ciprofibrato farmacam

AntihipertrigliceridmicoAs complicaes da aterosclerose, tais como infarto do miocrdio, AVC e doena vascular perifrica ainda so responsveis pela metade das mortes no mundo. Alm disso, a qualidade de vida de milhes de pessoas adversamente afetada pela angina e insuficincia cardaca causadas pela coronariopatia, claudicao intermitente secundria doena vascular perifrica e por ataques isqumicos transitrios secundrios doena cerebrovascular. Por esses motivos, muita ateno tem sido direcionada para a compreenso da etiologia da hiperlipidemia e para o desenvolvimento de estratgias teraputicas eficazes. A hiperlipidemia pode ser resultado de um distrbio gentico, de outras condies clnicas ou influncias ambientais ou de uma combinao destes fatores. Devido sua hidrofobicidade, os lipdeos so transportados no plasma sob a forma de grandes complexos macromoleculares chamados lipoprotenas. necessrio conhecer a fisiologia das lipoprotenas para se compreender a etiologia da hiperlipidemia e formular estratgias teraputicas racionais. Lipoprotenas so partculas esfricas que contm lipdeos mais apolares em seu cerne hidrfobo, como os triglicerdeos e steres de colesterol. Os lipdeos mais polares (como os fosfolipdios e colesterol livre) formam uma monocamada de superfcie juntamente com apolipoprotenas que proporcionam estabilidade estrutural. Eles servem como ligantes para receptores celulares que determinam o destino metablico de partculas lipdicas individuais ou agem como co-fatores para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas. As lipoprotenas so conhecidas como lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), densidade intermediria (IDL), baixa densidade (LDL) e alta densidade (HDL), de acordo com a classificao baseada nas suas densidades. Um segundo sistema de classificao d prioridade ao contedo de apolipoprotena. Na HDL, por exemplo, existem partculas de lipoprotenas que contm apenas apolipoprotena A-I (apoA-I) e outras que tm apoA-I e apoA-II. Evidncias atuais sugerem que so principalmente as partculas com apoA-I aquelas que conferem efeito protetor a HDL. Distrbios no metabolismo das lipoprotenas podem levar a hipercolesterolemia ou a hipertrigliceridemia.

CIPROFIBRATO

ALCNTARA Rua Yolanda Saad Abuzaid, 100A, loja 306 e 307 (21) 2603 1372

CENTRO Rua Dr Feliciano Sodr, 82, salas 406 e 407 (21) 2605 1349

Z GAROTO Rua Coronel Serrado, 1630, loja 102 (21) 2604 7350

Ciprofibrato Hipotrigliceridmico Tem sido relatado que os fibratos so altamente efetivos na reduo de lipoprotenas ricas em triglicerdeos remanescentes do processo aterognico. De fato, alguns estudos tm mostrado que os fibratos reduzem significativamente eventos resultantes de doenas artrio-coronarianas, e j existe um consenso no uso de fibratos no tratamento dessas doenas, bem como na deslipoproteinemia. Os fibratos formam uma classe de drogas de primeira escolha para pacientes com hipertrigliceridemia severa e devem ser recomendados para indivduos com elevados nveis sricos de triglicerdeos associados a alguma doena artrio-coronariana ou com risco de desenvolv-la. O Ciprofibrato, em particular, indicado para os trs principais tipos de hiperlipoproteinemia aterognica: a hipercolesterolemia tipo IIa, hipercolesterolemia combinada tipo IIb e hipertrigliceridemia tipo IV. Mecanismo de ao Assim como outros fibratos, o mecanismo de ao do Ciprofibrato complexo e ainda no foi completamente elucidado. Em essncia, Ciprofibrato incrementa a hidrlise dos triglicerdeos pelo aumento nas taxas de atividade da lipoprotena lpase (uma enzima ligada ao endotlio dos capilares do tecido adiposo e muscular), que aumenta a oxidao dos cidos graxos livres nas fibras musculares e remove o excesso de lipdeos do sistema sangneo atravs dos msculos. O incremento na atividade da enzima lipoprotena lipase provavelmente ocorra por duas vias: pelo estmulo oxidao de cidos graxos livres no fgado e pela induo do gene de produo da lipoprotena lipase. As alteraes na transcrio gentica de protenas que controlam o metabolismo das lipoprotenas ativam os fatores de transcrio especfica de uma superfamlia especfica de receptores nucleares hormonais predominantemente expressos no fgado. Estes ltimos, juntamente com outro grupo de receptores nucleares (RXR retinico), alteram a taxa de transcrio dos genes-alvos e induzem a sntese da dita lipase. A interao dos fibratos com os receptores nucleares hormonais especficos expressos no fgado tambm medeia os efeitos dos fibratos sobre os nveis sricos do colesterol HDL pela induo transcripcional da sntese de apoA-I e apoA-II. Acredita-se que a ao hipotrigliceridmica dos fibratos tambm se deve reduo na sntese heptica de apoC-III.




