Citocinas_Revisão

7/22/2019 Citocinas_Reviso

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Citocinas: reviso

Citokines: a review

Pedro P. V. Varella1, Wilma C. Neves Forte2

1 - Graduado da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo(F.C.M.S.C.S.P.); 2 - Responsvel pela Disciplina de Imunologia da F.C.M.S.C.S.P.

Resumo

Objetivo: Reviso das atividades biolgicas dasci-tocinas.

Mtodos: Estudo das citocinas em 171 artigos daliteratura mdica dos ltimos anos.

Resultados: INF-a, INF- tm potente ao antivi-ral. INF-g um imunomodulador, estimulando o perfilde resposta Th1. IL-1 atua como potente agenteinfla-matrio, ativando ainda osteoclastos,adipcitos, com ao em hipotlamo e adrenal. TFNtem aes seme-lhantes IL-1, sendo mediador nadefesa anti-humoral e anti-viral. IL-2 o principalagente proliferativo pa-ra clulas T. IL-3, IL-7, IL-9 e

IL-11 estimulam clu-las progenitoras. A IL-4, IL-5 eIL-6 atuam nas parasi-toses e nas reaes alrgicas.A IL-8 agrupa os fatores quimiotticos. IL-12, IL-16 eIL-20 so tambm agen-tes inflamatrios, enquantoque IL-10, IL-13 e IL-19 deprimem a respostaimunolgica.

Concluses: Citocinas tm aes bemequilibradas, auxiliando na defesa contra agentesinfecciosos; dis-trbios no equilbrio destasmolculas podem contri-buir para diferentesdoenas, sendo o seu conheci-mento defundamental importncia para o mdico.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154citocinas, interleucinas, interferons, resposta imuno-lgica.

Abstract

Objective: To review citokine biological activities.

Methods: Study of citokines in 171 articles fromthe medical literature of recent years.

Results: a-IFN, -IFN shows potent antiviral ac-tion. g-IFN is an immunomodulator, activating osteo-

Interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-19

A IL-4 uma citocina sintetizada por clulas Th2,entretanto existem dvidas se esta seria a principal

citocina de clulas Th2, ou se seria IL-5 ou IL-6. Asclulas Th1 tambm podem produzi- -la, mas emquantidades menores quando compa-radas

populao Th234.

A atividade principal da IL-4 determinar o perfilda resposta imune em Th2. A IL-4 induz aproliferao e diferenciao de clulas B, aumen-ta aexpresso de MHC-II, possibilitando maior ativaode Th2. aumenta ainda a expresso de receptoresde alta afinidade para IgE (FcRI) em mastcitos ebasfilos e de baixa afinidade para IgE (FcRII) em

clulas B no-ativadas34. Nas c-lulas B ativadasestimula a sntese principalmente de IgE e de IgG1,

sendo seu efeito antagonizado por IFN-g35.

A IL-5 produzida principalmente por linfci-tos

T36. A IL-5 um fator especfico de cresci-mento ediferenciao dos eosinfilos. Produz o crescimentodas clulas BFU-E, mas no causa diferenciao declulas primordiais em CFU-E. Assim, estimula aproliferao de precursores e ativao de eosinfilos.Em clulas B atua como importante fator na

mudana de classe para pro-duo de IgA36,37.

A IL-6 pode ser produzida por vrios tipos ce-lulares, sendo as clulas B, T e moncitos as prin-cipais fontes. Os estmulos para a sua sntese soIL-1, LPS e TNF. Os antibiticos macroldeos podematuar estimulando sua sntese por monci-tos. Osglicocorticides inibem a sntese de IL-6, enquanto

TGF- apenas a diminui13.

A IL-6 uma citocina pleiotrpica que influen-cia

respostas imune antgeno especficas e rea-esinflamatrias, sendo um dos maiores media-dores dafase aguda da inflamao. Estimula a produo deprotenas da fase aguda da inflama-o noshepatcitos e aumenta a concentrao de zinco


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clasts, adipocytes cells, hypothalamus, andadrenals. TFN has similar effects of IL-1, being amediator in antitumoral and antiviral defense. IL-2 isthe main T cell proliferative agent. IL-3, IL-7, IL-9 andIL-11 es-timulate stem cells. IL-4, IL-5 and IL-6 areimportant in parasitosis and allergic reactions. IL-8groups che-mothatic factors. IL-12, IL-16 and IL-20are also in-flammatory agents, while IL-10, IL-13 andIL-19 down regulate the immunological response.

