Estudo de associação entre os polimorfismos de um único nucleotídeo em genes de citocinas e a doença
Citocinas e Quimiocinas
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Citocinas e Quimiocinas
Faculdade de Medicina Dentária da Universidade de Lisboa
Imunologia
2013/2014
Unidade curricular de Imunologia 2013/2014 Regente: Professor Doutor António Mata
Assistente: Dra. Joana Marques
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• Propriedades
• Nomenclatura
• Classificação
• Classificação de receptores
Conteúdos
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Citocinas
• grupo heterogéneo!
• características comuns
• natureza polipeptídica
• regiões com alta afinidade para receptores (☟ concentrações - sinal)
• expressão dos receptores à superfície das células é altamente regulada
• secretadas (evento breve e auto-limitado)
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• 8 – 95 KDa
• Sujeitas a estímulos específicos e não-específicos
• Receptores específicos
• Transdução de sinal
• Controlo de genes reguladores das citocinas
• Crescimento, mobilidade, diferenciação e fisiologia celular
• acção autócrina, parácrina ou endócrina
Propriedades Citocinas
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•Nomenclatura variada
•Redundantes
Propriedades
Citocinas
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Citocinas
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•Nomenclatura variada
•Redundantes
•Pleiotrópicas
• Acção em rede
• Estrutura 3-D
Propriedades
Citocinas
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Monocinas - citocinas produzidas por monócitos/macrófagos
Linfocinas – citocinas produzidas pelas células T activadas
Interleucinas – citocinas produzidas por leucócitos que actuam noutros leucócitos
Interferões – citocinas importantes no controlo de infecções virai e potenciação da resposta imune
Colony-Stimulating Factors (CSF) – citocinas importantes na maturação
Quimiocinas – citocinas importantes na migração celular de leucócitos durante a resposta imune
Factores de crescimento (Growth Factors) – citocinas envolvidas na diferenciação celular e outras funções
Citocinas – Nomenclatura
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Famílias estruturais de Citocinas
• Hematopoietina
• IL-2, IL4
• Interferão
• Quimioquina
• Factor necrose tumoral
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Quem produz as citocinas? Quais os seus efeitos?
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Mediadores e
reguladores da
imunidade inata
- TNF
-IL-1
-IFN tipo I (alfa e
beta)
- IL-6
- IL-10
-IL-12
-IL-15
-CCh
Mediadores e reguladores
imunidade inata: produzidos por
Macrófagos estimulados por LPS
e RNA cadeia dupla (TLR)
induzem racção inflamatória
inicial.
Imunidade adaptativa: produzidos
por Linfócitos T activados
Mediadores e
reguladores da
imunidade
adaptativa
- IL-2
- IL-4
-IFN-γ
-IL-5
-Linfotoxina
-TGF-β
-IL-13
-IL-16
-IL-17
Estimuladores
hematopoiese
- Stem cell factor
-IL-3
- IL-7
-GM-CSF
-IL-9
IL-11
Citocinas - Classificação segundo os efeitos
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Inespecificidade de acção das citocinas.... regulação??
1. Receptores
2. necessidade de contacto com a célula produtora de
citocinas
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• Receptores de citocinas tipo I (receptores de
hemopoietina): 2 pares de resíduos de cisteína e
uma sequência WSXWS*
• Receptores para IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12,
IL-13, hormona de crescimento e prolactina.
• Receptores de citocinas tipo II: sem motivo
WSXWS
• Interferão α, β e γ e IL-10
* W- triptofano; S – serina; X – resíduo aminoacídico
Citocinas – Classificação de receptores
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• Superfamília de imunoglobulinas:
dominíos extracelulares imunoglobulinas-
like
• Receptores para IL-1, M-CSF e
stem cells factor
• Receptores TNF: dominíos
extracelulares ricos em cisteína e TRAF
acopladas intracelularmente
• Receptores para TNF, ligando
CD40, ligando Fas, linfotoxina e
NGF
Citocinas – Classificação de receptores
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• Serpentinas: sete dominíos α hélice transmembranares
• Receptores para quimioquinas
Citocinas – Classificação de receptores
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Citocinas - receptores
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http://www.youtube.com/watch?v=B11VTrl4iWA
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Mediadores e reguladores da imunidade inata
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Interleucina 1 e Factor de Necrose Tumoral
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• TH
• APC
• Moléculas de adesão
• Receptores IFNγ
• Proteínas MHC classe II
Citocinas - Interleucina 1 e Factor de Necrose Tumoral
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• Acção parácrina:
• Secreção de IL-2
• Receptores para IL-2 e
IFNγ
Proliferação clonal
Citocinas - Interleucina 1 e Factor de Necrose Tumoral
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• Células nucleadas
• 2 formas moleculares: IL - 1α e IL - 1β
• Produção constitutiva e induzida
IL-1α IL-1β
159 aa 153 aa
Propéptido Propéptido
Percursor activo Percursor inactivo
Existe na sup celular sob forma
activa
Citocinas – Família da Interleucina 1
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• Estímulo para a secreção de IL-1
• Contacto das células T com antigénio
• TNF
• Colony stimulating factor (CSF)
• IL-2
• Leucotrienos
• Fase lútea do ciclo menstrual
• Exercício intenso
Citocinas – Família da Interleucina 1
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• Estímulo inibitório da produção de IL-1
• Produtos da via da cicloxigenase (PG E2)
• IL-1 receptor antagonist (IL-1RA)
Citocinas – Família da Interleucina 1
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• Alta afinidade para os receptores (Kd=10-10 M)
• Distribuição assimétrica pelas células ( menos de cinquenta nas células T até
milhares nos fibroblastos)
Citocinas – Receptores IL-1 e transdução de sinal
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tipo Ig
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• TNFα e TNFβ (Linfotoxina-α (LTα))
• produzido por interacção TLR com LPS
• TNFα – produção major pelos macrófagos activados
• TNFβ – produção major pelos linfócitos T activados.
