Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE … · No feto saudável as pressões arteriais...

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Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO Código --------------- Pág. / 27 Edição n.º 1 / ano ou Revisão n.º n /ano Categoria: 1 - Ap ou Sistema 2 clínico, técnico, ou terapêutico Aprovado em __/__/_____ Validade até: __/__/_____ 1 1. Titulo HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO 2. Palavras chave: hipertensão pulmonar persistente, recém-nascido, fisiopatologia, tratamento vasodilatador pulmonar, óxido nítrico 3. Introdução e definição A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HTPPRN) é uma síndrome que cursa com insuficiência respiratória hipoxémica e caracteriza-se por elevada resistência vascular pulmonar (RVP) e alterada vasoreactividade pulmonar, originando shunt extrapulmonar direito-esquerdo, através do foramen ovale e do canal arterial, se ainda patente (1). Ocorre, sobretudo, em recém-nascidos de termo, pós-termo e pré-termo tardios, com uma incidência de 1-2 por 1000 nados vivos (1-4). Pode, também, ocorrer em recém-nascidos pré-termo de extremo baixo peso (5-8). Esta síndrome associa-se a um grande número de condições clínicas e patologias cardiopulmonares, tabela 1 (1-4,9- 14), e resulta, habitualmente, de uma transição anómala da circulação pulmonar após o nascimento (4). Quando a etiologia não é conhecida, é frequente ser denominada de “HTPPRN idiopática” ou “persistência de circulação fetal” (1). No entanto, a designação “persistência de circulação fetal” tem sido abandonada, uma vez que a placenta não está presente após o nascimento. A classificação internacional da Hipertensão Pulmonar foi revista no 5th World Symposium on Pulmonary Hypertension, em Nice, 2013. A principal modificação na classificação foi separar a HTPPRN do grupo 1 (Hipertensão Arterial Pulmonar), uma vez que esta apresenta mais diferenças que semelhanças quando comparada com os outros subgrupos de Hipertensão Arterial. (15) 4. Modificações fisiológicas na transição fetal-neonatal 4.a. Modificações respiratórias e hemodinâmicas No feto saudável as pressões arteriais pulmonar e sistémica são quase iguais. A placenta é um leito vascular de baixa resistência/baixa pressão. Os vasos pulmonares estão contraídos e só recebem 5% a 10% do débito cardíaco, ou seja, a maior parte do débito faz um curto-circuito aos pulmões que não estão envolvidos nas trocas gasosas in utero. A baixa tensão arterial de oxigénio no feto facilita esta vasoconstrição pulmonar. (1,16,17) Durante os primeiros minutos de vida pós-natal, a pressão na artéria pulmonar diminui rapidamente para 50% da pressão sistémica e o fluxo de sangue pulmonar aumenta cerca de 10 vezes para conseguir perfundir o pulmão com o início da respiração. (1,16,17) A queda na RVP é consequência da entrada de ar nos pulmões, abrindo o leito vascular capilar pulmonar, por um efeito mecânico de expansão do pulmão que estimula os recetores pulmonares de estiramento (diminui 4 vezes a RVP) e pelo fluxo de sangue oxigenado através da circulação pulmonar (diminui 15 vezes a RVP). A pressão na aurícula esquerda aumenta devido ao maior retorno venoso pulmonar e à medida que a pressão na aurícula direita cai por separação da placenta, o foramen ovale encerra. A clampagem do cordão umbilical provoca também um aumento da pressão arterial sistémica. O canal arterial encerra habitualmente em 24 horas, mas pode ficar patente durante muitos dias em RN com HTP. (1,16,17) 4.b. Biologia vascular pulmonar ao nascimento A regulação do tónus vascular pulmonar é um processo complexo e representa o balanço entre os mecanismos constritores, predominantes na vida fetal, e os mecanismos dilatadores, prevalentes após o nascimento. Os mediadores chave envolvidos na vasodilatação que ocorre ao nascimento são a prostaciclina (prostaglandina) e o óxido nítrico (NO) libertados pelo endotélio vascular pulmonar. A oporem-se a estes estímulos dilatadores existem

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1 Titulo HIPERTENSAtildeO PULMONAR PERSISTENTE DO RECEacuteM-NASCIDO

