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Prof. Dr. Alcides Augusto Salzedas Netto
Colestase Neonatal, Kasai e Transplante em AVB
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Perguntas na AVB? Kasai é importante?
Em que idade?
Qual o exame importante para o diagnóstico?
Qual a reconstrução? (Y) – qual o tamanho?
Válvulas no Y funcionam?
Quais os achados da bx? Quando indicar?
Quais os cuidados pós- operatórios? Corticosteróides?
ATB prolongado?
Centros de maior volume tem melhor resultado?
Colangite pós-operatória?
transplante?
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Introdução • AVB- obliteração ductos biliares.
• Occore em neonatos.
• Incidência de 1 em 15.000 NV.
• Fem:masc 1.4-1.7:1.
• Etiologia desconhecida.
1. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA (2000) The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 355:25–29. doi:10.1016/S0140-6736(99)03492-3.
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Atresia das Vias Biliares
Histórico
• Descrita em 1892
• Inicialmente dificuldade de diferenciar de
hepatite neonatal
• Kasai 1957
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Definições
• Nível normal de bilirrubina normal até 1 mg/dL
• Bilirrubina direta até 20% do nível total de
Bilirrubina.
• Icterícia clínica > 2 mg/dL.
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Causas de Hiperbilirrubinemia neonatal:
• Aumento da demanda
• Hemólise
• Imaturidade das vias de metabolização
• Doenças: 1. Colestáticas
2. Não colestáticas
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Diagnóstico:
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS ICTERÍCIAS:
- + + + + / - COLESTÁTICA
HEPÁTICA - / + + + - / + ( - )
+ - + + + HEMOLÍTICA
Cor Bilirrubina Bilirrubina
direta
Bilirrubina
indireta
FEZES URINA SANGUE ( SORO ) ICTERÍCIA
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Tipos:
• Embrionária
• Perinatal
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Tipos de atresia das vias biliares
Tipo 1 – atresia é limitada ao ducto biliar comum
Tipo 2 – cistos no hilo hepático que se comunicam com os ductos intra hepáticos
Tipo 3 – ducto cístico, ducto biliar comum e vesícula biliar estão patentes
Tipo 4 – atresia biliar completa
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Atresia das Vias Biliares
Fisiopatologia
• Defeito na morfogênese do trato biliar
• Distúrbio no sistema imunológico
• Infecção viral
• Fatores tóxico-ambientais
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Quadro clínico:
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Quadro clínico:
• Icterícia – desde o nascimento ( pode seguir-se a
icterícia fisiológica do RN)
• Acolia fecal
• hepatomegalia
• Mecônio de cor normal
• Colúria
• crescimento normal nos primeiros meses
• esplenomegalia e sinais de hipertensão portal
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Diagnóstico:
• Quando um lactente ictérico tem acolia fecal,
urina escura, e um fígado aumentado e firme a
AVBEH deve ser investigada.
• testes de enzimas hepáticas incluindo GGT e
bilirrubinas.(Colestase)
• papel da USG
• papel da cintilografia
• Laparoscopia
• Biópsia por agulha
• Colangiografia cirúrgica
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Diagnóstico:
• papel da USG
cordão triangular
triagem para outras
malformações
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Diagnóstico:
• papel da cintilografia
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Diagnóstico:
Papel das sorologias
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Diagnóstico:
Indicação da Biópsia hepática
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436 biópsias hepáticas pediátricas de 1998 até 2015
202 biópsias em pacientes < 1 ano
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Padrão ouro de diagnóstico
Colangiografia intraoperatória
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Colangiografia intraoperatória
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Obstrução biliar mecânica:
• Colelitíase ou Barro biliar
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Perfuração Idiopática da Via Biliar:
• tratamento cirúrgico
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Tratamento:
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
45 cm
20cm
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Tratamento:
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
Correlação entre a idade do paciente e o percentual
de drenagem biliar após a portoenterostomia
Idade do paciente no momento Drenagem biliar após a
da portoenterostomia (dias) portoenterostomia (%)
<60 70-80
60-90 40-50
90-120 25
>120 20–10
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Tratamento:
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
Indicação até que idade?
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Tratamento e fatores prognósticos
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
Casos sem icterícia
Todos os casos
Casos com icterícia
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Tratamento e fatores prognósticos
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
• Números de casos / ano
McKiernan PJ, Lancet/2000
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Cuidados pós-operatórios:
• Atb profilaxia cirúrgica com ampicilina e
cefalosporina de 3a geração
• Corticosteróides
Mostraram redução do nível de bilirrubina no grupo com esteroides
Hepatology. 2007 Dec;46(6):1821-7. Pediatr Surg Int. 2008 Sep;24(9):1001-4.
