CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS · para imuno-histoquímica (análise mínima dos...

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Capítulo

9CÂNCER DE PULMÃO DE

NÃO PEQUENAS CÉLULAS Janice Rodrigues Farias

Ben SlotmanMurilo Buso

INTRODUÇÃO O câncer de pulmão é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade,

possui alta incidência e, apesar da recente evolução na tratabilidade e cronificação, con-tinua sendo um dos cânceres que mais mata. A dificuldade de erradicação do tabagismo, principal fator de risco, torna o drama ainda maior.

EPIDEMIOLOGIA No Brasil, é o segundo tumor mais incidente em homens e o quarto em mulheres

(exceto pele não melanoma), com risco estimado de 17,49 casos novos a cada 100 mil homens e 10,54 para cada 100 mil mulheres. É, também, a principal causa de morte por câncer em homens (14,27%) e a segunda em mulheres (10,54%).1 Estudo epidemiológico, envolvendo cerca de 35 mil pacientes brasileiros, demonstrou aumento da incidência em mulheres, inversão do perfil histológico com atual predomínio de adenocarcinoma e idade mediana de acometimento de 62,9 anos, sendo 54,9% dos tumores diagnosticados em estádios localmente avançados ou metastáticos ao diagnóstico.2

O tabagismo é o principal fator de risco associado, porém, 10-15% dos casos ocor-rem em não fumantes.3 Nos jovens, predomina histologia adenocarcinoma, sexo femi-nino, não fumante e maior probabilidade de doença metastática, apesar de ter melhor prognóstico que o paciente idoso.4

RASTREAMENTO � Para quem? – Indivíduos assintomáticos entre 55 a 74 anos e histórico míni-

mo de 30 maços-ano de tabagismo e que fumam ou pararam há menos de 15 anos.

DIRETRIZES ONCOLÓGICAS144

� Como – TC tórax de baixa dosagem sem contraste anual. Há incerteza sobre a duração apropriada do rastreio, recomendamos realizá-lo até que complete 15 anos sem fumar.5 O maior estudo já publicado demonstrou redução relativa na mortalidade de 16% (RR, 0.84; 95% IC, 0.75-0.95) para pacientes de alto risco que foram submetidos ao programa durante 3 anos vs. radiografia de tórax.6 Re-sultados satisfatórios são atingidos com uma equipe médica treinada composta de radiologista, pneumologista, cirurgião torácico e oncologista.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico patológico deve ser feito de acordo com a classificação da OMS.7 Pe-quenas amostras diagnósticas, colhidas por broncoscopia ou biópsia transparietal, devem ser avaliadas de forma racional pela patologia pois há necessidade de preservar material para imuno-histoquímica (análise mínima dos marcadores p40 ou p63 para CEC e TTF1 para adenocarcinoma)8 e para testes moleculares na doença metastática. Re-biópsia na progressão é recomendada nos subgrupos em que novos testes podem guiar a nova opção terapêutica, como na pesquisa de mutação do T790M.9

ESTADIAMENTO

� História clínica detalhada incluindo tabagismo, comorbidades, perda ponderal, performance status e exame físico meticuloso.

� Laboratório: hemograma, função renal e hepática, cálcio iônico, DHL e fosfatase alcalina. Não há evidência para dosagem de marcadores tumorais (ex.: CEA).10

� TC de tórax e abdome total com contraste; se metástase visceral múltipla, complemen-tar com cintilografia óssea. Se não houver metástase, realizar PET-CT, que é superior à TC na investigação de metástase a distância e na avaliação de lin-fonodos mediastinais, porém, deve-se atentar para a possibilidade de resultado falso positivo; lesão metastática única (exceto SNC) deve ser confirmada com biópsia sempre que possível.11,12

� RNM de crânio com contraste.

� Estadiamento invasivo do mediastino: Se linfonodo hilar ou mediastinal positivo no PET-CT ou > 1,0cm na TC ou tumor central.13

Estadiamento (AJCC, 8a edição)14

Tumor primário (T)Tx Tumor primário não pode ser avaliado ou tumor detectado por citologia maligna no escarro ou lavado

broncoalveolar, mas não visível por exames de imagem ou broncoscopia

T0 Sem evidência de tumor primário

Tis Carcinoma in situ

Capítulo 9 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 145

T1

T1a (mi)T1aT1bT1c

Tumor ≤ 3 cm no maior diâmetro, circundado por pulmão ou pleura visceral sem invasão proximal além do brônquio lobar Adenocarcinoma minimamente invasivoTumor ≤ 1 cm de diâmetroTumor > 1 cm, mas ≤ 2 cm de diâmetroTumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm de diâmetro

T2

T2aT2b

Tumor > 3 cm mas ≤ 5 cm de diâmetro ou tumor com qualquer das seguintes características: envolvimento do brônquio principal independentemente da distância da carina mas sem comprometimento da carina; invasão da pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende para a região hilar, envolvendo parcialmente ou todo o pulmão. Tumor > 3 cm, mas ≤ 4 cm de diâmetroTumor > 4 cm, mas ≤ 5 cm de diâmetro