• Ambos se ligam ao mesmo receptor celular. No entanto têm actividades diferentes.
Citocinas Tumor Necrosis Factor (TNF)
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• Actividades diferentes devido à ligação do TNFβ à LT na superfície celular que
leva à expressão de diferentes receptores envolvidos no crescimento dos
orgãos linfóides
Citocinas Tumor Necrosis Factor (TNF)
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2 genes do complexo MHC no
cromossoma 6
Sequência primária do TNFα e TNFβ com
semelhança em 28 %
Propéptidos processados
intracelularmente
Resultado:
TNFα com 157aa TNFβ com 171aa
Citocinas Tumor Necrosis Factor (TNF)
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• Terapêutica
• Efeitos colaterais:
• Febre
• Caquexia
• Produção de proteínas de fase aguda e fibrinogénio
• Perda da pressão sanguínea
• Coagulação intravascular
• Diminuição dos níveis do glucose
• moléculas de adesão endotelial
Citocinas Tumor Necrosis Factor (TNF)
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Citocinas
Interferão
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• O que são?
• tipo I
• tipo II
• Mecanismo de acção
Citocinas – Interferão
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Citocinas – Interferão
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• Que tipos de interferão existem?
• IFN α – produzidos pelos leucócitos
• IFN β – produzidos pelos fibroblastos e algums cél leucocitárias
• IFN γ – produzidos pelos linfócitos (Th principalmente, Tc e NK)
Citocinas – Interferão
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Citocinas- Interferão tipo I
• outras acções
• aumento expressão MHC classe I
• activação NK
• activação de células Th1
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Citocinas
IL-6
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• Produzida pelos Linf B e T activados, monócitos e células endoteliais.
• Potenciação das outras IL
• Principais funções:
• Acção sinérgica com IL-1 e TNF na activação de células T
• Potenciação da replicação e diferenciação das células B
• Produção de imunoglobulinas
• Hematopoiese e trombopoiese
Citocinas – IL - 6
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Citocinas – IL - 6
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Citocinas – IL - 6
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Citocinas
IL-12
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• Produzida nas APC
• Constituída por duas sub unidades proteicas.
Citocinas – IL - 12
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Citocinas – IL - 12
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IL-12
F(x) dependentes dos Th2
Produção de GM-CSF, TNFα, IL-6 e IL-2 Diferenciação de Th1
Produção de IFNγ pelas
cél T e NK
Proliferação das células Th e NK
Potenciação da actividade das céls NK
Citocinas – IL - 12
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Mediadores e reguladores da imunidade adaptativa
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Citocinas
Interleucina 2
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• Secretada pelos linfóctios T activados
• Acção autócrina e parácrina
• Envolvida na proliferação clonal dos linf T
• Importância no desenvolvimento da imunologia
• Células B, macrófagos e células NK
Citocinas - Interleucina 2
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funções interleucina 2
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• PM 15 400 Da
• 133 aa
• Codificada por um só gene no cromossoma 4
• Proteína globular: 2 hélices α
Citocinas - Interleucina 2
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Citocinas - Interleucina 2
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• Os linf T em repouso pode ser estimulados a produzir IL-2 quando:
• o antigénio se combinar com os factores correctos
• exposto a agentes mitogénicos policlonais
Citocinas - Interleucina 2
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• Ciclo de expressão de IL-2
• 0-4 Horas : expressão do RNAm da IL-2
• 12 horas: pico de expressão
• 12 - ....: decréscimo acentuado de expressão
• Semi-vida do RNAm da IL-2: 30min
Citocinas - Interleucina 2
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• Expressão dos IL-2R:
• 0 - 3 dias: expressão máxima
• 6 – 10 dias após activação: desaparecimento dos níveis de
IL-2R
• efeito auto-limitado
Citocinas – Receptores IL-2 e vias celulares
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estimulação proliferação celular Interleucina-2
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• Três polipéptidos de membrana:
• α ( Tac, CD25 ou p55):
baixa afinidade; sem
transdução de sinal
• β (p75): afinidade média
• γ (p64): sem ligação à IL-
2 por si só
Citocinas – Receptores IL-2 e vias celulares
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• Complexo receptor para a IL-2
• Heterodímeros de média/alta afinidade: α/γ e β/γ
• Heterotrímeros de alta afinidade: α/β/γ
• Complexo receptor para a IL-15
• Heterodímeros de média/alta afinidade: β/γ
• Heterotrímeros de alta afinidade: β/γ + α
Citocinas – Receptores IL-2 e vias celulares
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Citocinas
IL-4 e IL-13
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• Glicoproteínas, produzidas nas céls T activadas (Th2), mastócitos e algumas NK.