Ou melhora do prognóstico após Kasai
J Pediatr Surg. 2007 Aug;42(8):1324-8
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Cuidados pós-operatórios:
• Colangite pós operatória febre,irritabilidade, diminuição do apetite, vômitos, aumento da
icterícia, colúria e acolia fecal.
Esteróides se não melhorar em 48 horas
Sokol. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37:4-21.
• Profilaxia ATB prolongada J Pediatr Surg. 2003;38:590-3.
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Tratamento e fatores prognósticos
• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)
Split research group – J Pediatr 2005
PELD
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Papel do transplante hepático na AVBEH:
• Responsável por mais de 50% dos Txs hepáticos
em crianças
• Deve ser considerado em casos de ausência de
drenagem biliar pós Kasai.
• Outras conseqüências da AVBEH mesmo com
boa drenagem(colangites, Hipertensão portal,
Shunts intrapulmonares)
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Prof. Dr. Alcides Augusto Salzedas Netto
Influência das alterações histológicas na evolução da Atresia das vias biliares
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Pedro dos Santos Perez1; Fernanda Yuri Takamatsu1; Ramiro Anthero Azevedo2; Matheus Simonato dos Santos1; Maria Claudina Vargas Cheim¹; Francy Reis da Silva Patrício3; José Luiz
Martins1; Alcides Augusto Salzedas Netto1.
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE
ATRESIA DE VIAS BILIARES
1Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 687 Coronel Lisboa Street, São Paulo, SP 04020-041, Brazil. 2Division of Pediatric Gastroenterology, Department of Medicine, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 1726 Loefgren Street, São Paulo, SP 04040-002, Brazil. 3Division of Anatomic Pathology, Department of Pathology, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 740 Botucatu Street, São Paulo, SP 04023-062, Brazil.
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Introdução • AVB- obliteração ductos biliares.
• Occore em neonatos.
• Incidência de 1 em 15.000 NV.
• Fem:masc 1.4-1.7:1.
• Etiologia desconhecida.
1. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA (2000) The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 355:25–29. doi:10.1016/S0140-6736(99)03492-3.
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
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AVB Colestase Fibrose
hepática
Insuf hepática Complicações óbito
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
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From: https://es.slideshare.net/PediatriaHAP/atresia-de-vias-biliares-49076109
Criança com insuf hepática e hipertensão portal.
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
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Introdução • Kasai - drenagem. [2]
• Fibrose hepática progride. [2]
• Transplante figado para a maioria[3-6]
• idade da cirurgia de kasai influencia na sobrevida . [7, 8]
2. Kasai M (1974) Treatment of biliary atresia with special reference to hepaticportoenterostomy and its modifications. Porf. Pediatr Surg 6:5-52.
3. Hadzić N, Davenport M, Tizzard S, Singer J, Howard ER, Mieli-Vergani G (2003) Long-term survival following Kasai portoenterostomy: is chronic liver disease inevitable? J Pediatr Gastroenterol Nutr 37:430-433. doi:10.1097/00005176-200310000-00006.
4. Kelly DA, Davenport M (2007) Current management of biliary atresia. Arch Dis Child 92:1132–1135. doi:10.1136/adc.2006.101451.
5. Schreiber RA, Barker CC, Roberts EA, Martin SR, Alvarez F, Smith L, Butzner JD, Wrobel I, Mack D, Moroz S, Rashid M, Persad R, Levesque D, Brill H, Bruce G, Critch J, Canadian Pediatric Hepatology Research Group (2007) Biliary atresia: the Canadian experience. J Pediatr 151:659–65, 665.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2007.05.051.
6. Sookpotarom P, Vejchapipat P, Chittmittrapap S, Sookpotarom P, Vejchapipat P, Chittmittrapap S, Chongsrisawat V, Chandrakamol B, Poovorawan Y (2006) Short-term results of Kasai operation for biliary atresia: experience from one institution. Asian J Surg 29:188–192. doi:10.1016/S1015-9584(09)60085-3.
7. Nio M, Wada M, Sasaki H, Tanaka H (2015) Effects of age at Kasai portoenterostomy on the surgical outcome: a review of the literature. Surg Today 45:813–818. doi:10.1007/s00595-014-1024-z.
8. Nio M, Sasaki H, Wada M, Kazama T, Nishi K, Tanaka H (2010) Impact of age at Kasai operation on short- and long-term outcomes of type III biliary atresia at a single institution. J Pediatr Surg 45:2361–2363. doi:10.1016/j.jpedsurg.2010.08.032.