Conclusions: Citokines present well estabilishedactions helping on the defense against infectiousagents; disturbs at the balance of these moleculesmay contribute to different diseases, so thisknowledge is of great importance for physicians.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154citokines, interleukines, interferons, immuneresponse.

Introduo

Citocinas so molculas proticas, glicosiladasou no, que enviam diversos sinaisestimulatrios, modulatrios ou mesmo inibitriospara as diferentes clulas do s istema imunolgico.Tm funo autcrina agindo na prpria clula produ-tora, parcrina atuando em clulas prximas e en-dcrina quando sua ao distncia. Atuam emconcentraes baixssimas e sua sntese habitual-mente ocorre aps estimulao antgena.

O presente artigo tem como objetivo a reviso dasdiferentes e principais citocinas descritas, comnfase em suas atividades biolgicas.

Mtodos

Foram estudados 171 artigos existentes na lite-ratura mdica de 1987 a 2001, aps reviso peloMedline e Index Medicus.

Resultados

Os resultados foram agrupados considerando- -se as atividades biolgicas semelhantes das dife-rentes citocinas.

Interferons

Os IFN-a e IFN- (tipo 1) so produzidos pormoncitos, macrfagos, clulas linfoblsticas, fi-broblastos e clulas infectadas por vrus. Existem 23membros funcionais identificados comoIFN ti-po 1,

alm de anlogos sintticos, principalmente de IFN-, como o consensus interferon1. O IFN- apesar deagir nos mesmo receptores que IFN-a, tem atividadebiolgica mais diferenciada.

intra-celular nestas clulas o que, teorica-mente,previne a toxicidade causada pelo tetraclo-reto demetila. Tem ainda ao importante na atrao de

eosinfilos para o local de inflama-o38.

Assim como a IL-1, a IL-6 tambm estimula aproduo de ACTH pela hipfise, estabelecendo umfeedback negativo entre o sistema imune e o eixo

neuroendcrino

13

.A IL-10 produzida principalmente por clulas

CD8+ ativadas. Clulas Th0, Th1, Th2 ativadas,linfcitos B, mastcitos e moncitos ativados porLPS tambm podem produzir IL-10, sendo fontesmenos importantes. Pacientes com AIDS e linfo-made Burkitt secretam grandes quantidades de IL-10. A

sntese inibida por IL-4 e pela prpria IL-1039.

O efeito principal da IL-10 inibir a sntese deoutras citocinas, como o IFN-g, IL-2, IL-12, TNF-.

Inibe ainda a proliferao de clulas Th1, mas node Th2, diminuindo ainda a funo cito-ltica esecretora de citocinas por Th1 e facilitan-do o

desenvolvimento de respostas Th240. IL-10 atuacomo um co-estimulador para a proliferao demastcitos e seus progenitores. ainda co-es-timulador no crescimento dos timcitos imaturos,agindo como fator de diferenciao para as clu-lasT citotxicas, sendo esta ao de menos inten-

sidade40.

A IL-13 produzida por clulas Th0, Th1, Th2 eCD8+, mas no se expressa no corao, pul-mo,

crebro, placenta, fgado ou msculo esque-ltico41.A IL-13 inibe a atividade quimiottica e fagocitria de

moncitos/macrfagos42; reduz ex-presso decitocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) e quimiocinas (MIP-1 e MCP); aumenta aproduo de IL-1g. Desta forma IL-13 atuadiminuindo a resposta inflamatria. Por outro lado, aIL-13 induz a diferenciao de moncitos e de

clulas B42, aumentando os nveis de IgM, IgG, mas

no de IgA e sinrgica quanto produo de IFN-gpor linfcitos grandes granu-lares, sendo estasaes inflamatrias bem menos intensas, que

muitas vezes e til para conter in-feces virais43.