2 Palavras chave hipertensatildeo pulmonar persistente receacutem-nascido fisiopatologia tratamento vasodilatador

pulmonar oacutexido niacutetrico

3 Introduccedilatildeo e definiccedilatildeo

A hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido (HTPPRN) eacute uma siacutendrome que cursa com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica e caracteriza-se por elevada resistecircncia vascular pulmonar (RVP) e alterada vasoreactividade pulmonar originando shunt extrapulmonar direito-esquerdo atraveacutes do foramen ovale e do canal arterial se ainda patente (1) Ocorre sobretudo em receacutem-nascidos de termo poacutes-termo e preacute-termo tardios com uma incidecircncia de 1-2 por 1000 nados vivos (1-4) Pode tambeacutem ocorrer em receacutem-nascidos preacute-termo de extremo baixo peso (5-8) Esta siacutendrome associa-se a um grande nuacutemero de condiccedilotildees cliacutenicas e patologias cardiopulmonares tabela 1 (1-49-14) e resulta habitualmente de uma transiccedilatildeo anoacutemala da circulaccedilatildeo pulmonar apoacutes o nascimento (4) Quando a etiologia natildeo eacute conhecida eacute frequente ser denominada de ldquoHTPPRN idiopaacuteticardquo ou ldquopersistecircncia de circulaccedilatildeo fetalrdquo (1) No entanto a designaccedilatildeo ldquopersistecircncia de circulaccedilatildeo fetalrdquo tem sido abandonada uma vez que a placenta natildeo estaacute presente apoacutes o nascimento A classificaccedilatildeo internacional da Hipertensatildeo Pulmonar foi revista no ldquo5th World Symposium on Pulmonary Hypertensionrdquo em Nice 2013 A principal modificaccedilatildeo na classificaccedilatildeo foi separar a HTPPRN do grupo 1 (Hipertensatildeo Arterial Pulmonar) uma vez que esta apresenta mais diferenccedilas que semelhanccedilas quando comparada com os outros subgrupos de Hipertensatildeo Arterial (15)

4 Modificaccedilotildees fisioloacutegicas na transiccedilatildeo fetal-neonatal

4a Modificaccedilotildees respiratoacuterias e hemodinacircmicas

No feto saudaacutevel as pressotildees arteriais pulmonar e sisteacutemica satildeo quase iguais A placenta eacute um leito vascular de baixa resistecircnciabaixa pressatildeo Os vasos pulmonares estatildeo contraiacutedos e soacute recebem 5 a 10 do deacutebito cardiacuteaco ou seja a maior parte do deacutebito faz um curto-circuito aos pulmotildees que natildeo estatildeo envolvidos nas trocas gasosas in utero A baixa tensatildeo arterial de oxigeacutenio no feto facilita esta vasoconstriccedilatildeo pulmonar (11617) Durante os primeiros minutos de vida poacutes-natal a pressatildeo na arteacuteria pulmonar diminui rapidamente para 50 da pressatildeo sisteacutemica e o fluxo de sangue pulmonar aumenta cerca de 10 vezes para conseguir perfundir o pulmatildeo com o iniacutecio da respiraccedilatildeo (11617) A queda na RVP eacute consequecircncia da entrada de ar nos pulmotildees abrindo o leito vascular capilar pulmonar por um efeito mecacircnico de expansatildeo do pulmatildeo que estimula os recetores pulmonares de estiramento (diminui 4 vezes a RVP) e pelo fluxo de sangue oxigenado atraveacutes da circulaccedilatildeo pulmonar (diminui 15 vezes a RVP) A pressatildeo na auriacutecula esquerda aumenta devido ao maior retorno venoso pulmonar e agrave medida que a pressatildeo na auriacutecula direita cai por separaccedilatildeo da placenta o foramen ovale encerra A clampagem do cordatildeo umbilical provoca tambeacutem um aumento da pressatildeo arterial sisteacutemica O canal arterial encerra habitualmente em 24 horas mas pode ficar patente durante muitos dias em RN com HTP (11617)

4b Biologia vascular pulmonar ao nascimento

A regulaccedilatildeo do toacutenus vascular pulmonar eacute um processo complexo e representa o balanccedilo entre os mecanismos constritores predominantes na vida fetal e os mecanismos dilatadores prevalentes apoacutes o nascimento Os mediadores chave envolvidos na vasodilataccedilatildeo que ocorre ao nascimento satildeo a prostaciclina (prostaglandina) e o oacutexido niacutetrico (NO) libertados pelo endoteacutelio vascular pulmonar A oporem-se a estes estiacutemulos dilatadores existem