T3 Tumor > 5 cm mas ≤ 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados no mesmo lobo ou tumor que invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: parede torácica (inclui pleura parietal e tumor do sulco superior), nervo frênico e pericárdio parietal

T4 Tumor > 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados em lobos diferentes ipsilaterais ou tumor que invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: diafragma, mediastino, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral e carina

Linfonodos regionais (N)Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Sem linfonodos regionais metastáticos

N1 Metástase em linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares, incluindo envolvimento por extensão direta

N2 Metástase em linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais

N3 Metástase em linfonodos contralaterais mediastinais ou hilares, ipsilaterais ou contralaterais escalenos ou linfonodos supraclaviculares

Metástases a distância (M)M0 Sem metástases a distância

M1M1a

M1b M1c

Metástases a distânciaNódulos tumorais separados em lobos contralaterais; nódulos pericárdicos ou pleurais; derrame pericárdico ou pleural malignoMetástase extratorácica únicaMetástase extratorácica múltipla em um ou mais órgãos

Agrupamento TNMIA1: T1aN0M0IA2: T1bN0M0IA3: T1cN0M0IB: T2aN0M0IIA: T2bN0M0IIB: T3N0M0, T1aN1M0, T1bN1M0, T1cN1M0, T2aN1M0, T2bN1M0, IIIA: T4N0M0, T3N1M0, T4N1M0, T1aN2M0, T1bN2M0, T1cN2M0,

T2aN2M0, T2bN2M0


IIIB: T3N2M0, T4N2M0, T1aN3M0, T1bN3M0, T1cN3M0, T2aN3M0, T2bN3M0 IIIC: T3N3M0, T4N3M0IVA: Qualquer T ou N M1a, Qualquer T ou N M1bIVB: Qualquer T ou N M1c

Principais mudanças da 7a para a 8a edição da AJCC

7a edição 8a ediçãoT1 ≤ 1 cm T1a

T1 > 1-2 cm T1b

T1 > 2-3 cm T1c

T2 > 3-4 cm T2a

T2 > 5-7 cm T3

T3 > 7 cm T4

T3 invasão do diafragma T4

M1b lesões múltiplas extratorácicas M1c

- IIIC (T3N3M0, T4N3M0)

TRATAMENTO

Doença inicial (estádios clínicos I e II) � Ressecção cirúrgica é o tratamento padrão para pacientes que apresentem

condições clínicas (1iiA).15

� Radioterapia estereotáxica ablativa (SABR) é recomendada para pacien-tes inoperáveis ou que recusam cirurgia (1iiA), com taxas de controle do tumor primário e de SG comparáveis à lobectomia.16-20

Nota: SABR na dose mínima de 105Gy BED10 (Ex.: 3 x 18Gy; 5x11 Gy); para tumor central ou com diâmetro > 5 cm, considerar esquemas mais fracionados (ex.: 8 x 7.5 Gy); atenção se o volume target sobrepuser brônquio, traqueia e/ou esôfago; atenção em pacientes com doença pulmonar intersticial devido ao alto risco de pneumonite actínica.21

� Adjuvância: QT adjuvante nos estádios patológicos II ou III (1iiA); considerar em estádio IB com T ≥ 4 cm (análise de subgrupo).

Esquemas: sugerimos 4 ciclos de esquemas de dupla droga baseada em cisplatina: -pemetrexed 500 mg/m2 D1 EV e cisplatina 75 mg/m2 D1 EV a cada 21 dias (apenas para histologia não escamosa; iniciar 1 semana antes da QT: ácido fó-lico 1 mg/d VO e vitamina B12 1.000 mcg IM a cada 9 semanas); -vinorelbina 25 mg/m2/semana e cisplatina 50 mg/m2 D1+D8, a cada 4 semanas; -gencita-bina 1.000 mg/m2 D1+D8 e cisplatina 75 mg/m2 D1 a cada 21 dias.22

Considerar radioterapia (RT) adjuvante se margem cirúrgica positiva e/ou doença mediastinal residual (3iiiA).23 Sugerimos tratamento sequencial de QT seguida de RT, quando as duas modalidades forem indicadas na adjuvância.


