRH são a beta-endorfina e a dinorfina, e é provável que o maior efeito seja sobre a modulação da via da catecolamina, mas principalmente da via da noradrenalina. A ação não envolve os receptores dopamínicos, colinérgicos ou alfa-adrenérgicos. Por outro lado, a endorfina pode afetar a liberação do GnRH diretamente, sem envolver qualquer neuroamina intermediária. A administração de morfina, análogos de encefalina e beta-endorfina causa liberação de prolactina, devido seu efeito antidopaminéico. Contudo, a supressão da secreção do GnRH associada a hiperprolactinemia parece ser mediada pelos opiáceos endógenos.- CatecolestrogêniosA forma como o hipotálamo percebe os estrogênios é através dos catecolestrogênios. Eles possuem duas faces, um lado catecol e um lado estrógeno, podendo interagir tanto com sistemas mediados pelas catecolaminas quanto por estrogênios. A enzima que converte estrogênios em catecolestrogênios é abundante no hipotálamo, daí sua concentração ser maior do que a do próprio estrogênio no hipotálamo e na hipófise. A finalidade destas substâncias é atuar na biossíntese das catecolaminas modulando a estimulação adrenérgica do núcleo arqueado.Os pulsos de GnRH parecem estar diretamente sob a influência de um duplo sistema catecolaminérgico facilitador pela noradrenalina e inibidor pela dopamina.Por sua vez, o sistema das catecolaminas pode ser influenciado pela atividade opiácea endógena. Os efeitos por feedback dos esteróides podem ser mediados através deste sistema por intermédio de mensageiros catecolesteróides.

CONTROLE INTEGRADO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVARIANOO padrão de secreção de gonadotrofinas observado durante o ciclo menstrual constitui o resultado da perfeita interação entre esses hormônios, que são mediados por um mecanismo de feedback positivo ou negativo, dos esteróides sexuais produzidos no interior do próprio folículo destinado a ovular naquele ciclo. As gonadotrofinas são secretadas de forma pulsátil com uma frequência e magnitude que variam com a fase do ciclo: pulsos de alta frequência e baixa amplitude na fase folicular e baixa frequência e alta amplitude na fase lútea.O GnRh exerce apenas ações positivas sobre a hipófise anterior:a - Síntese e armazenamento das gonadatrofinasb - Ativação, movimento de gonadotrofinas a partir do fundo de reserva para um fundo pronto para a secreção direta.c - Liberação imediata.Estrógeno e ProgesteronaExerce efeito por feedback de alça longa sobre o hipotálamo, como também na hipófise anterior, influenciando os pulsos de liberação de FSH e LH. Quando os níveis de estradiol estão baixos ocorre um feedback positivo sobre a hipófise anterior para liberar FSH que atuará no ovário provocando maturação folicular, através do desenvolvimento das células da granulosa, aumento do número de células da granulosa no folículo ovariano dominante, aumento do número de receptores de FSH nestas células como

também as induz a adquirir a enzima aromatase, que converte os andrógenos produzidos pelas células da teca, em estradiol. O estradiol, por sua vez, também provoca aumento das células da granulosa e receptores de FSH. O FSH convoca determinado número de folículos primordiais, e no geral apenas um se desenvolve. O folículo dominante manifesta-se por volta do quinto ou sétimo dia do ciclo. Os folículos que não alcançam a dominância entram em atresia na fase pré-ovulatória. O FSH produz ainda importantes alterações intrafoliculares necessárias a expulsão física do óvulo.A medida que o folículo cresce, os níveis de estradiol aumentam e provocam retroalimentação negativa em relação ao FSH e positiva para o LH. O declínio da concentração do FSH induzido pelo aumento de estradiol não afeta a maturação do folículo dominante, porque o número de FSH no folículo está bastante aumentado e é capaz de sustentar o seu crescimento na presença de níveis baixos de FSH.O pico do LH no meio do ciclo é estimulado pelo feedback positivo do estradiol sobre a hipófise anterior. Quando os níveis de estradiol estão baixos, eles fazem um feedback negativo sobre a hipófise anterior, onde não há estímulo para a liberação de LH. Quando os níveis de estradiol atingem um limiar crítico, e esse nível é mantido por um período de pelo menos 50 horas (aproximadamente 200 pg/ml), a ação inibitória sobre a secreção de LH muda para uma ação estimulante, desta forma, provoca via hipotalámo-hipófise, a descarga de LH.Ocorrida a ovulação, o corpo lúteo produz estrógeno e progesterona. Para a formação de um corpo lúteo normal é necessário a indução de um número adequado de receptores de LH nas células da granulosa, uma ação específica do FSH.O pico do FSH no meio do ciclo , portanto, desempenha papel importante para assegurar uma resposta de LH adequada a um corpo lúteo normal. A emergente secreção de progesterona imediatamente a ovulação constitui a chave.A progesterona, secretada em baixos níveis pelo folículo pré-ovulatório e na presença de estrógeno, aumenta a secreção hipofisária de LH e suscita o pico de FSH em resposta ao GnRH. A função do pico do FSH é aumentar o número de receptores ao LH na camada granulosa, a fim de assegurar um corpo lúteo normal. A medida que os níveis cada vez maiores de LH produzem alterações morfológicas da luteinização no folículo em ovulação, a camada granulosa começa a secretar progesterona diretamente na corrente sanguínea.Após a ovulação, a luteinização rápida e completa é acompanhada por acentuado aumento nas concentrações de progesterona, que na presença de estrógeno, exercem uma profunda ação de feedback negativo para suprimir a secreção de gonadotrofinas.