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vaacuterios vasoconstritores nomeadamente a endotelina o tromboxano e produtos da via do citocromo P450 A circulaccedilatildeo pulmonar responde tambeacutem ao pH com vasodilataccedilatildeo na presenccedila de alcalose e vasoconstriccedilatildeo na presenccedila de acidose (11617) O fluxo sanguiacuteneo tem um efeito direto sobre a dilataccedilatildeoconstriccedilatildeo do vaso atraveacutes do fenoacutemeno de tensatildeo de cisalhamento (shear stress) O NO eacute produzido em proporccedilatildeo a esta tensatildeo Assim quanto maior o fluxo mais intensa a tensatildeo de cisalhamento na parede vascular e consequentemente a perfusatildeo tecidular (11617) O NO eacute sintetizado pelo endoteacutelio vascular pulmonar a partir da L-arginina em resposta a vaacuterios estiacutemulos incluindo o aumento da tensatildeo de oxigeacutenio ilustraccedilatildeo 1 A enzima sintase do NO (NOS) converte a L-arginina em L-citrulina libertando NO O NO difundindo-se nas ceacutelulas da musculatura lisa vascular pulmonar estimula a enzima guanilato ciclase soluacutevel (sGC) que leva agrave conversatildeo do nucleoacutetido de trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato ciacuteclico de guanosina (cGMP) O aumento intracelular do cGMP leva agrave diminuiccedilatildeo do influxo de caacutelcio com consequente relaxamento da ceacutelula da musculatura lisa atraveacutes do estiacutemulo da kinase da proteiacutena G A enzima fosfodiesterase 5 (PD5) presente na vasculatura pulmonar degrada o cGMP controlando assim o grau de vasodilataccedilatildeo A HTP estaacute associada com o aumento da atividade da PD5 e a inibiccedilatildeo desta enzima por faacutermacos como o sildenafil eacute uma possiacutevel intervenccedilatildeo farmacoloacutegica (11617) O papel importante do NO na vasodilataccedilatildeo pulmonar que ocorre ao nascimento eacute atualmente questionado pela descoberta de que um inibidor endoacutegeno da NOS chamado ADMA (asymmetric dimethylarginine) tem valores muito mais elevados no feto e RN do que no adulto associado ao fato de que a concentraccedilatildeo de arginases enzimas que competem com a NOS pela L-arginina estaacute aumentada no periacuteodo fetal e neonatal imediato (11617) O sistema prostaglandina (PG) provoca vasodilataccedilatildeo atraveacutes de uma via paralela e complementar ao NO podendo potenciar a sua accedilatildeo As prostaglandinas satildeo sintetizadas a partir do aacutecido araquidoacutenico e na ceacutelula da musculatura lisa vascular ativam a enzima adenilato-ciclase que converte o trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato ciacuteclico de adenosina (cAMP) O aumento intracelular desta enzima tambeacutem resulta em relaxamento da musculatura lisa vascular pela diminuiccedilatildeo do influxo de caacutelcio A PGI2 (prostaciclina) e a PGI1 satildeo as mais potentes (11617) A enzima fosfodiesterase tipo 3 (PD3) degrada o c-AMP e controla o grau de vasodilataccedilatildeo (116) A diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de vasoconstritores endoacutegenos como a endotelina (ET-I) e o tromboxano podem contribuir para a diminuiccedilatildeo da RVP ao nascimento As endotelinas satildeo uma famiacutelia de peacuteptideos vasoconstritores derivados das ceacutelulas endoteliais A ET-I liga-se primariamente ao recetor ETA e a vasoconstriccedilatildeo ocorre devido agrave libertaccedilatildeo dos depoacutesitos de caacutelcio intracelulares Os niacuteveis de ET-I circulantes nas crianccedilas com HTP satildeo marcadamente elevados correlacionando-se com a gravidade da doenccedila e o seu decliacutenio com a resoluccedilatildeo da HTP O tromboxano A2 pode ser responsaacutevel pelo espasmo arterial severo inicial aumento da permeabilidade vascular e conteuacutedo de fluido no pulmatildeo que ocorre na HTP associada agrave seacutepsis (11617) Estatildeo a ser identificadas vaacuterias outras substacircncias envolvidas na transiccedilatildeo da circulaccedilatildeo fetal Os radicais superoacutexidos gerados pelo stress oxidativo desacoplam a NOS aumentam a concentraccedilatildeo de isoprostanos competem e inibem a accedilatildeo bioloacutegica do NO pela geraccedilatildeo de peroxinitrito Esta moleacutecula tem para aleacutem de um efeito deleteacuterio sobre vaacuterias funccedilotildees celulares tambeacutem um efeito vasoconstritor Estudos recentes demonstram que o fator de crescimento endotelial vascular (FCEV) liberta NO e provoca vasodilataccedilatildeo atraveacutes do aumento da atividade do cGMP A inibiccedilatildeo farmacoloacutegica do FCEV induz HTP (importacircncia na angiogeacutenese vascular pulmonar) Outra moleacutecula importante eacute a rho-kinase Quando ativada tem um efeito inibitoacuterio sobre as fosfatases das cadeias leves da miosina impedindo o relaxamento da musculatura lisa vascular A sua inibiccedilatildeo diminui a gravidade da doenccedila em modelos animais (11617) O peptiacutedeo natriureacutetico auriculare A (ANP) o peptiacutedeo natriureacutetico tipo B (BNP) e o peptiacutedeo natriureacutetico tipo C (CNP) tecircm efeito vasodilatador pulmonar por aumento do cGMP por estimulaccedilatildeo da guanilato ciacuteclase particulada (pGC) e pensa-se que poderatildeo ter um papel na transiccedilatildeo fetal-neonatal (4)