A metanálise LACE combinou pacientes dos cinco maiores estudos e revelou redução no risco de morte de 5,4% em cinco anos para os pacientes que receberam QT adjuvante comparada com o cenário sem QT (HR 0,89, 95% IC 0,82-0,96). Manter a dose cheia de cisplatina é importante, com tendência a melhores resultados com dose total de cisplatina de no mínimo 300 mg/m2 (p = 0,10 para SG e p = 0,09 para SLD).24

Metanálise da Cochrane, com 8447 pacientes, comprovou benefício de adicionar QT depois da cirurgia, com um aumento absoluto de SG de 4% em cinco anos (HR= 0,86, 95; IC= 0,81-0,92, p < 0,0001).23

Em pacientes estádio IB, o estudo fase III JBR.10 encontrou benefício de SG em análise de subgrupo para pacientes com tumor ≥ 4cm (HR 0,66; 95% IC, 0,39-1,14; p = 0,13).26

O estudo CALGB 9633, que incluiu apenas doença estádio IB, demonstrou van-tagem significativa na SG para tumores ≥7 cm (HR 0,73, 90% CI 0,27-0,99), aqueles com T ≥ 4 cm obtiveram apenas tendência a melhor sobrevida (HR 0,78, 90% CI 0,57-1,05).27

Em relação à RT adjuvante, estudo com 3395 pacientes que foram submetidos à cirurgia e apresentaram margem positiva, revelou maior SG média para o grupo que recebeu RT pós-operatória (33,5 meses x 23,7 sem RT). Na análise multivariada, ajustada para variáveis demográficas e clínico patológicas, RT também foi superior e alcançou significância estatística (HR 0,80, 95% CI 0,70-0,92).28

É controverso o uso da RT adjuvante nos pacientes com dissecção linfonodal positiva. Em metanálise com 2128 pacientes, houve efeito deletério da RT na SG (HR 1,21 [95% IC 1,08-1,34), sobretudo nos pacientes com estádio I/II e N0-N1; para o estádio III N2, não se obteve clara evidência de prejuízo com a RT adjuvante. Algumas limitações podem ter interferido nos resultados dessa metanálise, como: as técnicas de RT empregadas incluindo máquinas de cobalto, e a possível maior toxici-dade decorrente de doses totais superiores ao padrão permitidas em um dos estudos da análise.29

Estudo fase III que avaliou QT adjuvante no estádio patológico IB-IIIA, encontrou maior SG média para aqueles pacientes N2 que receberam RT pós-operatória; entre os pacientes com doença N1, RT obteve efeito negativo nos que foram submetidos à QT, mas efeito positivo nos que não receberam QT.30

Doença localmente avançada (estádio clínico III) Envolve um grupo distinto de pacientes no qual a discussão multidisciplinar31 antes

do tratamento é fundamental. � IIIC ou IIIBN3 ou N2 cadeia múltipla, sobretudo com linfonodo maior que

3 cm independente do T ou T4 invasivo irressecável: Radioquimioterapia concomitante à QT 32 (1iiA) seguido de manutenção com durvalumabe (1iiA)33. Radioterapia na dose mínima de 60 Gy em 6 semanas associado preferencialmente a cisplatina 50 mg/m2 D1, 8, 29 e 36 + etoposídeo 50 mg/m2 D1 a 5 e 29 a 3334; outras opções: carboplatina AUC 2 e paclitaxel 45-50 mg/m2 semanal com 2 ciclos adicionais de paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatina AUC635; carboplatina AUC 5 D1 e pemetrexed 500 mg/m2 D1 a cada 21 dias por 4 ciclos (não escamoso).36


Manutenção: durvalumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas EV por até 12 meses. Na análise interina planejada do estudo de fase III PACIFIC, a introdução do inibidor de PDL1 durvalumabe aumentou de forma significativa a SLP em pacientes com doença localmente avançada, irressecável, que não progrediram após RT e QT concomitante (HR 0,52; p < 0,001). Os dados de SG ainda não foram liberados, mas há tendência de benefício para durvalumabe. O durvalu-mabe já está disponível no Brasil.33

Se o paciente não tem condições clínicas para terapia combinada, avaliar es-quema sequencial ou radioterapia isolada 60Gy em 6 semanas, podendo chegar a 66Gy em 6,6 semanas (3iiiDiv).37,38

� T4N0-1 ressecável – considerar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (1iiA)39 ou radioquimioterapia exclusiva.32

� T3N1M0 – considerar cirurgia seguida de QT adjuvante (1iiA).24 � Tumores no mesmo lobo (T3) e nódulos ipsilaterais em lobos diferentes (T4)

com avaliação invasiva de linfonodo mediastinal negativa podem ser considera-dos para tratamento cirúrgico (3iiiA)40,41; indicar tratamento adjuvante confor-me estádio patológico.

� Doença N2 potencialmente ressecável tem como tratamento padrão radioterapia concomitante à quimioterapia (1iiA).32 Casos selecionados, N2 cadeia única res-secável, podem se beneficiar de tratamento de indução com quimioterapia (com ou sem radioterapia) seguido de cirurgia42-45; os autores preferem neoadjuvân-cia com quimioterapia exclusiva.46

Esquemas sugeridos (4 ciclos): pemetrexed 500 mg/m2 D1 EV e cispla-tina 75 mg/m2 D1 EV a cada 21 dias (apenas para histologia não escamosa; iniciar 1 semana antes da QT: ácido fólico 1 mg/d VO e vitamina B12 1.000 mcg IM a cada 9 semanas); gencitabina 1.000 mg/m2 D1+D8 e cisplatina 75 mg/m2 D1 a cada 21 dias; docetaxel 75 mg/m2 D1 e cisplatina 75 mg/m2 EV D1 a cada 3 semanas.