REGULAÇÃO DO CICLO MENSTRUALExistem relações dinâmicas entre os hormônios hipofisários e gonodais que possibilitam a natureza cíclica dos processos.O ciclo menstrual pode ser dividido em 3 fases: fase folicular, ovulação, fase lútea. Examinaremos cada uma dessas fases, concentrando-nos nas alterações nos homônios ovarianos e hipofisários, naquilo que governa o padrão das alterações hormonais, e nos efeitos destes hormônios sobre o ovário, hipófise e hipotálamo na regulação do ciclo menstrual.Fase FolicularDurante a fase folicular, ocorre uma seqüência ordenada de eventos que assegura que o nº apropriado de folículos esteja pronto para a ovulação.No ovário humano o resultado final deste desenvolvimento folicular conciste (geralmente) em um folículo maduro sobrevivente.

Este processo, que ocorre ao longo do espaço de 10-14 dias, apresenta uma série de ações seqüênciais de hormônios sobre o folículo, conduzindo o folículo destinado a ovular através de um período de crescimento inicial, a partir de um folículo primordial, através dos estágios de folículo pré-antral, antral e pré-ovulatório.Folículo PrimordialO folículo primordial conciste em um oócito, parado na fase diplótena da prófase meiótica, circundado por uma única camada de células da granulosa.O 1º sinal visível de que um folículo foi recrutado é quando a forma das células se torna cubóide ao invés de escamosa. Ao mesmo tempo, em resposta ao hormônio folículo estimulante (FSH), desenvolvem-se pequenas junções entre as células da granulosa e o oócito. As junções servem como uma via de intrecâmbio metabólico e nutricional entre as células da granulosa e o oócito.A iniciação do crescimento folicular parace ser independente do estímulo por gonadotropina. Na vasta maioria das vezes, este crescimento é limitado e rapidamente seguido pela atresia.O padrão geral é interrompido ao começo do ciclo menstrual, quando um grupo de folículos responde a uma alteração hormonal e é empelido ao crescimento adicional. O mais importante evento neste momento é uma elevação no FSH. O declíneo na esteroidogênese da fase lútea possibilita a elevação no FSH que promove o crescimento folicular e salva um grupo de folículos da atresia.Folículo Pré-AntralUma vez iniciado o crescimento, o folículo progride para o estágio pré-antral à medida que o oócito aumenta de tamanho e é circundado por uma membrana, a zona pelúcida. As células da granulosa sofrem uma proliferação em múltiplas camadas enquanto a camada tecal começa a se organizar a partir do estroma circundante. Este crescimento é dependente das gonadotropinas e é correlacionado com a produção cada vez maior de estrógenos. As células da granulosa do folículo pré-antral possuem a capacidade de sintetizar todas as três classes de esteróides, entretanto, são produzidos significativamente mais estrógenos do que andrógenos ou progestinas.Um sistema enzimático de aromatase atua para converter andrógenos em estrógenos e parece constituir um fator limitador da produção ovariana de estrógenos. A aromatização é induzida ou ativada através da ação do FSH.Receptores específicos para FSH estão presentes sobre as células da granulosa pré-antral e, na presença de FSH, o folículo pré-antral é capaz de aromatizar quantidades limitadas de andrógenos e gerar o seu próprio microambiente estrogênico. A produção de estrogênios é, portanto, também limitada pelo conteúdo de receptores a FSH.A administração de FSH elevará a concentração do seu próprio receptor sobre as células da granulosa, tanto in vivo quanto in vitro. Os receptores de FSH aparecem na membrana plasmática das células da granulosa logo após o crescimento inicial do folículo, e rapidamente chegam a uma concentração de cerca de 1500 receptores por células da granulosa.O FSH se combina com o estrogênio para exercer uma ação mitogênica sinérgica sobre as células da granulosa para estimular sua proliferação. Conjuntamente, FSH e estrógeno promovem um rápido acúmulo de receptores a FSH, refletindo amplamente o aumento no número de células da granulosa. A aparição precoce de estrógeno dentro do folículo permite que esse responda a concentrações relativamente baixas de FSH, uma função autócrina do estrogênio dentro do folículo.A medida que o crescimento continua, as células da granulosa se deferenciam em vários subgrupos de diferentes populações celulares. Isso parece ser determinado pela posição das células em relação ao oócito.