5 Fisiopatologia

Sendo a HTPPRN uma siacutendrome secundaacuteria a um aumento da RVP com shunt direito-esquerdo a sua fisiopatologia estaacute relacionada com os principais fatores que levam a estas alteraccedilotildees no periacuteodo perinatal (141617)

1) Vasoconstriccedilatildeo ndash o nuacutemero de vasos a estrutura e a ramificaccedilatildeo vascular pulmonar satildeo normais mas a musculatura lisa dos vasos responsaacuteveis pela resistecircncia ao fluxo sanguiacuteneo estaacute contraiacuteda Haacute um

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desequiliacutebrio no balanccedilo das substacircncias vasoativas com predomiacutenio das vasoconstritoras Estaacute associada a condiccedilotildees de caraacuteter agudo como asfixia sepsis ou acidose metaboacutelica Eacute passiacutevel de tratamento com vasodilatadores

2) Remodelaccedilatildeo vascular pulmonar ndash existem alteraccedilotildees histoloacutegicas com aumento da camada de musculatura lisa vascular pulmonar e extensatildeo da mesma para arteacuterias intra-acinares que normalmente natildeo satildeo muscularizadas O aumento da RVP deve-se agraves alteraccedilotildees geomeacutetricas produzidas por esta remodelaccedilatildeo que levam ao encerramento do luacutemen Estaacute associada a doenccedilas de caraacuteter croacutenico como as disfunccedilotildees placentares com hipoxemia fetal encerramento in utero do canal arterial ou doenccedilas cardiacuteacas como ventriacuteculo uacutenico Pode tambeacutem ter iniacutecio poacutes-natal por pressatildeo arterial pulmonar elevada por periacuteodos prolongados levando agrave remodelaccedilatildeo da vasculatura A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou nula e a mortalidade elevada

3) Hipoplasia vascular pulmonar ndash o processo de geraccedilatildeo de novos vasos (vasculogeacutenese) e ramificaccedilatildeo progressiva dos mesmos (angiogeacutenese) estaacute comprometido impossibilitando acomodar o deacutebito ventricular direito Ao shunt direitondashesquerdo soma-se a perfusatildeo inadequada do pulmatildeo Estaacute associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita e oligoacircmnios precoce e prolongado A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou ausente e o prognoacutestico eacute reservado

4) Obstruccedilatildeo ndash a quantidade e a estrutura dos vasos satildeo normais mas haacute uma restriccedilatildeo ao fluxo de sangue provocada por alteraccedilotildees na viscosidade (policitemia hiperleucocitose) ou drenagem anoacutemala das veias pulmonares

Outros factores que natildeo sendo mecanismos fisiopatoloacutegicos de HTPPRN podem ser favorecedores satildeo a iatrogenia e a disfunccedilaotilde miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (11617) Iatrogenia ndash quando se usam pressotildees meacutedias elevadas durante a ventilaccedilatildeo mecacircnica parte dessa pressatildeo pode ser transmitida agrave vasculatura do pulmatildeo dependendo da complacecircncia pulmonar ou seja natildeo reduzir a pressatildeo utilizada para ventilar receacutem-nascidos com melhoria do quadro cliacutenico e complacecircncia pulmonar pode levar a HTP Disfunccedilatildeo miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (VD) ndash mesmo que a resistecircncia vascular pulmonar natildeo esteja muito aumentada se a contratilidade do VD for anormal (asfixia p ex) a pressatildeo na AD aumenta acima da AE e ocasiona um shunt direito-esquerdo atraveacutes do foramen ovale A melhoria da oxigenaccedilatildeo consegue-se com o aumento da contratilidade do VD