� Tumor de sulco superior – Pancoast: usualmente, apresentam-se como lesões T3 ou T4; se N2 negativo considerar tratamento pré-operatório com radio-terapia concomitante à quimioterapia. Seguir com ressecção cirúrgica se não houver progressão metastática ou linfonodal N2 ou N3 (1iiB).47,48


1. Algoritmo para o tratamento de CPNPC doença inicial e localmente avançada:

Avaliação inicial/estadiamento

Estádio clínico I/II

Cirurgia

QT adjuvante

Seguimento

*Incluem: margem cirúrgica positiva e/ou doença mediastinal residual.

Não Sim

Tumor ressecável epaciente operável

N2 cadeia múltiplairressecável ou N3

RT+QTconcomitante seguido

de durvalumabe

N2 cadeia únicaressecável

Discussãomultidisciplinar

Radioterapiadefinitiva ou

SABR

RTadjuvante

Estádiopatológico

IA

Estádiopatológico

IB 4 cm

Estádio patológico

II/III

Fatores de riscopara RT*

Sim Não

Estádio clínico III

Doença metastática (estádio IV) O tratamento deve ser oferecido a todos os pacientes PS0-2 e discutido em equipe

multidisciplinar,31 considerando tipo histológico, perfil molecular, expressão PDL-1, ida-de, PS, comorbidades e preferência do paciente.

� Investigar perfil molecular (mutação do EGFR, translocação ALK e ROS1) em todos os casos de histologia não escamosa, independente do fenótipo.12,49 Considerar também nos casos de CEC em pacientes jovens não fumantes com pequena biópsia.50 Realizar pesquisa de mutação do EGFR (receptor do fa-tor de crescimento epidérmico) nos éxons 18 a 21; se limitação de recurso, fazer mínima análise de deleções no éxon 19, mutação pontual no éxon 21 (L858R) e éxon 20 (T790M).49 Pesquisa de rearranjos do gene ALK (incidên-cia de 3-7%)51 e translocação do gene ROS1 (incidência de 1-2%) podem ser realizadas através de IHQ de screening, se negativa ou 0, 1+ ou 2+ proceder com FISH.52,53 O sequenciamento de nova geração (NGS) facilita a pesquisa de múltiplas mutações.54


A mutação do EGFR ocorre em cerca de 25% dos casos no Brasil;55 regiões asiáticas têm taxas maiores, que variam de 22 a 62%.56 Para todos os casos, deve-se solicitar imu-no-histoquímica para anti-PD-L1 (Dako, clone 22C3).57

O combate ao tabagismo deve sempre ser estimulado; sugerimos a abordagem dos 5A’s para a primeira consulta: Ask – pergunte sobre o hábito de fumar; Advice – aconselhe a descontinuação do cigarro; Assess – avalie a disposição do paciente em abandonar o cigarro; Assist – use aconselhamento e farmacoterapia; Arrange – agende a consulta de acompanhamento da terapia antitabaco. É importante a integração dos pacientes ao pro-grama interdisciplinar de cuidados paliativos em até 8 semanas do diagnóstico. Objetiva-se: acolher o paciente e o cuidador; avaliar distress e sintomas associados à qualidade de vida, gerando ações de melhoria; viabilizar demandas geradas pela equipe médica; prover e coordenar a relação com os demais profissionais da equipe; alinhar a compreensão do paciente com os objetivos do tratamento, prognóstico e ações de fim de vida.58

Tratamento de 1a linha 1. Pacientes com alvos acionáveis (EGFR, ALK, ROS1, PD-L1): considerar

inclusive em pacientes com PS3-459: � EGFR mutado: Uso de um dos inibidores de tirosina quinase (TKI) dispo-

níveis (1iiDiii), preferencialmente osimertinibe 80 mg/dia; opções: gefitinibe 250 mg uma vez ao dia VO,60 erlotinibe 150 mg uma vez ao dia VO61 ou afatinibe 40 mg uma vez ao dia VO.62 O estudo de fase III FLAURA revelou SLP significativamente superior para osimertinibe sobre erlotinibe ou gefi-tinibe (HR 0,46; IC 95% 0,37-0,57, p < 0,0001). A análise interina de SG favoreceu osimertinibe (HR 0,63; IC 95% 0,45-0,88, p = 0,0068; p ainda não significativo, dados não maduros). No braço do osimertinibe, houve menor taxa de descontinuação de tratamento e de toxicidade grau 3.63 Uso de um dos inibidores de tirosina quinase (TKI) disponíveis (1iiDiii): gefitinibe 250 mg 1x/d VO, erlotinibe 150 mg 1x/d VO ou afatinibe 40 mg 1x/d VO.