• Têm como função:
• Promover a produção de IgE
• Expressão de receptores FCε
• Crescimento e função de eosinófilos e mastócitos
Citocinas – IL 4 e IL-13
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IL-4 e IL-13 funções
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• Têm função
semelhantes devido à
semelhança dos
receptores: cadeia IL-
4Rα
Citocinas – Receptores IL 4 e IL-13
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Citocinas
Interferão γ
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• Forma de actuação semelhante ao interferão I mas também ao nível do
modulação da resposta imune.
• Actua não só como resposta à infecção viral e RNA de cadeia dupla mas como
activador e diferenciador das células T, B, NK macrófagos e outros
Citocinas – Interferão γ
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Actividades IFN-gama
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• Funções anti-virais e anti-proliferativas
• Induzem a expressão de proteínas classe I e II do MHC
Citocinas – Interferão γ
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Citocinas
Transforming Growth Factor - β
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• Produzido nos fibroblastos, macrófagos e linfócitos T activados e Th3
• Acção antiproliferativa e regulação negativa da resposta imune- INIBITÓRIA
• Expresso sob três formas:
• TGFβ 1
• TGFβ 2
• TGFβ 3
• Que se ligam a 5 receptores
Citocinas – TGF - β
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TGF beta via transdução de sinal
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Sumário
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Citocinas Th1 e Th2
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Equilíbrio Th1/Th2 pode
determinar o desfecho clínico
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acção em rede
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Quimiocinas
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• Proteínas ou glicoproteínas
• 8-95 KDa
• Produzidas em todas as células
• Promovem:
• Quimiotaxia; adesão, desgranulação, angiogénese, desenvolvimento de
orgãos linfóides, células hematopoiéticas e do sistema imune
Quimiocinas - Generalidades
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• Nomenclatura não
definida
• 4 sub-famílias baseadas
na sequência de
aminoácidos
• CXC ou α
• CC ou β
• XC ou γ (Linfotactina)
• CX3C ou δ (Fractalquina)
Quimiocinas - Nomenclatura
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Sete domínios
transmembranares
CXCr (5)
CCr (9)
XCr (1)
CX3Cr (1) Proteína-G
Quimioquinas - Receptores
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![Page 87: Citocinas e Quimiocinas](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022012417/6171e76dfcdf66213f10ea43/html5/thumbnails/87.jpg)
Quimioquinas - quimiotaxia
http://www.youtube.com/watch?v=I9zSe0qmXGw&feature
=related
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Quimioquinas pro-inflamatórias
Quimioquinas homeostásicas
Dependem de:
Condições em que são secretadas
Receptores
Células alvo
Quimioquinas
– Efeitos
Biológicos
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Quimioquinas – Efeitos Biológicos
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![Page 90: Citocinas e Quimiocinas](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022012417/6171e76dfcdf66213f10ea43/html5/thumbnails/90.jpg)
• Estimuladas por:
• LPS
• IL -1
• TNF α
• IFN γ
Quimioquinas – Pro-inflamatórias
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Sequência ELR+ ( glutamato-leucina-arginina) na
posição 4,5,6
Neutrófilos (
CXCR1 e 2)
Inflamação aguda
Imunidade inata
mediada por células
ELR+ CXC
quimioquinas
Th1, B, NK, monócitos
( CXCR3)
Inflamação crónica
Imunidade adquirida
mediada por células
ELR- CXC
quimioquinas
Quimioquinas – Pro-inflamatórias
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• Principal efeito das sub-famílias
• CC
• CXC
• XC
• Produzidas essencialmente nos macrófagos, células T e dendríticas
Quimioquinas – Homeostásicas
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• São proteínas ou glicoproteínas, sintetizadas de forma constituitiva ou
estimuladas, que se ligam a receptores específicos, desencadeando uma
resposta
• Produzidas em todas as células, sujeitas a estímulos de secreção e inibição
• Envolvidas na resposta inata e adaptativa
Citocinas - Conclusões
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![Page 94: Citocinas e Quimiocinas](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022012417/6171e76dfcdf66213f10ea43/html5/thumbnails/94.jpg)
• Reguladores major do sistema Imune
• Futuro da terapia imunomodeladora
Citocinas - Conclusões
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![Page 95: Citocinas e Quimiocinas](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022012417/6171e76dfcdf66213f10ea43/html5/thumbnails/95.jpg)
utilização terapêutica das citocinas
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![Page 96: Citocinas e Quimiocinas](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022012417/6171e76dfcdf66213f10ea43/html5/thumbnails/96.jpg)
auto-imunidade?? conceito a rever...
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