Comprovao cientfica A eficcia e a tolerabilidade do Ciprofibrato foram avaliadas num estudo de Col et al (1995) com durao de seis anos. Eles administraram 100mg/dia de Ciprofibrato a 26 pacientes (12 homens e 14 mulheres com aproximadamente 56 anos) durante 36 meses em mdia. O grupo estudado apresentava hipercolesterolemia do tipo IIa (n=19) e IIb (n=7). Comparando a linha de base com os valores finais de cada paciente, independente da durao do tratamento, a equipe de Col observou uma reduo nos nveis de LDL e colesterol total na extenso de 31240mg/dl para 25042mg/dl (reduo de 20%) e de 21037mg/dl para 17240mg/dl (reduo de 18%), respectivamente. Ciprofibrato diminuiu os nveis sricos dos triglicerdeos de 202152mg/dl para 11652mg/dl (reduo de 43%), ao passo que aumentou HDL de 4910mg/dl para 5311mg/dl (incremento de 8%). Parmetros hematoqumicos tambm foram monitorados durante todo o estudo para testar a segurana da droga. A fosfatase alcalina caiu significativamente aps 3 meses de terapia com Ciprofibrato (de 7722U/L para 5515U/L) e permaneceu constante deste ponto em diante. Nenhuma alterao significativa foi notada nos nveis sricos de transaminases e creatina quinase. A freqncia de eventos clnicos adversos com o Ciprofibrato foi desprezvel e a adeso ao regime foi boa. Cientistas acreditam que lipoprotenas ricas em triglicerdeos podem estar envolvidas no processo da aterognese por um mecanismo que inclua disfuno endotelial e stress oxidativo exacerbado. Diabete mellitus no insulino-dependente resulta de excessivas doenas vasculares e excurses ps-prandiais de lipoprotenas ricas em triglicerdeos. Por isto, os efeitos do Ciprofibrato tambm foram estudados sobre a lipidemia ps-prandial, funo endotelial e stress oxidativo de pacientes diabticos no insulinodependentes. Em seu estudo randmico duplo-cego de trs meses de durao, Evans et al (1999) analisaram 20 pacientes diabticos submetidos a jejum noturno e 4 horas depois de uma refeio rica em gordura. Os voluntrios foram divididos em dois grupos, cada um recebendo 100mg/dia de Ciprofibrato e placebo. Na linha de base, ambos os grupos exibiram mudanas similares na dilatao artrio-branquial mediada pelo fluxo sangneo (FMD) (3,81,8% para 1,81,3% com Ciprofibrato versus 3,31,7% para 1,71,1% com placebo). Incrementos nos radicais livres (RL) tambm foram observados na linha de base (2,91,3 com Ciprofibrato versus 3,11,5 com placebo*). Mudanas a partir da linha de base tambm ocorreram nos nveis de triglicerdeos (TG) (2,82,1mmol/L para 6,76,0mmol/L com Ciprofibrato versus 2,81,7mmol/L para 7,07,3mmol/L com placebo) e VLDL** (59,64,6mmol/L para 73,46,9mmol/L com Ciprofibrato versus 61,25,9mmol/L para 76,19,8mmol/L com placebo). Aps a interrupo do tratamento, os valores de FMD melhoraram no grupo tratado com Ciprofibrato, que reduziu igualmente os nveisZ GAROTO Rua Coronel Serrado, 1630, loja 102 (21) 2604 7350



trigliceridmicos dos pacientes aps jejum e terapia ps-prandial. O contedo de VLDL e radicais livres tambm sofreram redues significativas com Ciprofibrato (tabela 1). Tabela 1: Alteraes dos fatores de cardiovasculares aps tratamento com Ciprofibrato Ciprofibrato Antes 4,81, F MD 1% T 1,50, G* 8 V 50,16 LDL ,2% R 0,30, L** 6 *Valores expressos em mmol/L. Depois 3,41, 1% 2,81, 3 59,54 ,3% Placebo Antes 3,41, 2% 3,12, 1 60,63 ,9% 1,10, 9 Depois 1,81, 1% 6,64, 1 72,9 6,9% riscos de eventos