Metanálise que avaliou 13 estudos fase III comparou TKI com quimioterapia ba-seada em platina. Sobrevida livre de progressão (HR 0,43, 95% IC 0,38-0,49) foi sig-nificativamente prolongada, mas nenhum efeito na SG foi observado (HR 1,01, 95% IC 0,87-1,18). Provavelmente, o benefício na SG não é evidenciado devido ao crossover permitido e/ou uso desses agentes como tratamento de segunda linha após progressão com quimioterapia.64

Análise não planejada dos estudos fase III (LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6), demons-trou SG significativamente superior para pacientes EGFR mutado com deleção do éxon 19 que receberam afatinibe em vez de quimioterapia 27,3 X 24,3m (HR 0·54, 95% CI 0,36–0,79, p=0,0015; HR 0,64, 95% CI 0,44–0,94, p=0,023).65

Estudo ARCHER 1050, fase III, comparou dacomitinibe (não disponível no Brasil) com gefitinibe em pacientes com mutação EGFR no exon 19 ou 21 +/- mutação T790M. Houve taxa de resposta semelhante (p = 0,39) mas com significativo aumento na SLP de 14,7 meses x 9,2 meses (HR- 0,59; p < 0,0001), favorecendo dacomitinibe.66,67

A combinação de erlotinibe com bevacizumabe foi avaliada em estudo fase III. A SLP foi superior para a dupla droga (16,9 meses vs. 13,3m p = 0,0157; HR 0,605), às


custas de aumento significativo de hemorragia, proteinúria e hipertensão. É uma opção em primeira linha, mas deve-se considerar a toxicidade, que a SG que ainda está penden-te e, também, a baixa magnitude do benefício clínico.68

A escolha do TKI deve ser realizada a partir da disponibilidade da droga, da expe-riência do oncologista e do perfil de toxicidade. São drogas bem toleradas e os eventos adversos mais comuns são rash e diarreia e, menos frequentemente, conjuntivite, esto-matite e paroníquia; doença pulmonar intersticial é um evento raro, mas que pode ser grave. Alguns dados sugerem que gefitinibe apresenta um pouco mais de elevação de transaminases hepáticas; erlotinibe, rash cutâneo69 e afatinibe, diarreia (a última droga confere maior toxicidade grau ≥ 3. Mas, com redução de dose, apresenta a mesma taxa de descontinuação e mortalidade).70

Meta cerebral sincrônica: iniciar TKI e abordar cérebro assim que possível.71 Sugere-se evitar administração de TKI durante a radioterapia.72

Tratamento de 2a/3a linha Pacientes com progressão lenta e assintomáticos: considerar manter TKI e realizar

observação vigilante (3iiiDiii).73 Pacientes com progressão radiológica em sítio único: considerar manter TKI e adi-

cionar tratamento local com cirurgia ou radioterapia (3iiiDiii).74

Pacientes que apresentam progressão relevante em uso de 1a linha de TKI: conside-rar biópsia líquida e, se presença de mutação T790M, iniciar osimertinibe 80 mg 1x/d VO (1iiDiii).75 Se não identificar mutação, buscar nova biópsia tecidual caso factível, devido à taxa de falso negativo na biópsia líquida, em torno de 30%.76-78 Evitar associar TKI com quimioterapia na progressão (1iiDiii).77

Pacientes sem condição de biópsia ou com mutação T790M não detectada: iniciar QT com dupla de platina semelhante a pacientes que não apresentam alvo acionável. Na progressão, considerar QT monodroga (pemetrexed79 ou docetaxel80, se não usados, ou imunoterapia: nivolumabe81,82 ou atezolizumabe83 ou pembrolizumabe se expressão de PD-L1 ≥ 1%.84

O estudo IMpower 150 revelou significativo benefício de SG para atezolizumabe + bevacizumabe + QT (carboplatina e paclitaxel) vs. bevacizumabe + QT na 1 linha de CPNPC não escamoso. Esse estudo incluiu pacientes com alvos acionáveis (EGFR, ALK) após progressão/intolerância à terapia-alvo. Os resultados foram superiores para os sub-grupos de metástases hepáticas e de mutações acionáveis.85

� Translocação ALKAlectinibe é a droga de escolha na primeira linha (1iiDiii) mas ainda não está dispo-

nível no Brasil.86 Outras opções: crizotinibe (1iiDiii)87; ou ceritinibe88 (1iiDiii) (indisponível no Brasil).

Pacientes que progridem em vigência de crizotinibe ou apresentam toxicidade limi-tante: considerar ceritinibe (3iiiDiv)89 ou alectinibe (3iiiDiv).90 Na sequência, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável.


