CiclodextrinasCiclodextrinas

AplicaçAplicaçõões gerais das es gerais das CDsCDs

SolubilizaçãoEstabilização

Redução

Liberação Controlada

Extração Seletiva Aumento dabiodisponibilidade

- Luz, UV-radiação- Temperatura- Oxidação- hidrolises

- odor desagradavel- sabores ruins

solubilidade em agua-evitar solventes organicos

Redução da volatilidade

Outras aplicações das CDsCosméticos:

Xampús, produtos de banho, loções, desodorantes, pastas de dente,

etc.

Agricultura:

Formulação de pesticidas, fungicidas, herbicidas, etc.

Produtos industrializados:

Processo de reprodução (fotografia, tintas), fumos, inibidores de

corrosão, detergentes industriais, corantes, resinas, estabilizadores de

enzimas, baterias, colas, extintores, etc.

Farmácia:

Preparações: parenteral, dermatológica, retal, vaginal, nasal,

oftalmológica, transdérmica, etc.

Estrutura e propriedadesEstrutura e propriedades

Oligossacarídeos cíclicos com ligação -1,4 da

-D-glucopiranose na conformação de cadeira

Forma: Cone truncado

Hidroxilas 1as (C6): cavidade <

Hidroxilas 2as (C2 e C3): cavidade >

Pontes de Hidrogênio intramoleculares:

- rigidez do anel

- estabilidade

Cavidade hidrofóbica

Superfície hidrofílica

Tipos de ciclodextrinas naturaisTipos de ciclodextrinas naturais

--CiclodextrinaCiclodextrina-Pouco utilizada-Limitação: baixa eficiência de complexação com muitas drogas.

- - CiclodextrinaCiclodextrina-Mais utilizada-Alta eficiência de complexação com muitas drogas.-Limitação: baixa solubilidade em água.

- - CiclodextrinaCiclodextrina-Perfil toxicológico favoravel.-Limitação: Eficiência de complexação frequentemente < -CD.

O

O

O

O

O

O

O

O O

O

O

O

O

OR

OH

OR

OH

OH

OH

ORHO

HO

RO

HO

HO

HO OH

OHOH

OR

OHHO

HO

RO

CDs R

HPCD CH2CHOHCH3

RMCD CH3

substituições das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6

Ciclodextrinas modificadasCiclodextrinas modificadas

- solubilidade

- habilidade quelante

- estabilidade dos complexos de inclusão

biodisponibilidade e da atividade

- aplicações

*Otimização Propriedades:

CDs naturais e modificadasCDs naturais e modificadas

LIMITAÇÃO:LIMITAÇÃO: dimensões da molécula hóspede e da CD.

Porque as CDs sPorque as CDs sãão usadas?o usadas?

solubilidade aquosa de fármacos

estabilidade química de fármacos

distribuição do fármaco através das membranas biológicas

estabilidade física de fármacos.

• Converter drogas líquidas em pó microcristalino.

• Prevenir as interações fármaco-fármaco e fármaco-excipiente.

irritação local após a administração tópica ou oral.

• Prevenir a absorção do fármaco pela pele ou após administração oral.

MMéétodos de preparaçtodos de preparaçãão de complexoso de complexos

a)a) COPRECIPITAÇÃO:COPRECIPITAÇÃO:

- CD/Água + fármaco/éter etílico (1:1)

- Agita (24 hs.)

- Resfria a 2oC Cristal

- Lavado com éter etílico

- Resíduo: seco a vácuo (50oC) COMPLEXO

b) “FREEZE DRYING”:b) “FREEZE DRYING”:

- CD/Água + fármaco + NH4OH

- Borbulhar N2(g): eliminar NH4OH

- pH 7

- Liofilizar COMPLEXO

d) KNEADING:d) KNEADING:

- CD + droga ( proporções) + Água (1 mL)

- Macerado (45 min.) em almofariz de ágata

- Secar: pressão reduzida (2 dias)

- COMPLEXO

e) MISTURA-FÍSICA :e) MISTURA-FÍSICA :

- CD + droga (proporções)

- Macerado (15 min.) em almofariz de ágata

- COMPLEXO

FormaçFormaçãão de complexos o de complexos

1. Aproximação da molécula hóspede à CD

2. Eliminação de moléculas de água da cavidade da CD

3. Assimilação destas moléculas de água pela água circundante ( Entropia)

4. Interação da CD e hóspede forças de van der Waals e formação de Pontes de hidrogênio

5. Reconstituição da estrutura hidratada do complexo

Exemplos de complexos com CDs de complexos com CDs

Complexo Doxorubicina-CD

Complexo Aspirina-CD

Técnicas para caracterizaçTécnicas para caracterizaçãão dos o dos complexos complexos

a) DSC

b) TGA

c) IV

d) Difração de Raio-X

e) RMN

f) Absorção UV/V

g) Fluorescência

h) Dicroísmo Circular

Propriedades do hPropriedades do hóóspede apspede apóós incluss inclusãão o

ESPECTRO ABSORÇÃO

- Deslocamento batocrômico ou alargamento de banda

- Intensidade absorbância

FLUORESCÊNCIA

- intensidade de fluorescência

- altera o tempo de vida e o grau de anisotropia

DICROíSMO CIRCULAR

- Efeito de Cotton: hóspede aquiral quiral

ESPECTRO RMN

- Deslocamento sinais dos H do interior da cavidade

FOTOESTABILIDADE

- decomposição

T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques”.

Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).

Estudos sobre solubilidade Estudos sobre solubilidade 

- presença complexos inclusão verdadeiros

- proporção hóspede/CD

- dados termodinâmicos sobre estabilidade

Excesso do fármaco + CD ( concentrações): equilíbrio

Análise por Absorção UV/V [fármaco]

Gráfico: [CD] vs [fármaco]

0.0

0.2

0.00 0.25 0.50

Dru

g so

lub

ility

(M

)

HPCD conc. (M).

Solubilidade de carbamazepina em Solubilidade de carbamazepina em solução aquosa HP-solução aquosa HP-CDCD

N

CNH2O

AALL-tipo de perfil:-tipo de perfil:0.1

Inclinação = 0.37 < unidade 1:1 complexo

1

0

1:1150

37.01004.0

37.0

1

MMslopeS

slopeK

Referências Referências

1. W. Saenger, "Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344 (1980).

2. T. Loftsson, M. Brewster, "Pharmaceutical applications of

cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization", J.

Pharm. Sci. 85, 1017 (1996).

3. T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques”

Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).

Equipe • Doutorado• Débora N. Biloti (FAPESP): Irinotecan@LPS• Milene H. Martins (CNPq): Isotretinoina@LPS• Edeilza G. Brescansin (UEM/PICDT): Nistatina@LPS• Débora Simoni (PED): Anfotericina B@LPS• Ana P.V. Lala (Capes): Nimodipina@CD• Fernanda M. Tomé (UNIP): 5-Fluoruracil@CD• Rita C.S. Pompei (Biotech): Vancomicina@LPS

• Mestrado• Angélica Cassemiro (Dosage): Clobetasol@CD• Adriana Calderini (CNPq): Minoxidil@CD

• Iniciação Científica• Mônica S.A. Oliveira (FAPESP): Hidroquinona@CD

• Pós Doc• Carlos A. Oliveira (UFU): Zn-ftalocianina@LPS

• Agradecimentos: FAPESP, CNPq, FAEP, Capes, Cristália, EMS, ICN, Labogen, Medley, Stiefel, Degussa, Genzyme

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