Farmacotécnica Industrial

ConceitosPré –formulação formulaçãoPesquisa clínica

Ciência aplicada cuja finalidade é a obtenção de preparações farmacêuticas.

Estuda a transformação de produtos naturais ou de síntese em medicamentos. (Lachmann, Liebermann, 2001)

Portanto a farmacotécnica estuda: Formulação Produção Estabilidade e Eficácia (Ansel, Popovich, Lloyd, 2000)

Farmacotécnica

das formas farmacêuticas.

Obtenção de preparações farmacêuticas na indústria. A fabricação farmacêutica implica na produção de

medicamentos em larga escala para distribuição e venda.

Farmacotécnica industrial

ALGUNS CONCEITOS IMPORTANTES.

VAMOS RELEMBRAR?

Droga: Produto de natureza animal ou vegetal que

após passar por um processo de coleta, estabilização e secagem é empregado na preparação de medicamentos.

São produtos complexos que servem de matéria prima na indústria química e farmacêutica.

Fármaco: Produto químico dotado de ação

farmacológica (Prista, 1996) Substância química que é o princípio ativo

do medicamento (Portaria n.3916 de 30/10/1998)

DROGA, FÁRMACO E MEDICAMENTO

Flores de camomila (Matricaria chamomilla)

α - bisabolol

Agente utilizado no diagnóstico, tratamento, cura ou prevenção de doenças humanas ou de animais.

São administrados em formulações junto com agentes não medicinais denominados excipientes farmacêuticos.

FÁRMACO

Ácido acetilsalicílico

O medicamento é obtido por meio de operações farmacêuticas, a partir de fármacos.

Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa ou paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. (RDC 135, 29/05/2003)

Medicamento

Fármaco+

adjuvantes

Medicamento

Estado físico no qual se apresenta um medicamento como o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação. (RDC n.157, 31/05/2002)

Formas farmacêuticas

FÁRMACO FORMAS FARMACÊUTICAS

Exemplos de formas farmacêuticas: Solução, xarope, cápsula, comprimido, pomada,

supositório, óvulo, suspensão. Cada forma farmacêutica é única em suas

características físicas e farmacêuticas e tem a sua própria formulação.

Formas farmacêuticas

Operações unitárias

Melhorar a posologia, mascarar sabor e cheiro,

assegurar ação.

Matéria prima: Qualquer substância

ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos.

(RDC 134, 13/07/2001)

Excipiente: Substância

farmacêutica auxiliar que do ponto de vista farmacológico é inativa e permite que o princípio ativo tenha uma determinada forma farmacêutica

(RDC 157, 31/05/2002)

Matéria prima vs. Excipiente

Fármaco + excipientes forma farmacêutica.

Os excipientes ou adjuvantes: solubilizam, suspendem, espessam,

diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem, flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes.

Excipientes farmacêuticos

Para cada forma farmacêutica os excipientes determinam as características primárias do produto.

Contribuindo para: Forma física Textura Estabilidade Paladar Aparência geral

Excipientes farmacêuticos

Seleção de princípios ativos e excipientes que satisfaçam padrões de qualidade que sejam compatíveis em termos químicos,

físicos e terapêuticos. Utilização de processos e equipamentos

apropriados para a fabricação. Considerações sobre biodisponibilidade do

fármaco Aplicação de medidas de controle e garantia

de qualidade Avaliação de estabilidade Requisitos de armazenagem, prazo de

validade e rótulo

Fabricação de um medicamento:

DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO

A concepção e produção de um medicamento apresenta duas fases: Estudos de pré-formulação Estudos de formulação

Desenvolvimento farmacotécnico

Pré – formulação é a caracterização das propriedades físicas e químicas da substância ativa, o efeito terapêutico, os tipos de sistemas de liberação e a rota de administração.

Os ensaios são realizados de modo geral durante a fase de estudos pré-clínicos e podem se estender até as fases clínicas I e II.

Estudos de pré-formulação

Conhecer o princípio ativo Identificação do composto Estrutura, forma e peso molecular Polimorfismo:

Influência sobre a velocidade de dissolução.

Muitos compostos se apresentam sob duas ou mais formas cristalinas.

A riboflavina apresenta-se em três estados cristalinos com coeficientes de solubilidade de 6,8 e 120mg/ml de água a 25oC

Estudos de pré - formulação

Propriedades físicas: Solubilidade em água e em diferentes pH´s Coeficiente de partição óleo/água. Fluidez dos pós

Propriedades químicas Variação de temperatura e umidade Influencia do oxigênio, ar e luz Produtos de degradação

Método analítico Espectrofotometria, HPLC, TLC.

Incompatibilidades e interação com excipientes.

Estudos de pré - formulação

Durante os estudos de pré-formulação algumas formulações prévias são desenvolvidas e são aplicadas nos estudos clínicos iniciais.

Uma vez nas fases finais o desenvolvimento da formulação final é considerado. Considera-se a forma farmacêutica final,

cor, forma, tamanho, sabor, aparência física final, embalagem, linha de produção, entre outros.

Estudos de formulação

Escolha do princípio ativo Estabilidade e incompatibilidades. A escolha do composto ou da forma cristalina

se faz em função de: Via de administração Considerações sobre estabilidade Biodisponibilidade

Escolha da via de administração Biodisponibilidade do princípio ativo Velocidade de ação desejada Duração do tratamento Tipo de paciente (normal, internado, ....)