6 Desenvolvimento

6a Quadro Cliacutenico

No receacutem-nascido de termo ou quase termo hipoxemia significativa e laacutebil desproporcional agrave patologia pulmonar quando existe eacute sugestiva mas natildeo diagnoacutestica de HPPRN (5) Dependendo da causa o receacutem-nascido pode demonstrar-se gravemente doente apoacutes o nascimento ou por outro lado a instalaccedilatildeo dos sinais cliacutenicos pode ser insidiosa Estes incluem sinais de dificuldade respiratoacuteria com gemido adejo nasal retraccedilatildeo esternal taquipneia taquicardia cianose prostraccedilatildeo e choque A presenccedila de dessaturaccedilatildeo marcada com pequenas manipulaccedilotildees ou pequenas diminuiccedilotildees na fraccedilatildeo do oxigeacutenio inspirado eacute muito sugestiva Uma auscultaccedilatildeo cardiacuteaca anormal revelando um sopro sistoacutelico de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide e um S2 proeminente pode estar presente contudo natildeo eacute diagnostica de HPPRN (9) Muitos dos sinais cliacutenicos sugestivos de hipertensatildeo pulmonar podem estar presentes em doentes com cardiopatia congeacutenita cianoacutetica pelo que uma abordagem sistemaacutetica do doente hipoxeacutemico eacute fundamental Eacute importante reforccedilar que a utilizaccedilatildeo de altas concentraccedilotildees de oxigeacutenio e vasodilatadores pulmonares podem agravar a perfusatildeo sisteacutemica num receacutem-nascido com cardiopatia esquerda ductus dependente como estenose aoacutertica criacutetica interrupccedilatildeo do arco aoacutertico coartaccedilatildeo da aorta ou coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico (9)

6b Orientaccedilatildeo diagnoacutestica

O diagnoacutestico de HTPPRN baseia-se na suspeita cliacutenica sendo fundamental a realizaccedilatildeo de exames auxiliares de diagnoacutestico para confirmar o diagnoacutestico estratificar a gravidade definir o plano de tratamento e monitorizar a resposta ao mesmo tabela 2 (1-411151718)

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A oximetria de pulso e a gasometria arterial identificam o achado universal na HTP severa a hipoacutexia sem resposta ao oxigeacutenio (FiO2 100) A diferenccedila de saturaccedilatildeo de oxigeacutenio medida por oximetria preacute (membro superior direito) e poacutes ductal (membros inferiores) superior a 5-10 e PaO2gt 10-15 mmHg entre preacute (arteacuteria radial direita) e poacutes-ductal (arteacuteria umbilical) na ausecircncia de cardiopatia congeacutenita eacute tambeacutem muito sugestiva de HTP (1-4111819) A inexistecircncia de diferencial de saturaccedilotildees natildeo exclui HTPPRN Este diferencial pode natildeo existir se o canal arterial estiver encerrado ou se o fluxo no canal for pouco significativo A radiografia de toacuterax pode mostrar uma vascularizaccedilatildeo pulmonar diminuida mas eacute muito frequente ser normal Permite identificar algumas patologias que podem cursar com HTP tal como a pneumonia pneumonite bem como uma heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (1-41118-20) Para esclarecer a existecircncia de patologia pulmonar pode haver indicaccedilatildeo para realizar TC ou RM Actualmente natildeo haacute indicaccedilatildeo para realizaccedilatildeo de cateterismo cardiacuteaco na HTPPRN Pode no entanto em situaccedilotildees excecionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-41118-20) O estudo analitico geral eacute fundamental com realizaccedilatildeo de hemograma glicemia ionograma com doseamento de caacutelcio seacuterico magneacutesio lactato (frequentemente fornecido nas gasometrias) proteiacutena C reactiva e hemocultura (1-41118-20)

Marcadores Bioquimicos O uacutenico marcador bioquiacutemico que alguns estudos sugerem ter valor na HTP eacute o peptideo natriureacutetico auricular tipo B BNP ou o seu percursor NT-proBNP Em resposta agrave sobrecarga de pressatildeo ventricular direita que ocorre na HTP haacute aumento de BNP O BNP tem interesse para estabelecer o prognoacutestico e para avaliar a resposta agrave terapecircutica (3)Reynolds et al num estudo prospectivo demonstraram que um valor de BNP ge 550 pgml era preditivo de HTPPRN (sensibilidade 85 especificidade 100) (21) Vijlbrief et al demonstraram um aumento dos niacuteveis de BNP na HTPPRN rebound apoacutes descontinuaccedilatildeo do NOi (22) Num grupo de RN com heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita demonstrou-se que valores iniciais de NT-proBNP gt11500 pgml estavam associados a pior prognoacutestico (23)