A estrutura qumica da IL-19 lembra a da IL-10,com 5943 pares bases. Apresenta cerca de 21% dehomologia com a estrutura quaternria da IL-10humana. Apenas um receptor foi descrito. A IL-19 produzida pelo estmulo de lipopolissa-cardeosbacterianos, sendo potencializada por IL-4, IL-13 eGM-CSF. Sua sntese feita princi-palmente por

moncitos ativados44.

Quanto atividade biolgica, a IL-19 faz parte dogrupo de citocinas que inibe a resposta imuno-lgica, tanto por ao direta nas clulas inflama-


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As principais atividades biolgicas dos interfe-ronstipo 1 so a limitao da propagao de in-fecesvirais e das parasitoses.

Clulas infectadas por vrus produzem IFN-a eIFN-. Estes iro atuar em outras clulas infecta-daspelo mesmo vrus, fazendo com que o ncleo destasegunda clula sintetize uma protena anti- -viral.IFN-a e, em menor grau IFN-, atuam as-sim na

resposta anti-viral basicamente de duas formas:degradando o mRNA-viral e inibindo a snteseprotica, com conseqente inibio da replicao

viral2.

O IFN- uma molcula extremamente lipof-lica,o que possibilita maior utilizao clnica, po-dendoser utilizado em injees intralesionais, co-mo no

sarcoma de Kaposi1,3. Os interferons tipo1 sousados em doenas, como AIDS, em combi-nao aoutras drogas. Doenas neurolgicas co-mo a

esclerose mltipla so tratadas com sucessoatravs de injees intramusculares de IFN--1a4.Nas hepatites virais B e C tambm utilizado IFN-a-

2b como adjuvante no tratamento5. Algunscarcinomas de clulas renais apresentam reduoda massa neoplsica no tratamento com IFN- emuitas vezes em associao com IL-2 e anticor-pos

monoclonais6.

O IFN-g, anteriormente denominado interferonimune, produzido principalmente por clulas T, B e

NK. sinrgico ao IFN-a e IFN- na ativida-de anti-viral e anti-parasitria, mas sua principal atividade

imunomoduladora7. Assim, entre as principaisatividades do IFN-g encontram-se a ini-bio daproliferao de clulas que sintetizam IL-4, IL-5, IL-6,IL-10, IL-13 e a diminuio da produo de algumasimunoglobulinas em situa-es especiais, comoIgG1, IgG4 e IgE. O IFN-g aumenta a expresso dos

genes do MHC classe I e II7. Em moncitos emacrfagos estimula a pro-duo de receptores dealta afinidade para IgG (FcgRI), alm de induzir a

sntese de TNF-a por estas clulas. As clulas Tauxiliares em repouso (Th0) podem se diferenciar emTh1 ou Th2 con-forme as citocinas produzidas. Th1so respons-veis pela sntese de IL-2, IFN-g, IL-12,IL-16, IL-18, todas aumentando a respostainflamatria, en-quanto que Th2 tem comocaracterstica a produ-o de IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, e IL-13, as quais podem atuar na defesa contraparasitas e fa-zer parte dos processos alrgicos.IFN-g indutor da IL-2 agindo no perfil da resposta

imunolgica Th2 para Th12.

Os anlogos sintticos de IFN-g tambm tm usoclnico, apesar de acentuados efeitos colate-rais. OIFN-g-1b em associao prednisolona retarda aprogresso da fibrose pulmonar idiop-tica, mas no

impede sua evoluo8. Neoplasias como o

trias, quanto pela inibio de outras citocinas,tendo como efeito importante a diminuio da

sntese de IL-244.

Interleucina-8

Produzida principalmente por moncitos/ma-crfagos e em menor quantidade por fibroblastos,clulas endoteliais, queratincitos, melancitos,hepatcitos e condrcitos. Seus estmulos normal-mente so a IL-1, TNF-a e IFN-g. Pode ser inibi-dapor corticosterides e ciclosporina A. umaquimiocina: aumenta a quimiocinese e fator qui-

miottico45. Outras quimiocinas so MIP 1a e B,MCP, eotaxina e RANTES.