Existe um sistema de comunicação dentro dos folículos. Nem todas as células contém receptores para as gonodotropinas. As células que os possuem transmitem um sinal (provavelmente através das junções celulares) que causa ativação da cinase protéica em células que não os contém. Portanto, a ação iniciada por hormônio pode ser transmitida através do folículo, a despeito do fato de que apenas uma subpopulação celular possui a propriedade de se ligar ao hormônio.O papel dos andrógenos no desenvolvimento folicular inicial é complexo. Receptores a andrógenos específicos foram identificados nas células da granulosa. Servindo não apenas como substrato para a aromatização induzida por FSH, os andrógenos, em baixas concentrações, podem aumentar a atividade de aromatase. Quando postas em um meio rico em andrógenos in vitro, as células da granulosa pré-antral favorecem a conversão da androstenodiona em andrógenos mais potentes, em vez de a estrógenos. Estes andrógenos em altas doses não podem ser convertidos em estrógenos e, de fato, podem inibir a atividade de aromatase. Eles também inibem a indução da formação de receptores induzida pelo LH, outro passo essencial no desenvolvimento folicular.O destino do folículo pré-antral está em delicado equilíbrio. Em baixas concentrações, os andrógenos aumentam sua própria aromatização e contribuem para a produção de estrógenos. Em concentrações mais altas, a limitada capacidade de aromatização é superada e o folículo se torna androgênico e, afinal, atrésico. Os folículos que se originam tardiamente na fase lútea ou cedo em um ciclo subseqüente seriam favorecidos por um ambiente no qual a aromatização na célula da granulosa pudesse prevalecer.O sucesso de um folículo depende de sua capacidade de converter um microambiente androgênico em um microambiente estrogênico.Folículo AntralSob a influência sinérgica do estrógeno e FSH há um aumento na produção de líquido folicular, que se acumula nos espaços intercelulares da granulosa, afinal coalescendo para formar uma cavidade, à medida que o folículo faz sua transição gradual para o estágio antral. O acúmulo de líquido folicular proporciona um meio pelo qual o oócito e as células da granulosa circundantes podem ser nutridas em um ambiente específico para cada folículo.Na presença de FSH, o estrógeno se torna a substância dominante no líquido folicular. Inversamente , na ausência de FSH predominam os andrógenos. O LH não está normalmente presente no líquido folicular até o meio do ciclo. Se o LH estiver prematuramente elevedo no plasma e líquido antral, a atividade mitótica na granulosa diminui, seguem-se alterações degenerativas, e as concentrações de andrógenos intrafoliculares se elevam. Os folículos antrais com as maiores taxas de proliferação da granulosa contêm as mais altas concentrações de estrógenos, as mais baixas proporções andrógenos/estrógenos, e são os mais propensos a abrigar um oócito sadio. Um meio androgênico antagoniza a proliferação da granulosa induzida pelos estrógenos e, se sustentada, promove a alteração degenerativa no oócito.