**Valores expressos em unidades arbitrrias. Fonte: Evans L. M. et al. Atherosclerosis, 145 (2): 434, 1999. *Valores expressos em unidades arbitrrias. **Contedo expresso em percentagem de triglicerdeos. VLDL considerado um marcador independente de elevados riscos cardiovasculares intimamente relacionados com lipoprotenas aterognicas. Este estudo demonstra que o Ciprofibrato pode reduzir o risco de doenas cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus no insulinodependente atravs de mecanismos que envolvem a melhora da funo endotelial, reduo da lipidemia ps-prandial, aumento do catabolismo de lipoprotenas ricas em triglicerdeos e reduo da produo de radicais livres. Park et al (1997) compararam a eficcia e a segurana do Ciprofibrato com a lovastatina num ensaio clnico duplo-cego controlado. Os 84 voluntrios includos neste estudo foram indicados para a terapia com drogas antihiperlipidmicas. Os pacientes foram randomicamente divididos em dois grupos e receberam 100mg/dia de Ciprofibrato ou 20mg/dia de lovastatina durante oito semanas. Aps este perodo, a equipe de Park comparou os fatores de riscos cardiovasculares severos e reaes adversas implicados em cada terapia. Ciprofibrato mostrou maior reduo significativa nos nveis de triglicerdeos e fibrinognio e maior elevao nos nveis de HDL quando comparado com a lovastatina (tabela 2).




Tabela 2: Alteraes dos fatores de riscos cardiovasculares induzidas pela administrao de Ciprofibrato e lovastatina Ciprofibrato Lovastatina Colesterol 11,5% 15,7% total Triglicerdeos 39,2% 11,4% (TC) HDL 22,9% 9,5% LDL 12,4% 19,4% TC/HDL 26,3% 18,4% ApoA-I 21,1% 8,6% ApoA-I/Apo B 13,3% 12,0% Fibrinognio 10,0% 2,6% Outro estudo randmico duplo-cego de 12 semanas tambm comparou a eficcia e a segurana do Ciprofibrato com a genfibrozila. Knipscheer et al (1996) administraram 100mg/dia de Ciprofibrato a 110 pacientes com hipercolesterolemia primria tipo II. O Ciprofibrato foi recomendado uma vez ao dia, enquanto a genfibrozila foi recomendada duas vezes ao dia, totalizando a administrao de 1200mg dirios. A eficcia dos tratamentos foi medida pelos perfis de lipdeos totais e lipoprotenas e pelos nveis de fibrinognio no plasma. A tolerncia foi avaliada pela adeso do paciente ao tratamento e a segurana foi analisada atravs dos parmetros laboratoriais de segurana, exames fsicos e efeitos adversos. O grupo do Ciprofibrato apresentou as maiores redues nos nveis de lipoprotenas e fibrinognio quando comparados com o grupo da genfibrozila. A terapia com Ciprofibrato tambm reduziu significativamente os nveis de fibrinognio (8,33%), ao passo que a genfibrozila aumentou esses valores significativamente (+6,97). Os efeitos adversos foram suaves e raros e foram igualmente distribudos entre os dois grupos. Os parmetros laboratoriais de segurana no mostraram qualquer alterao significativa com o uso de ambas as drogas. Embora os cientistas tenham observado perfis de segurana e eficcia semelhantes para as duas drogas, somente Ciprofibrato reduziu os nveis de fibrinognio e exigiu uma nica dose diria para expressar seus benefcios. Betteridge et al (1995) tambm compararam o Ciprofibrato com bezafibrato num estudo randmico de grupo paralelo. Oitenta e trs pacientes (34 homens e 49 mulheres) com hiperlipidemia tipo II receberam 100mg de Ciprofibrato uma vez ao dia. J 91 pacientes (42 homens e 49 mulheres) com a mesma desordem receberam 400mg de bezafibrato uma vez ao dia. Os nveis de colesterol total, LDL, HDL e triglicerdeos foram medidos a partir da linha de base aps a estabilizao alimentar dos voluntrios e aps oito semanas de tratamento. Ciprofibrato produziu as maiores redues no colesterol total, LDL e triglicerdeos e ambas as drogas elevaram igualmente o HDL (tabela 3).