A principal ao da IL-8 o grande estmulomigratrio para as clulas do sistema imune, prin-cipalmente neutrfilos, determinando ainda umaumento da expresso de molculas de adeso por

clulas endoteliais. Tambm ativa polimorfonu-cleares neutroflicos, aumentando o metabolismooxidativo. Antagoniza a produo de IgE estimu-ladapela IL-4, mas no afeta a produo das de-mais

imunoglobulinas46.

Altas concentraes so observadas em psora-ses, o que pode explicar a paraceratose e a hiper-ceratose observadas, uma vez que esta citocinaestimula a diviso dos queratincitos. Os micro-abscessos de Munro tambm podem ser atribu-dos

a esta citocina, pois so formados por neutro-filos47

.

Interleucina-14, IL-15, IL-16 e IL-17

IL-14, tambm chamada HMW-BCGF (fator decrescimento de clulas B de alto peso molecu-lar), isolada de clulas T e de algumas linhagens de Baps estimulao com fitohemaglutinina. mitgeno

para clulas B48. Propriedades antig-nicas eatividades funcionais desta citocina mos-trampronunciada homologia ao fator Bb do com-plemento. Anticorpos contra IL-14 afetam tam-bm o

fator Bb e inibem a atividade mitognica das clulasB sensveis a IL-1448.

A IL-15 produzida principalmente por mon-citos, mas astrcitos e micrglia fetal tambmpodem produzi-la, em resposta a IL-1-, IFN-g, TNF-a, sugerindo que esta citocina tenha impor-tncia na

resposta imune mediada por clulas T no SNC49.

Algumas atividades da IL-15 lembram ativida-desda IL-2, mas diferem quanto expresso e se-

creo. Seus principais alvos so linfcitos T e Bativados, levando ambos proliferao, em espe-cialclulas CD8+. Induz a proliferao de mast-citos e

parece ativar clulas NK49.


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melanoma maligno apresentam menor recidivaquando no pr-operatrio utilizado IFN-g, sendoque IFN-a-2b e IL-12 podem redu-zir a dose de IFN-g

quando administrados em conjunto9. Existem aindaevidncias que o IFN-g esteja envolvido napatognese da arteriosclerose.

Interleucina-1

Moncitos e macrfagos so a principal fonte deIL-1, produzindo principalmente IL-1, en-quanto osqueratincitos produzem IL-1a. Outros tiposcelulares podem produzir IL-1, como clu-lasendoteliais, fibroblastos, micitos, clulas de

Langerhans e linfcitos B e T10. Macrfagos in-fectados por vrus produzem grandes quantidades deIL-1g. A sntese de IL-1 pode ser induzida por TNF-a,

IFN-a, e g, LPS, vrus e antgenos11.

As formas a e da IL-1 tm atividades seme-

lhantes, entretanto, uma terceira forma descrita, a IL-1g, tambm chamada antagonista de receptor de IL-1, um inibidor competitivo, bloqueando os efeitos

da IL-111. Uso de IL-1g pode prevenir efeitosmalficos da IL-1. As aes da IL-1 (a e ) podemser diretas ou atravs de mediadores, como PGE2,

CSFs, IL-6 e IL-812.

As atividades biolgicas primordiais da IL-1incluem a estimulao de clulas CD4+ a que se-cretem IL-2 e produzam receptores para a IL-2;

proliferao e ativao de linfcitos B, neutrfi-los,moncitos/macrfagos, aumentando as ativi-dadesquimiotticas e fagocitrias. Estimula a adeso deleuccitos, aumenta a expresso das molculas deadeso pelas clulas endoteliais, inibe a proliferaodas clulas endoteliais, au-menta a atividade decoagulao, tendo participa-o na gnese da

coagulao intravascular disse-minada10,11. A IL-1tambm estimula hepatcitos a produzirem protenasde fase aguda de inflama-o. Ainda estimula ahematopoese, tanto por atuar na prpria clula

primordial quanto por au-mentar a liberao deCSFs, tendo ao sinrgica a estes. Pode serutilizada com a finalidade de au-mentar a

hematopoese12.