Estudo fase III ALEX revelou superioridade do alectinibe sobre o crizotinibe em relação à SLP (25,7 x 10.4 meses, HR 0,50; p < 0,0001) e progressão no sistema nervoso central (12% x 45%, HR 0,16; p < 0,0001), o que o torna a droga mais atrativa neste cenário (ALK+ com metástase cerebral).86

A comparação de crizotinibe com quimioterapia na 1a linha foi analisada no estudo PROFILE 1014, fase III com 347 pacientes ALK positivo. Crizotinibe foi superior na SLP (10,9 x 7,0 meses HR 0,45; 95% IC: 0,35-0,60; p < 0,001) e na taxa de resposta ob-jetiva (74% x 45%, p < 0,001). Não houve diferença na SG, possivelmente pela existência do crossover.87

� Translocação ROS1 Pacientes que apresentam rearranjo no gene ROS1 se beneficiam do uso de crizo-

tinibe 250 mg 2x/d VO, alcançando taxas de resposta de cerca de 70%, duração média de resposta de 17,6 meses e SLP mediana de 19,2 meses (3iiiDiv) (indicação não inclusa na bula brasileira).91 Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável.

� BRAF mutado (V600E) Ocorre em 1 a 2% dos adenocarcinomas, sobretudo em fumantes e ex-fumantes.

Estudo fase 2 usou a combinação de dabrafenibe com trametinibe nesses pacientes com mutação V600E. A taxa de resposta foi de 64% (23/36; IC 95%, 46-79) com SLP média de 10,9m (IC 95%, 7-16,6m). Eventos adversos grau 3/4 ocorreram em 69% da amostra, incluindo elevação de ALT, febre (11%) e redução da fração de ejeção (8%).92

� Progressão cerebral exclusiva Até 3 lesões: radiocirurgia e manter TKI; > 3 lesões: RT de crânio total e manter

TKI.12 Uma opção é trocar a linha de tratamento de acordo com o alvo (osimertinibe para EGFR mutado e ceritinibe ou alectinibe para ALK).

� PD-L1 ≥ 50% e EGFR, ALK e ROS1 negativos ou desconhecidos Oferecer o anti-PD1 pembrolizumabe 200 mg EV a cada 3 semanas na primeira

linha (1iiDiii).93 Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável.Estudo Keynote 24, fase III, evidenciou ganho significativo de SG em favor do pem-

brolizumabe vs. QT-platina, sobrevida global em 6 meses foi 80,2% x 72,4% (HR 0,60, 95% IC 0,41-0,89). Também foram superiores a SLP mediana (10,3 x 6 meses; HR 0,50, 95% IC 0,37-0,68) e a taxa de resposta global (45% x 28%). As taxas de toxicidade grau 3-5 foram respectivamente 27% e 53%. A expressão de PD-L1 ≥ 50% ocorreu em 30% dos 1.653 pacientes avaliados.93

2. Pacientes sem alvos acionáveisSe histologia escamosa:

� PD-L1 ≥ 50%: pembrolizumabe isolado (1iiA); � PD-L1 < 50%: pembrolizumabe e quimioterapia (paclitaxel ou nab-paclitaxel

com carboplatina) (1iA); indicação ainda não aprovada no Brasil.


Se histologia não escamosa: � PD-L1 ≥ 50%: pembrolizumabe isolado (1iiA). � PD-L1 < 50%: pembrolizumabe e quimioterapia (pemetrexede com carbopla-

tina) 1iA).

OBS.: � Se PD-L1 < 1% e carga mutacional 10 mut/Mb, considerar nivolumabe +

ipilimumabe ou nivolumabe + QT (associações ainda não aprovadas no Brasil). Se PD-L1 < 1% e carga mutacional < 10 mut/Mb, é possível considerar QT isolada.

� Se PD-L1 ≥ 50% (qualquer histologia): considerar associação de pembrolizu-mabe e quimioterapia apenas naqueles pacientes sintomáticos com alto volume de doença que necessitem de taxa de resposta maior (1iA). Esquemas de QT: es-camoso – carboplatina e paclitaxel; não escamoso – carboplatina e pemetrexede).

Se não houver acesso à imunoterapia, iniciar quimioterapia baseada em platina por 4 a 6 ciclos se bom índice de desempenho,94,95 independentemente do PD-L1 (1iiA). Se histologia não escamosa, favorecemos carboplatina e pemetrexed.96 Para pacien-tes sem hemoptise e com histologia não escamosa é possível adicionar bevacizumabe à QT.97,98 Se histologia escamosa, sugerimos gencitabina e cisplatina.99 Pacientes com índice de desempenho ruim (performance status 2), discutir pembrolizumabe isolado ou carboplatina e pemetrexed;100 esses pacientes devem ser avaliados clinicamente com mais frequência.