Tabela 3: Percentagem de mudana nos parmetros avaliados (comparados aos valores da linha de base)

Ciprofibrato

Bezafibrato

Colesterol total 17,8%(7,8) 12,5%(7,7) Triglicerdeos 33,9%(2,0) 26,1%(2,0) HDL 19,6%(1,2) 24,9%(1,2) LDL 22,4%(5,6) 17,2%(5,6) OBS: Os valores entre parenteses esto expressos em mmol/L. Fonte: Betteridge, D. J. et al. Atherosclerosis, 115 (suppl): S45-S129, 1995. As duas drogas avaliadas foram bem toleradas. Seis pacientes do grupo do Ciprofibrato contra sete do bezafibrato relataram efeitos adversos; dor de cabea era o mais freqente. Cem miligramas por dia de Ciprofibrato foi superior a 400mg/dia de bezafibrato na reduo do colesterol total, LDL e triglicerdeos. Outros estudos ainda confirmaram a eficcia do Ciprofibrato em pacientes obesos com elevados nveis de triglicerdeos e baixo HDL, e em mulheres ps-menopausadas, hipertensas e com hiperlipidemia tipo IIa (Silva, J. M. et al, 1995 e Kukharchuk, V. et al, 1997). Posologia e Indicaes Deve ser administrado na dose de 100mg uma vez ao dia. Farmacocintica Ciprofibrato exibe elevada biodisponibilidade, uma caracterstica atribuda quase total absoro intestinal da dose administrada. O nvel plasmtico mximo atingido aps uma nica dose oral de 100mg de Ciprofibrato de 85mcg/mL aps 2 horas de ingesto, ao passo que a continuao da terapia com 100mg/dia resulta numa concentrao plasmtica de 80 a 86mcg/mL. A meia-vida do Ciprofibrato de 80 horas. Ciprofibrato circula sob duas formas no corpo. Uma delas possui elevada afinidade pelas protenas plasmticas (95% albumina) e representa uma verdadeira reserva teraputica. A outra, uma forma com pouca afinidade por protenas, a nica forma fisiologicamente ativa. Aproximadamente 75% da dose administrada de Ciprofibrato metabolizada no fgado por glucuronidao e 80 a 97% eliminada pela via renal. Somente 3% excretado pelas fezes. Em pacientes com insuficincia renal a meia-vida do Ciprofibrato prolongada, podendo atingir 100 a 170 horas. Conseqentemente, existe um risco de acmulo da droga nestes indivduos. Este fenmeno leva toxicidade muscular observada nos pacientes tratados com CiprofibratoALCNTARA Rua Yolanda Saad Abuzaid, 100A, loja 306 e 307 (21) 2603 1372 CENTRO Rua Dr Feliciano Sodr, 82, salas 406 e 407 (21) 2605 1349 Z GAROTO Rua Coronel Serrado, 1630, loja 102 (21) 2604 7350

em tais condies e explica porqu ele contra-indicado na deficincia renal severa. Portanto, deve-se tomar precaues ao tratar pacientes com deficincia renal moderada com Ciprofibrato. Efeitos adversos Fibratos so associados a efeitos adversos e problemas de dosificao. Visto que os fibratos so excretados pelos rins, pacientes com funes renais prejudicadas podem apresentar altos nveis de fibratos no plasma, o que provoca miosite e outros problemas. Colesterol heptico pode aumentar com o uso de fibratos e resultar na formao de pedra nos rins. Embora raros, hepatite, anemia, leucopenia e angioedema tm sido relatados. Interaes medicamentosas Os derivados do cido fbrico esto associados a um pequeno nmero de interaes medicamentosas. Os fibratos deslocam a warfarina do seu stio de ao, levando ao aumento nos nveis plasmticos de warfarina. Por esta razo, quando fibratos e warfarina forem co-administrados, ser necessrio cuidadoso acompanhamento mdico. Em tais casos, a dose de warfarina deve ser reduzida a aproximadamente 70% do nvel habitual. Est comprovado que a combinao de fibratos e statinas altamente eficaz na hiperlipidemia combinada e pode ser aplicada com segurana nos pacientes apropriados. Contudo, os mdicos devem estar conscientes dos sintomas musculares que podem aparecer ao longo desta terapia combinada. O risco de miofibrose aumentado quando os fibratos so concomitantemente utilizados com statinas. Referncias Bibliogrficas 1. Piepho, R. W. et al. Am J Cardiol, 86 (suppl): 35F-40F, 2000. 2. Evans L. M. et al. Atherosclerosis, 145 (2): 434, 1999. 3. Rader, D. J. et al. Am J Cardiol, 83: 30F-35F, 1999. 4. Chapman, M. J. et al. Atherosclerosis, 124 (suppl): S21-S28, 1996. 5. Knipscheer, H. C. et al. Atherosclerosis, 124 (suppl): S75-S81, 1996. 6. Turpin, G. et al. Atherosclerosis, 124 (suppl): S83-S87, 1996. 7. Col, P. G. et al. Curr Therap Res, 56 (5): 498-507, 1995. 8. Goodman&Gilman. As Bases Farm da Terap, 9a edio. Rio de Janeiro, 1996.




ciprofibrato farmacam

Documents

Transcript of ciprofibrato farmacam