Ecocardiografia Os centros com capacidade de tratamento de HTP tecircm obrigatoriamente de ter capacidade para realizar ecocardiograma agrave cabeceira do doente No receacutem-nascido eacute o meacutetodo indicado para i) diagnosticar HTP ii) estratificar a sua gravidade iii) avaliar a resposta agrave terapecircutica iv) excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-418) Os achados a valorizar no ecocardiograma satildeo i) funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida ii) anomalia no movimento e orientaccedilatildeo do septo interventricular iii) septo interauricular orientado da direita para a esquerda iv) regurgitaccedilatildeo tricuspide v) shunt bidireccional ou direito-esquerdo no foramen ovale e no canal arterial Atraveacutes do jacto de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide eacute possiacutevel estimar o valor de pressatildeo sistoacutelica na arteacuteria pulmonar (PSAP) Esse valor deve ser comparado com o valor de pressatildeo arterial sisteacutemica Eacute habitual o valor de pressatildeo pulmonar ser frequentemente sisteacutemico ou ateacute suprasisteacutemico A magnitude da resistecircncia vascular arterial pulmonar pode tambeacutem ser valorizada pela relaccedilatildeo entre o tempo de aceleraccedilatildeo na arteacuteria pulmonar e o tempo de ejecccedilatildeo ventricular direito sendo valores mais baixos associados a aumento da resistecircncia vascular arterial pulmonar (1-4) A apresentaccedilatildeo cliacutenica de algumas cardiopatias congeacutenitas criticas no periacuteodo neonatal eacute semelhante ao quadro cliacutenico de HTP grave pelo que a sua exclusatildeo eacute fundamental na abordagem inicial Adicionalmente algumas dessas cardiopatias cursam com pressatildeo pulmonar aumentada e sinais ecocardiograacuteficos de sobrecarga de pressatildeo direita Um exemplo disto satildeo as formas de drenagem venosa pulmonar com obstruccedilatildeo que podem ser de dificil diagnoacutestico Por este motivo eacute altamente recomendaacutevel que o ecocardiograma no receacutem-nascido seja realizado por um cardiologista pediaacutetrico Nessa impossibilidade poderaacute ser realizado por um neonatologista com elevada diferenciaccedilatildeo em ecocardiografia devendo ser obrigatoriamente avaliado por um cardiologista pediaacutetrico sempre que haja suspeita de cardiopatia congeacutenita

Tratamento 1 - Tratar a doenccedila de base

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Antibioterapia cobrindo o estreptococos do grupo B (SGB) com ampicilina ou penicilina e gentamicina Se isolado SGB devem ser administradas penicilina e gentamicina (2) A administraccedilatildeo de surfactante pode promover a expansatildeo alveolar e reverter a inativaccedilatildeo de surfactante na doenccedila parenquimatosa em particular na siacutendrome de aspiraccedilatildeo meconial na doenccedila das membranas hialinas e seacutepsis com pneumonia (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia A) (1-4 24-29) O tratamento da Heacuternia Diafragmaacutetica Congeacutenita frequentemente associada a HTPPRN deve ser de acordo com ldquoThe CDH EURO Consortium Consensusrdquo (30) 2 ndash Medidas gerais a Corrigir factores que contribuem para vasoconstriccedilatildeo pulmonar como hipoxemia hipoglicemia hipotermia anemia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (4) Corrigir equiliacutebrio hidro-electroliacutetico e aacutecido-base Manter pH gt 725 e excesso de base gt -12 (3) Corrigir a acidose metaboacutelica com bicarbonato de soacutedio lentamente 24 a 48 horas (2930) Este tratamento pode associar-se a hemorragia intraventricular lesatildeo do miocaacuterdio insuficiecircncia cardiacuteaca e agravamento da acidose intracelular (2728) b Ambiente calmo minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilatildeo miacutenima Eacute fundamental a minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilotildees Mesmo as aspiraccedilotildees endotraqueais devem ser efectuadas se indicado e natildeo por ldquorotinardquo Sempre que possiacutevel deveratildeo ser utilizadas escalas de dorsedaccedilatildeo (N-PASS - Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale) no sentido de adequar a sedoanalgesia Tapar olhos e ouvidos (1-4) c Pausa alimentar Iniciar soro de manutenccedilatildeo com gluconato de caacutelcio fundamental para a atuaccedilatildeo do NO sintetase Iniciar nutriccedilatildeo parenteacuterica total apoacutes a correcccedilatildeo dos desequiliacutebrios electroliacuteticos e aacutecido-base e controlo hemodinacircmico (1-4) Iniciar em D1 uma carga hiacutedrica total de 40-60 mlkgdia e proceder posteriormente ao controlo hemodinacircmico do doente Iniciar alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilidade hemodinacircmica aacutecido-base lactato e electroliacutetica d Algaliaccedilatildeo e Sonda oro-gaacutestrica f Considerar prevenccedilatildeo de uacutelceras gaacutestricas de stress (ex ranitidina) nos casos de HTPPRN moderadasevera g Colocaccedilatildeo de cateter arterial (umbilical radial tibial posterior braquial) para monitorizaccedilatildeo de pressatildeo arterial e colheitas de amostras de sangue Colocaccedilatildeo de acesso venoso central (umbilical epicutacircneo-cava evitar os vasos do pescoccedilo que poderatildeo vir a ser necessaacuterios para canulaccedilatildeo para ECMO) para perfusotildeesmedicaccedilatildeo (4) h Usar dois oxiacutemetros de pulso 1- preacute-ductal (membro superior direito) 2 - poacutes ndashductal (preferencialmente um membro inferior uma vez que a arteacuteria subclaacutevia esquerda pode ser preacute-ductal justa-ductal ou poacutes-ductal) Manter saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90 (PaO2 50-90 mmHg) (4)