Estudos de formulação

Forma farmacêutica

Formulação

Vias Forma farmacêuticaOral Comp., caps., solução, suspensão

aquosa.Parenteral Solução aquosa

Retal Supositório

Vaginal Comp., soluçaõ aquosa.

Oftálmica Solução aquosa.

Otorrinolaringológica Solução aquosa e spray.

Percutânea Pomadas e loções

Excipientes Importante: inércia química e inocuidade Preferência produtos de composição

química conhecida Melhor se consta de farmacopéias.

Propriedades físicas e mecânicas Fluidez, compresibilidade, antiaderentes,...

É importante a influência do excipiente na biodisponibilidade.

Formulação

Material de acondicionamento. Natureza do material que ficará em

contato com o produto (acondicionamento primário)

Produção e controle Escolha do método de fabricação

Quais são os objetivos a serem atingidos Qual o material utilizável Controle dos pontos críticos.

É importante considerar eventuais repercussões sobre homogeneidade dos lotes, estabilidade e biodisponibilidade.

Formulação

PESQUISA PRÉ – CLÍNICA E CLÍNICA

Nesta etapa os estudos são realizados1. .Experimentos “in vitro”, utilizando todo o arsenal de ferramentas,

métodos, técnicas e conhecimentos da equipe de cientistas. 2. Depois disso, estas substâncias são testadas em cobaias animais

(camundongos, coelhos, cães, macacos).

Pesquisa pré – clínica

1. Substância nova. Fase pré-clínica

Estudos da nova molécula em animais, após identificada em experimentações “in vitro” como tendo potencial terapêutico

Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança

As substâncias com atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável passam à seguinte fase

Mais de 90% das substâncias estudadas em esta fase são eliminadas.

Neste estagio não se pensa ainda no desenvolvimento da formulação final.

Pesquisa pré - clínica

Pesquisa clínica

Avaliação inicial em humanos voluntários sadios 20 a 100 voluntários,.

Avaliar como o corpo humano responde à nova substância

Determinar melhor forma de administração e efeitos tóxicos e colaterais.

Estabelecer o perfil farmacocinético do novo fármaco:

Maior dose tolerável Menor dose efetiva Duração do efeito Efeitos colaterais Relação dose/ efeito

Pesquisa clínica fase I

Primeiros estudos realizados em pacientes com a doença para a qual o medicamento está sendo desenvolvido.

São estudos controlados em número limitado de pacientes (100 a 200)

Indicação da eficácia Confirmação da segurança (medida do índice terapêutico) Estudos dose/ resposta são realizados para determinar a dose

ótima. Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes

formulações.

A formulação final é desenvolvida.

Pesquisa clínica fase II

Estudo terapêutico ampliado. Mínimo 800 pacientes.

Compara-se o novo medicamento com outro existente no mercado.

Risco/ benefício a curto e longo prazo. Estabelecimento do perfil terapêutico:

Indicação Dose e via de administração Contra indicações e efeitos colaterais

Demonstração da vantagem terapêutica Podem aparecer novos efeitos tóxicos que não foram

evidenciados antes. Características especiais do medicamento como:

Interações relevantes Efeitos modificadores como idade, etc.

É utilizada a formulação final desenvolvida. Solicita-se autorização à ANVISA para produção semi

industrial.

Pesquisa clínica fase III

O medicamento já foi aprovado para comercialização. Estudos pós comercialização Farmacovigilância. Pesquisas de novas indicações, novos métodos de

administração, novas associações (extensão de linha).

Após o pedido de registro e antes da aprovaçaõ da ANVISA para comercialização do produto iniciam-se os estudos de “scale up”. Algumas modificações podem acontecer na formula como

resultado dos estudos de scale up”.

Pesquisa clínica fase IV

Desenvolvimento de um novo medicamento

3. Genéricos Após expiração da patente do produto de linha Contêm o mesma quantidade de fármaco na mesma

forma farmacêutica. Devem ser bioequivalentes com o produto de

referência e portanto apresentar a mesma resposta clínica.

Podem diferir nos excipientes e na aparência final. Os estudos são realizados em voluntários sadios. O pedido de registro precisa de um relatório

resumido os estudos pré-clinicos de segurança e eficácia foram

realizados pelo produto inovador. Somente são exigidos os estudos de bioequivalência

Pesquisa clínica

O protótipo é a formulação que resulta dos estudos de pre-formulação e formulação

Inicialmente são preparados lotes piloto com o protótipo

Na produção industrial o protótipo dará origem a milhares de exemplares

Os ensaios clínicos são realizados com o protótipo e portanto tem que ser descrito com detalhe para facilitar sua reprodução.

O protótipo

Produção industrialEstudos de pré-formulação

Estudos de formulação

Obtenção de um protótipo

Produção em escala Piloto

Produção em escala industrial

“Scale up”

“O farmacêutico responsável deve assegurar que em uma caixa de um medicamento amostrada ao acaso em um lote do produto final da empresa, tenha o conteúdo correspondente a sua composição que consta no rótulo embora nunca tenha tocado ou visto aquela caixa”

(A. Le Hir, Noções de Farmácia Galênica)

Produção industrial