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
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Dias
Dia
gnó
stic
o d
e A
VB
EH
Ictericia,
acolia,
BT>5mg/dl com 20% BD
Biopsia Hepática
Introdução
USG
Colangiografia Kasai
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From: https://www.mountnittany.org/articles/healthsheets/6701
ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
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Introdução
• análise histológica pode indicar evolução da AVB. [9]
• Fibrose grau IV tem pior prognóstico. [10]
9. Chen G, Xue P, Zheng S, Chen L, Ma Y (2015) A pathological scoring system in the diagnosis and judgment of prognosis of biliary atresia. J Pediatr Surg 50:2119-2123. doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.08.041. 10. Salzedas-Netto AA, Chinen E, de Oliveira DF, Pasquetti AF, Azevedo RA, da Silva Patricio FF, Cury EK, Gonzalez AM, Vicentine FP, Martins JL (2014 ) Grade IV fibrosis interferes in biliary drainage after Kasai procedure. Transplant Proc 46:1781-1783. doi:10.1016/j.transproceed.2014.05.045.
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Introdução
•Kasai relatou relação com tamanho dos ductos no porta hepatis
• Kasai M. Treatment of biliary atresia with special reference to hepatic portoenterostomy and its modification. Baltimore: University Park Press; 1974.
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Introdução
•Relação inversa entre inflamação no porta hepatis e drenagem pós Kasai (205 pacientes)
• Inglaterra
• Tan CEL, Davenport M, Driver M, Howard ER. Does the morphology of the extrahepatic biliary remnants in biliary atresia influence survival? A review of 205 cases. J Pediatr Surg. 1994;29(11):1459–64.
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Introdução
•Ausência de fibrose em ponte tinha melhor prognóstico pós kasai ( 29 pacientes)
• Australia
• Webb NL, Jiwane A, Ooi CY, Nightingale S, Adams SE, Krishnan U. Clinical significance of liver histology on outcomes in biliary atresia. J Paediatr Child Health. 2016.
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Introdução
•Fibrose e a malformação da placa ductal também foram envolvidos em pior prognóstico pós Kasai
• India (83 pacientes)
• Roy P, Chatterjee U, Ganguli M, Banerjee S, Chatterjee SK, Basu AK. A histopathological study of liver and biliary remnants with clinical outcome in cases of extrahepatic biliary atresia. Indian J Pathol Microbiol. 2010;53(1):101–5.
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Introdução
•CK7 (marcador de proliferação biliar) e mau prognóstico
• Brasil (47 pacientes)
• Santos JL, Kieling CO, Meurer L, Vieira S, Ferreira CT, Lorentz A, et al. The extent of biliary proliferation in liver biopsies from patients with biliary atresia at portoenterostomy is associated with the postoperative prognosis. J Pediatr Surg. 2009;44:695–701.
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Introdução
•AVB tipo 3 e malformações associadas tem pior prognóstico para o fígado pós Kasai
EUA
Superina R, Magee JC, Brandt ML, Healey PJ, Tiao G, Ryckman F, et al. The anatomic pattern of biliary atresia identified at time of Kasai hepatoportoenterostomy and early postoperative clearance of jaundice are significant predictors of transplant-free survival. Ann Surg. 2011;254(4):577–85. A multi-centre, prospective study with large numbers which showed that the sub-type of biliary atresia and association with other congenital anomalies were important prognostic variables.
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Introdução
•CMV na biopsia associado a pior prognóstico para o fígado pós Kasai (sobrevida do paciente , do fígado e melhora da icterícia)
Kings College (133 casos) Zani A, Quaglia A, Hadzic N, Zuckerman M, Davenport M. Cytomegalovirus-associated biliary atresia: an aetiological and prognostic subgroup. J Pediatr Surg. 2015;50(10):1739–45.
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Introdução
•Biomarcadores APRI associada com fibrose
•Clareamento de ácido hialurônico pelo fígado – prognóstico pós Kasai
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Biópsia Hepática de Paciente com AVB. Aumento de 200x. Coloração tricrômica de Masson. Observa-se intensa fibrose com proliferação ductular biliar e infiltrado linfocitário no espaço porta.
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AVB Kasai
drenagem Sobrevida
prolongada
Progressão da fibrose hepática
Transplante de fígado
Sobrevida a longo prazo
óbito
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• Presença de infiltração de células Th-17 ---- pior prognóstico de drenagem pós Kasai [11]
• Altos níveis de receptores CXCR3 em linfócitos CD3-positivo no infiltrado ---- pior prognóstico pós - Kasai [12]
11. Hill R, Quaglia A, Hussain M, Hadzic N, Mieli-Vergani G, Vergani D, Davenport M (2015) Th-17 cells infiltrate the liver in human biliary atresia and are related to surgical outcome. J Pediatr Surg 50:1297-1303. doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.02.005. 12. Shinkai M, Shinkai T, Puri P, Stringer MD (2006 ) Increased CXCR3 expression associated with CD3-positive lymphocytes in the liver and biliary remnant in biliary atresia. J Pediatr Surg 41:950-954. doi:10.1016/j.jpedsurg.2006.01.060.