i Hemoglobina- manter em valores de 15 ndash 16 gdl e hematoacutecrito de 40 a 45 Corrigir se necessaacuterio com concentrado de eritroacutecitos (2) j Diureacuteticos (ex furosemida) podem ser necessaacuterios em caso de balanccedilo positivo retenccedilatildeo hiacutedrica Manter diurese 1-2 mlkgdia Manter albumina seacuterica gt 25 gL

3 - Controlo hemodinacircmico

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A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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8

Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

14

Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

15

Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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18

10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

20

23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Validade ateacute _________

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Validade ateacute _________

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Validade ateacute _________

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

Page 2: Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE … · No feto saudável as pressões arteriais pulmonar e sistémica são quase iguais. A placenta é um leito vascular de ...

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2

vaacuterios vasoconstritores nomeadamente a endotelina o tromboxano e produtos da via do citocromo P450 A circulaccedilatildeo pulmonar responde tambeacutem ao pH com vasodilataccedilatildeo na presenccedila de alcalose e vasoconstriccedilatildeo na presenccedila de acidose (11617) O fluxo sanguiacuteneo tem um efeito direto sobre a dilataccedilatildeoconstriccedilatildeo do vaso atraveacutes do fenoacutemeno de tensatildeo de cisalhamento (shear stress) O NO eacute produzido em proporccedilatildeo a esta tensatildeo Assim quanto maior o fluxo mais intensa a tensatildeo de cisalhamento na parede vascular e consequentemente a perfusatildeo tecidular (11617) O NO eacute sintetizado pelo endoteacutelio vascular pulmonar a partir da L-arginina em resposta a vaacuterios estiacutemulos incluindo o aumento da tensatildeo de oxigeacutenio ilustraccedilatildeo 1 A enzima sintase do NO (NOS) converte a L-arginina em L-citrulina libertando NO O NO difundindo-se nas ceacutelulas da musculatura lisa vascular pulmonar estimula a enzima guanilato ciclase soluacutevel (sGC) que leva agrave conversatildeo do nucleoacutetido de trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato ciacuteclico de guanosina (cGMP) O aumento intracelular do cGMP leva agrave diminuiccedilatildeo do influxo de caacutelcio com consequente relaxamento da ceacutelula da musculatura lisa atraveacutes do estiacutemulo da kinase da proteiacutena G A enzima fosfodiesterase 5 (PD5) presente na vasculatura pulmonar degrada o cGMP controlando assim o grau de vasodilataccedilatildeo A HTP estaacute associada com o aumento da atividade da PD5 e a inibiccedilatildeo desta enzima por faacutermacos como o sildenafil eacute uma possiacutevel intervenccedilatildeo farmacoloacutegica (11617) O papel importante do NO na vasodilataccedilatildeo pulmonar que ocorre ao nascimento eacute atualmente questionado pela descoberta de que um inibidor endoacutegeno da NOS chamado ADMA (asymmetric dimethylarginine) tem valores muito mais elevados no feto e RN do que no adulto associado ao fato de que a concentraccedilatildeo de arginases enzimas que competem com a NOS pela L-arginina estaacute aumentada no periacuteodo fetal e neonatal imediato (11617) O sistema prostaglandina (PG) provoca vasodilataccedilatildeo atraveacutes de uma via paralela e complementar ao NO podendo potenciar a sua accedilatildeo As prostaglandinas satildeo sintetizadas a partir do aacutecido araquidoacutenico e na ceacutelula da musculatura lisa vascular ativam a enzima adenilato-ciclase que converte o trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato ciacuteclico de adenosina (cAMP) O aumento intracelular desta enzima tambeacutem resulta em relaxamento da musculatura lisa vascular pela diminuiccedilatildeo do influxo de caacutelcio A PGI2 (prostaciclina) e a PGI1 satildeo as mais potentes (11617) A enzima fosfodiesterase tipo 3 (PD3) degrada o c-AMP e controla o grau de vasodilataccedilatildeo (116) A diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de vasoconstritores endoacutegenos como a endotelina (ET-I) e o tromboxano podem contribuir para a diminuiccedilatildeo da RVP ao nascimento As endotelinas satildeo uma famiacutelia de peacuteptideos vasoconstritores derivados das ceacutelulas endoteliais A ET-I liga-se primariamente ao recetor ETA e a vasoconstriccedilatildeo ocorre devido agrave libertaccedilatildeo dos depoacutesitos de caacutelcio intracelulares Os niacuteveis de ET-I circulantes nas crianccedilas com HTP satildeo marcadamente elevados correlacionando-se com a gravidade da doenccedila e o seu decliacutenio com a resoluccedilatildeo da HTP O tromboxano A2 pode ser responsaacutevel pelo espasmo arterial severo inicial aumento da permeabilidade vascular e conteuacutedo de fluido no pulmatildeo que ocorre na HTP associada agrave seacutepsis (11617) Estatildeo a ser identificadas vaacuterias outras substacircncias envolvidas na transiccedilatildeo da circulaccedilatildeo fetal Os radicais superoacutexidos gerados pelo stress oxidativo desacoplam a NOS aumentam a concentraccedilatildeo de isoprostanos competem e inibem a accedilatildeo bioloacutegica do NO pela geraccedilatildeo de peroxinitrito Esta moleacutecula tem para aleacutem de um efeito deleteacuterio sobre vaacuterias funccedilotildees celulares tambeacutem um efeito vasoconstritor Estudos recentes demonstram que o fator de crescimento endotelial vascular (FCEV) liberta NO e provoca vasodilataccedilatildeo atraveacutes do aumento da atividade do cGMP A inibiccedilatildeo farmacoloacutegica do FCEV induz HTP (importacircncia na angiogeacutenese vascular pulmonar) Outra moleacutecula importante eacute a rho-kinase Quando ativada tem um efeito inibitoacuterio sobre as fosfatases das cadeias leves da miosina impedindo o relaxamento da musculatura lisa vascular A sua inibiccedilatildeo diminui a gravidade da doenccedila em modelos animais (11617) O peptiacutedeo natriureacutetico auriculare A (ANP) o peptiacutedeo natriureacutetico tipo B (BNP) e o peptiacutedeo natriureacutetico tipo C (CNP) tecircm efeito vasodilatador pulmonar por aumento do cGMP por estimulaccedilatildeo da guanilato ciacuteclase particulada (pGC) e pensa-se que poderatildeo ter um papel na transiccedilatildeo fetal-neonatal (4)