Esquemas: pemetrexed, 500 mg/m2 EV D1+ carboplatina, AUC 6 (exclusivo para não escamoso); cisplatina, 75 mg/m2 EV, D1 + gencitabina, 1.000 mg/m2 EV, D1 e D8, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, D1 + paclitaxel, 200 mg/m2 EV, em 3 h, D1, a cada 3 semanas; carboplatina, AUC 6 EV, D1 + docetaxel, 75 mg/m2 EV, D1, a cada 3 semanas; bevacizumabe (exclusivo para não escamoso) 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV a cada 3 semanas associado à QT: carboplatina e pemetrexed ou carboplatina e paclitaxel ou cisplatina e gencitabina. Pembrolizumabe 200 mg EV, em 30 minutos, a cada 3 sema-nas, por até 2 anos (QT por 4 ciclos, quando associada a pembrolizumabe).

O estudo KEYNOTE-24, de fase III, evidenciou ganho significativo de SG em fa-vor de pembrolizumabe vs. QT-platina na população PD-L1 ≥ 50%. A sobrevida global em seis meses foi de 80,2% vs. 72,4% (HR 0,60, IC 95% 0,41-0,89). Também foram superiores a SLP mediana (10,3 vs. 6 meses, HR 0,50, IC 95% 0,37-0,68) e a taxa de resposta global (45% vs. 28%). As taxas de toxicidade grau 3 a 5 foram, respectivamen-te, de 27% e 53%. A expressão de PD-L1 maior ou igual a 50% ocorreu em 30% dos 1.653 pacientes avaliados.

No estudo fase III, KEYNOTE-042, pacientes com PD-L1 ≥ 1% e sem mutações-al-vo, pembrolizumabe demonstrou superioridade sobre QT baseada em platina em termos de SG média em todas as histologias (PD-L1 ≥ 1%: HR 0,81; PD-L1 ≥ 20%: HR 0,77; PD-L1 ≥ 50%: 0,69; PD-L1 ≥ 1-49%: HR 0,92); o subgrupo com PD-L1 ≥ 50% foi o que apresentou maior benefício; toxicidade graus 3-5 foram menos frequentes no braço do pembrolizumabe (17,8% x 41,0%).101


O estudo KEYNOTE 407 randomizou pacientes com histologia escamosa para pembrolizumabe e quimioterapia ou QT isolada. Houve aumento significativo da SLP (HR 0,56) e da SG (HR 0,64), independente do PD-L1, para o braço da associação; taxa de resposta e duração da resposta (7,7 m x 4,8 m) também foram superiores para esse grupo com toxicidade grau 3-5 semelhante (69,8% x 68,2%).102

O estudo KEYNOTE-189 randomizou pacientes com CPNPC não escamoso para usar na 1a linha QT mais placebo vs. QT (cisplatina ou carboplatina com pe-metrexed) mais pembrolizumabe; houve ganho de SG média favorecendo o braço do pembrolizumabe, independentemente do nível de PD-L1 (HR = 0,49 [IC 95%, 0,38-0,64]; p < 0,001) [PD-L1 < 1 HR 0,59 (0,38-0,92); PDL1 ≥1 HR 0,47 (0,34-0,66); PD-L1 de 1 a 49%, HR 0,55 (0,34-0,90); PDL1 ≥ 50, HR 0,42 ( 0,26-0,68); taxa de resposta e SLP também foram superiores com a imunoterapia; houve mais nefrite do que o esperado no grupo do pembrolizumabe (5,2 x 0,5%). Pacientes com mutação- -alvo e/ou com metástase cerebral foram excluídos do estudo. Nos pacientes que ex-pressam PD-L1 ≥ 50%, não está claro se pembrolizumabe associado à quimioterapia é superior a pembrolizumabe isolado.103

Estudo fase III investigou o papel de nivolumabe + Ipilimumabe vs. quimioterapia na 1 linha de tratamento de pacientes com CPNPC metastático que tinham alta carga mutacional (≥10 mutações por megabase). Houve superioridade da combinação de imu-noterápicos na SLP 1 ano (HR 0,58; 97,5% IC: 0,41-0,81; p < 0,001) e na taxa de res-posta (45,3% x 26,9%). Esse marcador de carga mutacional deve ser validado em novos estudos. Na ASCO 2018, outra análise desse estudo foi apresentada, dessa vez apenas para pacientes com PD-L1 < 1%; aqueles que tinham alta carga mutacional (≥ 10 mut/Mb) obtiveram significativa melhora na SLP com nivolumabe e QT vs. QT isolada (HR 0,56); dados de SG ainda são imaturos. Pacientes com PDL < 1% e baixa carga mutacio-nal não se beneficiaram da adição da imunoterapia, sendo indicada QT isolada conforme tipo histológico.104,105

Duas metanálises mostraram aumento significativo de taxa de resposta, SLP e SG para a combinação de bevacizumabe e QT baseada em platina.97,98 Um estudo associou QT gencitabina/cisplatina a bevacizumabe e revelou maior taxa de resposta e modesto ganho de SLP, mas sem benefício de SG.106

Necitumumabe (não aprovado no Brasil) um anti-EGFR, associado à gencitabi-na + cisplatina na 1a linha em CEC com EGFR expresso pela IHQ , produziu ganho na SG quando comparado com QT isolada de 11,7 x 10meses (HR 0,79; p 0,002) e SLP 5,7 x 5,5 meses (HR- 0,84; p 0,018) (1iiA).107 Houve baixa magnitude de benefí-cio clínico.12

Geralmente, pacientes frágeis, com situação clínica ruim devem receber quimiotera-pia com agente isolado ou suporte clínico exclusivo. Estudo fase III, que avaliou apenas pacientes com performance status 2 demonstrou ganho de SG quando a carboplatina foi acrescentada ao pemetrexed (sobrevida em 1 ano: 40,1% para dupla droga x 21,9% para pemetrexed isolado; p 0,001).100


Tratamento de segunda/terceira linha � Imunoterapia se pembrolizumabe não tiver sido usado anteriormente.