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Objetivo • Caracterizar as crianças submetidas à cirurgia de
portoenterostomia (pela técnica de Kasai) quanto ao desfecho clínico após o diagnóstico de AVB.
• Correlacionar aspectos do estudo histológico da biópsia hepática diagnóstica com fatores prognósticos para drenagem do fluxo biliar, sobrevida, ocorrência de complicações e ida para fila de transplante após a cirurgia.
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Método • Foi realizado estudo retrospectivo dos 108 casos de AVB da
Cirurgia Pediátrica da UNIFESP entre 1998-2015. Entraram para casuística os casos de AVB com diagnóstico confirmado por biópsia e/ou colangiografia intra-operatória.
• Foram relacionados aspectos clínicos com aspectos histológicos semiquantitativos das biópsias e feita análise estatística com o SPSS22 (p<0,05 corte de significância estatística).
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Pacientes submetidos ao
Kasai
(n=74) - 68,5%
Todos os pacientes ao
AVB
(n=108) – 100%
sexo 32 masc, 42 fem
1M:1,31F
44 masc, 64 fem
1M:1,46F
Idade ao diagnóstico
80,2 dias 102 dias peso 79,7% eutróficos.
20,3% baixo peso
80,9% eutróficos
19,1% baixo peso
Malformação congênita 10,8% 8,9%
IgG CMV+ 86,2% 86,6%
Fibrose grau IV 21,6% 25,3%
Entrada para a fila de
transplantes
44,6% 51,7%
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Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
9 103
22
7
22
13
42
60DIAS 60A90DIAS >90DIAS TOTAL
ResultadodacirurgiadeKasai
Drenagem NãoDrenagem
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Resultados
48
35
AVBEH Kasai
1998 a 2007
Pacientes
51
30
AVBEH Kasai
2008 a 2015
Pacientes
Diagnóstico de AVBEH
94,9 dias
72,6 dias
101,7 dias
82,3 dias
28,5% Drenagem
43,3% Drenagem
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Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
Infiltrado linfocitário periductal
Sem Infiltrado linfocitário periductal
Infiltrado linfocitário periductal
Sem Infiltrado linfocitário periductal
Com Infiltrado linfocitário periductal
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Resultados
Não houve fator histologico preditor de drenagem ou sobrevida
• Drenagem ou não drenagem --- não influenciou a sobrevida pós - Kasai(p=0.11).
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Resultados
Pacientes incluídos na fila de transplantes tiveram Kasai mais tardio
• (114.9±80.1 dias vs. 84.3±33.2 dias, p=0.035).
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Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES
Análise multivariada das Correlações Histopatológicas com Ida para Fila de Transplante que foram significantes na análise univariada.
Infiltrado linfocitário periductal
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Resultados
Periductal neutrophilic infiltrate. 1.000×, H&E stain.
Periductal lymphocytic infiltrate. 1.000×, H&E stain.
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Results
HISTOLOGICAL STUDY AND OUTCOMES OF KASAI PORTOENTEROSTOMY IN 108 CASES OF BILIARY ATRESIA
Ascite pós Kasai aumentou risco de inclusão na fila de transplantes
• Ascite em 28.9% da fila de transplantes e 11.1% dos outros pacientes (p=0.05).
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Conclusões
• Pacientes que são incluídos na fila de transplantes realizaram o cirurgia de Kasai mais tarde do que os pacientes que não foram incluídos na fila de transplantes.
• O achado de infiltrado linfocitário periductal na biópsia diagnóstica e ascite pós Kasai foram associados a aumento da possibilidade de inclusão dos pacientes na fila de transplantes.
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Colestase neonatal é precoce
• Aumento de 10 vezes de bilirrubina direta em AVB --- 24 a 48h de vida
Patients With Biliary Atresia Have Elevated Direct/ Conjugated Bilirubin Levels Shortly After Birth
PEDIATRICS Volume 128, Number 6, December 2011
Sanjiv Harpavat, Milton J. Finegold, and Saul J. Karpen, MD, PhDa
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Colestase neonatal é precoce
• Testes já sendo usados para identificar AVB mais precocemente
Utilization of Reflex Testing for Direct Bilirubin in the Early Recognition of Biliary Atresia Leo Lam,Samarina Musaad,Campbell Kyle, and Stephen Mouat3
Clinical Chemistry 63:5 (2017)
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70
Propostas: Doenças mais raras Bilirrubina direta ou 5 nucleotidase ou GGT no teste do pezinho
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Fígado Bipartido
Transplante Intervivos
Transplante “Dominó”
Alternativas Técnicas para Aproveitamento Máximo de Doadores
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Split Liver
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LD
LE
SLE
Divisões hepáticas de doadores falecidos
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Importância dos exames de
controle
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Entender a rejeição e
complicações pós-transplante
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Higiene
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Fumo e bebida
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Cuidados dentários
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Gestações
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