CONSANGÜINIDADE, CÁLCULO DE RISCO E DOENÇAS GENÉTICAS

É um tipo de acasalamento preferencial onde os indivíduos que se casam possuem algum grau de parentesco genético.

O efeito da consangüinidade é alterar as freqüências genotípicas da população sem modificar as freqüências gênicas.

Raysildo B. Lobo

CONSANGÜINIDADE, CÁLCULO DE RISCO E DOENÇAS GENÉTICAS

Cálculo de Risco

Qual o risco de nascer na população humana uma criança afetada de uma doença autossômica recessiva se:

a)A freqüência do alelo recessivo for de 50%?

b)A freqüência do alelo recessivo for de 25%?

c)A freqüência do alelo recessivo for de 0,01?d)A consangüinidade aumenta ou diminui o

risco? Por quê?

Exemplos de Loci Polimórficos com Freqüências Alélicas Distintas em Populações Diferentes (Adaptada de Thompson & Thompson, 2002)

Locus Variação Alélica

Grupo sanguíneo ABO Alelo B: comum em asiáticos, mas ausente em populações americanas nativas

Álcool desidrogenaseVariante ADH2: japoneses (90%), europeus (15%)

Aldeído desidrogenase

Sistema HLA

Deficiência de ALDH1 – vários alelos em cada locus: asiáticos (50%), norte-americanos nativos (<5 %)

Metabolismo de ebrisoquina

(CYP2D6 4 –hidroxilase)

Atividade enzimática muito lenta – vários alelos: Hong Kong (30%), caucasianos (8%), árabes (1%)

Atividade de lactase

(intolerância à lactose)

Dois alelos principais: freq. alélica em africanos e asiáticos(0,80-0,95), europeus e caucasianos (0,17-0,48)

Exemplos Selecionados de Alelos de Doenças com Freqüências Distintas em Populações Diferentes (Adaptada de Thompson & Thompson, 2002)

Locus Variação Alélica

Alelo βs do gene de

β-globina (anemia falciforme)

Afro-americanos: 1/20

Hispano-americanos: 1/200

Fibrose cística Caucasianos do EUA: 1/40 – 1/50

Asiáticos e africanos: baixo

Fenilcetonúria Europeus celtas: 1/67 – 1/90

Finlandeses: 1/500

Hipercolesterolemia familiar

Africânderes (África do Sul): 1/140

Europa: 1/1000

Distrofia miotônicaQuebec (Canadá): 1/950

África sub-Saara: inexistente

CONSANGÜINIDADE

A consangüinidade é importante, pois aumenta a probabilidade de homozigose, elevando o risco de anomalias devidas a genes recessivos.

A endogamia:• Aumenta as chances de expressão de

genes recessivos deletérios

CONSEQÜÊNCIASONSEQÜÊNCIAS

Alteração da Freqüência Genotipica

• loco autossômico com dois alelos, A e a; • freqüências alélicas p e q• população em equilíbrio de Hardy- Weinberg.

Genótipos AA

p2

Aa

2pq

aa

q2Freqüências Genotipicas

Coeficiente de Endogamia de uma População

• Fração de decréscimo na freqüência de heterozigotos que resulta em um aumento das freqüências dos homozigotos.

Genótipos AA Aa

2pq

aa

+pqF

-2pqF

+pqF

Freq. Genotípicas (F 0) p2 q2

Genótipo

AA

Aa

aa

Freqüência Inicial, F=0

p2

2pq

q2

Freqüência comF 0

p2 + pqF = p2(1-F) + pF

2pq - 2pqF = 2pq(1-F)

q2 + pqF = q2(1-F) + qF

Em resumo

f(A) = p2 + pqF + 1/2(2pq - 2pqF) = p

Depressão pela Endogamia

• Redução no valor fenotípico médio

Capacidade reprodutiva

Eficiência fisiológica

• Reduz o valor adaptativo dos animais.

COEFICIENTE DE PARENTESCO

O coeficiente de parentesco genético entre dois indivíduos é uma medida da correlação genética entre eles, sendo simbolizado pela letra r.

Na realidade expressa a probabilidade de dois indivíduos terem genes idênticos, herdados de ancestrais comuns.

EXEMPLO

1 2

4

65

3

Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6

RESOLUÇÃO

Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 1 para os primos 5 e 6:

1 3 5 e 1 4 6

Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 2 para os primos 5 e 6:

2 3 5 e 2 4 6

16

1

2

1

2

1.

2

14

2

1.

2

1x

16

1

2

1

2

1.

2

14

2

1.

2

1x

RESOLUÇÃO

Probabilidade do alelo a ter sido transmitido por um ou outro ancestral comum aos dois primos (5 e 6):

8

1

16

1

16

1

2

1

2

1r

44

CONCLUSÃO

Visto que o valor 12,5% é a probabilidade de dois primos em primeiro grau herdarem o mesmo alelo de ancestrais comuns, pode-se dizer que o coeficiente de parentesco de primos em primeiro grau é 12,50% ou r =12,50%

FÓRMULA DE CÁLCULO

A indicação do cálculo do coeficiente de parentesco pode ser resumida pela fórmula

, onde N é o número de gerações (passos genéticos) que unem dois parentes genéticos a um ancestral comum.

N(0,5)r

EXEMPLO

1 2

4

65

3

Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6

COEFICIENTE DE ENDOGAMIA

É a probabilidade de um indivíduo ser autozigoto de um gene qualquer presente em seus ancestrais comuns. É simbolizado por F.

Cálculo do coeficiente de endogamia

• Onde:AC=ancestral comum dos pais de X;k= número de ancestrais comuns no pedigree de X;

n1 = número de gerações separando o ancestral comum do pai de X;

n2= número de gerações separando o ancestral comum da mãe de X.

k

AC

nn

XF1

121

2

1

EXERCÍCIO 6

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

16

r 1

8

EXERCÍCIO 4

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

8

r 1

4

GRATO PELA PACIÊNCIA

EXERCÍCIO 1

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

4

r 1

2

EXERCÍCIO 2

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

4

r 1

2

EXERCÍCIO 3

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

8

r 1

4

EXERCÍCIO 4

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

8

r 1

4

EXERCÍCIO 5

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

8

r 1

4

EXERCÍCIO 6

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

16

r 1

8

EXERCÍCIO 7

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

16

r 1

8

EXERCÍCIO 8

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

64

r 1

32

EXERCÍCIO 9

Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

F 1

64

r 1

32