• Pembrolizumabe: se PD-L1 ≥ 1%, dose de 2 mg/kg IV por 30 min 3/3 semanas até progressão ou toxicidade limitante (1iiA).84

• Nivolumabe: independente da expressão de PD-L1 3 mg/kg ou 240 mg EV a cada 2 semanas até progressão ou toxicidade limitante (1iiA).82

• Atezolizumabe: independente da expressão de PD-L1; 1.200 mg EV a cada 3 semanas (indisponível no Brasil); até progressão ou toxicidade li-mitante (1iiA).83

Quimioterapia: pemetrexed (1iiA)79, docetaxel (1iiA)80, gencitabina (1iiC)108 ou doceta-xel + ramucirumabe (adeno ou CEC; 1iiA)109; docetaxel e nintedanibe (adeno; 1iDiii)110; (ramucirumabe e nintedanibe ainda não têm indicação para câncer de pulmão referen-dada pela ANVISA).

Pacientes PS3 ou 4 que progridem em vigência de terceira linha devem adotar cui-dados paliativos exclusivos.

Os estudos Checkmate 017 (histologia escamosa) e 057 (histologia não escamosa) levaram à aprovação de nivolumabe (anticorpo monoclonal humano bloqueador do re-ceptor de morte programada PD-1) como terapia de 2a linha, independente da expressão de PD-L1. A SG foi prolongada nas duas histologias com o uso de nivolumabe em detri-mento da QT (escamoso: 9,2 x 6,0 meses; HR 0,59, 95% IC 0,44-0,79; não escamoso: 12,2 x 9,4 meses; HR 0,72, 95% IC 0,60-0,88).111

Estudo Keynote-010, fase III, randomizou 1034 pacientes com expressão de PDL-1 > 1% previamente tratados, independente da histologia. SG foi superior no braço do pembrolizumabe vs. docetaxel (10,4 m x 8,5 m; HR 0,71, p = 0,0008).84

Ramucirumabe, inibidor VEGFR2, associado a docetaxel vs. docetaxel + placebo em 2a linha, evidenciou aumento da SG (10,5 m x 9,1 m; HR 0,86; p 0,023) e da SLP (4,5 m x 3 m; p < 0,0001).109 É uma opção na 2a linha, independente da histologia, mas com baixa magnitude de benefício clínico.12

Tratamento de manutenção Pode ser ofertado aos pacientes que obtiveram resposta à 1a linha de tratamento

e bom perfil de toxicidade. As opções incluem: para histologia não escamosa, beva-cizumabe (1iiA)112,113, pemetrexed (1iDiii)114 ou pemetrexed e bevacizumabe (se usados na 1a linha; 1iiDiii) e para histologia não escamosa, gencitabina (1iiDiii)115 ou doce-taxel (1iiA).116


2. Algoritmo para o tratamento de 1a linha de CPNPC

Estádio IV, PSO-2

Sem alvos acionáveis

Expressão de PD-L1EGFR mutado: osimertinibe,

erlotinibe, gefitinibe,

afatinibe

ALK: crizotinibe, alectinibe,ceritinibe

ROS1: crizotinibe

BRAF V600E: dabrafenibe +

trametinibe

Pembrolizumabe ouQT + pembrolizumabe

QT + pembrolizumabe

≥ 50% ≤ 50%

Com alvos acionáveis

NÃO ESCAMOSO ESCAMOSO

Avaliação de resposta: Usar critérios de RECIST v1.1117, repetir os exames do diagnóstico de 6 a 9 semanas após início tratamento. PET-CT não deve ser indicado de rotina.

Seguimento: Avaliação clínica a cada 6 meses nos 2 primeiros anos e, depois, anu-almente. CT de tórax anual. Avaliar RNM cerebral de 3 a 6 meses. PET-CT não está indicado no seguimento. O maior estudo randomizado sobre seguimento nessa área foi apresentado na ESMO 2017 e não revelou benefício de SG para os que fizeram TC de tórax e os que não fizeram (HR 0,95, IC 0,82-1,09, p = 0,37). Realizar TC de tórax a cada 6 meses nos 2 primeiros anos não demonstrou benefício de SG.118

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CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS · para imuno-histoquímica (análise mínima dos...

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