A IL-1 atua no hipotlamo, exercendo a fun-ode pirgeno endgeno; origina ainda uma al-a deinibio da sua prpria produo, pois esti-mula aliberao de CRH pela hipfise posterior. CRH atuana hipfise anterior fazendo com que haja liberaode ACTH, o qual estimula a regio fasciculada docrtex da adrenal, aumentando a produo de

corticosterides, os que iro inibir a sntese primriade IL-1 e so responsveis pela hiperglicemia empacientes diabticos com pro-cesso infeccioso.Tambm atua aumentando a ati-vidade deosteoclastos e adipcitos, sendo grande responsvel

A IL-16 secretada por clulas CD8+ e, emmenor grau, por eosinfilos, em resposta hista-mina liberada. um potente fator quimiottico paralinfcitos, sendo seu principal alvo clulas CD4+.Em tambm alguma ao quimiottica pa-ramoncitos e eosinfilos. A descoberta de queclulas CD4+ transfectadas com a protena IL-16(130 aminocidos) mostram-se resistentes infec-o pelo HIV-1, a transformou em alvo de inten-sas

pesquisas. A IL-16 tambm impede a replica-o doSIV e do HIV, por mecanismos ainda obscuros50.

A IL-17 produzida principalmente por clulas TCD4+, mas clulas epiteliais, fibroblastos e c-lulas

endoteliais tambm a produzem51. A IL-17 aumentaa expresso de ICAM-1 em fibroblastos, epitlios,endotlios e estimula a secreo de IL-6, IL-8, GM-CSF, PGE2 por estas clulas. Man-tm a

proliferao de progenitores hematopoti-cos e sua

maturao preferencial em neutrfilos52.

Concluses

Citocinas so um grupo heterogneo de mol-culas, tendo aes antagnicas, porm muito bembalanceadas.

Existem citocinas que podem ser consideradascomo inflamatrias, pois aumentam as diferen-tesetapas da resposta imunolgica: IL-1 IL-2, IL-6, IL-9,IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 TNF e

IFNa. Outras citocinas atuam prefe-rencialmente namaturao de clulas, sendo e-xemplos principais aIL-3, IL-7, IL-9, IL-11, e os fatores estimuladores decrescimento de colnias. IL-4, IL-5, IL-6 atuam nadefesa contra parasitas tendo tambm importncianos processos alrgi-cos. A IL-8 agrupa os fatoresquimiotticos. Ou-tras citocinas atuam comoimunomoduladoras, como IL-2, TNF-g, IL-10, IL-13,IL-19 sendo as IL-10, IL-13 e IL-19imunossupressoras.

Distrbios no equilbrio da produo e libera-o

das citocinas tm papel significativo no de-sencadeamento e agravamento de diversas pato-logias e a elucidao deste papel ser importantepara compreender a patogenia e para influir no seucontrole.

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pelo emagrecimento e tendncia a fraturas de

pacientes com processos infecciosos crnicos13.

A IL-1g pode ser utilizada em doenas inflama-trias crnicas progressivas, retardando o curso

natural da doena14.

Fator de necrose tumoral (TNF)

Sintetizado principalmente por macrfagos, sendoque moncitos, neutrfilos, clulas T e NK, apsestimulao por LPS, tambm o sintetizam. Aproduo estimulada por IFN, IL-1, IL-2, GM-CSF,substncia P, bradicinina, imunocom-plexos,inibidores da cicloxigenase e PAF. A pro-duo inibida por ciclosporina, dexametasona, PGE2, IL-6 e

antagonistas do PAF. TNF-a e TNF- ligam-se aosmesmos receptores no incio, mas intracelularmente,aps a endocitose deste complexo, exercem

atividades distintas15.

A principal atividade biolgica do TNF umaacentuada citlise e citoestase em diferentes li-nhagens neoplsicas, tendo ao antitumoral im-portantssima. o principal mediador na caquexia

das neoplasias malignas16,17.

As demais aes do TNF so semelhantes s da

IL-116. As alteraes endoteliais, principalmente aperda da funo de diminuio de coagulao, aatividade quimiottica e estmulo ao metabolismo

oxidativo de fagcitos so aes do TNF compar-tilhadas com a IL-1. Tem tambm atividade de pi-rgeno endgeno, aumenta a reabsoro ssea, aatividade de adipcitos e a expresso de MHC-I e II.Diferentemente da IL-1, o TNF no tem ao emcrtex da adrenal. Estimula a produo de IL-6fazendo com que os hepatcitos produzam pro-

tenas da fase aguda da inflamao16,17.

Altas concentraes de TNF no sangue de paci-entes com septicemias correlacionam-se com a

piora do prognstico18

. Em animais de laborat-rio,injees de TNF, mesmo na ausncia de bac-trias,levam a quadro semelhante ao choque sp-tico,sugerindo uma importante ao deletria quando

sintetizado em quantidades excessivas18.

O TNF tambm pode ser til no tratamento deneoplasias secundrias a AIDS, principalmente nosarcoma de Kaposi. Injees intralesionais ousistmicas so aplicadas, havendo certa regressoda neoplasia. Receptores solveis de TNF (sTNF-R1)podem ser utilizados como adjuvante na tera-putica

convencional19,20.

Interleucina-2

produzida principalmente por clulas T ativa-

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das, principalmente CD4+, sendo sintetizada emmenor quantidade por clulas B e moncitos. Oprincipal estmulo para sua produo so as bac-trias e seus produtos; alguns parasitas tambmpodem induzir sua sntese, alm de outras citoci-nascomo IFN-a e IL-1. So necessrios sinais,principalmente presena de IFN-a e IL-1 para quehaja mxima produo de IL-2. A sntese destacitocina pode ser inibida por ciclosporina A e

dexametasona21.

Suas atividades so mediadas por um receptor demembrana, expresso em clulas T ativadas, emmenor nmero em T no-ativadas e B ativadas;moncitos raramente expressam este receptor.Existem trs tipos de receptores de afinidades al-ta,

baixa e intermediria22. A subunidade g destereceptor (necessria para os de alta afinidade e osde afinidade intermediria) faz parte dos recepto-resde IL-4, IL-7 e provavelmente tambm dos receptores

de IL-1322.

A IL-2 o principal fator estimulador de clu-las T,sendo um fator de crescimento e ativao para todasas subpopulaes de linfcitos T, indu-zindo ciclocelular para clulas T no-ativadas e expanso

clonal de clulas T ativadas22. um agenteproliferativo antgeno inespecfico. Ativa ainda clulasB, necessitando para tal de fatores adicionais, comoIL-4. Estimula a proliferao e ativao de clulasNK, tendo assim atividade anti-humoral. Promove

asntese de IL-1, TNF-a, TNF-, sendo esta aomediada pela produo de IFN-g21.

Terapia anti-humoral associada administraode IL-2 tem apresentado remisses em at 30% dospacientes com carcinoma renal metasttico,aumentando tambm a sobrevida de pacientes com

melanoma e leucemia mielide aguda21.Imunodeficincias celulares e humorais tm apre-sentado bons resultados com a administrao de IL-

221,22.

Interleucina-12, IL-18 e IL-20

O mRNA codificante da IL-18 e da IL-12 pode serencontrado nas clulas de Kupffer e em ma-crfagosativados, suas principais fontes. Tam-bm chamadade IGIF (fator indutor de interferon g), a IL-18 no tem

estrutura similar s outras protenas23. Osreceptores da IL-18 foram primei-ro identificados emclulas de linhagem 428 da doena de Hodgkin,podendo ser um dos fatores de crescimento e demarcadores prognsticos da doena. Estes

receptores aps clonados mostra-ram-se idnticosao IL-1Rp (protena receptora de IL-1)23.

A ao principal da IL-12 estimular clulas NK,efeito bloqueado por anticorpos anti-TNF-a. Aumenta

22. Hatakeyama M, Tsudi M, Minamoto S, Kono T, Doi T,Miyata T, et al. Interleukin 2 receptor beta chain gene:generation of the three receptor forms by cloned human alphaand beta chain DNAs. Sci-ence. 1989;244:551-556.

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