5 Fisiopatologia

Sendo a HTPPRN uma siacutendrome secundaacuteria a um aumento da RVP com shunt direito-esquerdo a sua fisiopatologia estaacute relacionada com os principais fatores que levam a estas alteraccedilotildees no periacuteodo perinatal (141617)

1) Vasoconstriccedilatildeo ndash o nuacutemero de vasos a estrutura e a ramificaccedilatildeo vascular pulmonar satildeo normais mas a musculatura lisa dos vasos responsaacuteveis pela resistecircncia ao fluxo sanguiacuteneo estaacute contraiacuteda Haacute um

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3

desequiliacutebrio no balanccedilo das substacircncias vasoativas com predomiacutenio das vasoconstritoras Estaacute associada a condiccedilotildees de caraacuteter agudo como asfixia sepsis ou acidose metaboacutelica Eacute passiacutevel de tratamento com vasodilatadores

2) Remodelaccedilatildeo vascular pulmonar ndash existem alteraccedilotildees histoloacutegicas com aumento da camada de musculatura lisa vascular pulmonar e extensatildeo da mesma para arteacuterias intra-acinares que normalmente natildeo satildeo muscularizadas O aumento da RVP deve-se agraves alteraccedilotildees geomeacutetricas produzidas por esta remodelaccedilatildeo que levam ao encerramento do luacutemen Estaacute associada a doenccedilas de caraacuteter croacutenico como as disfunccedilotildees placentares com hipoxemia fetal encerramento in utero do canal arterial ou doenccedilas cardiacuteacas como ventriacuteculo uacutenico Pode tambeacutem ter iniacutecio poacutes-natal por pressatildeo arterial pulmonar elevada por periacuteodos prolongados levando agrave remodelaccedilatildeo da vasculatura A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou nula e a mortalidade elevada

3) Hipoplasia vascular pulmonar ndash o processo de geraccedilatildeo de novos vasos (vasculogeacutenese) e ramificaccedilatildeo progressiva dos mesmos (angiogeacutenese) estaacute comprometido impossibilitando acomodar o deacutebito ventricular direito Ao shunt direitondashesquerdo soma-se a perfusatildeo inadequada do pulmatildeo Estaacute associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita e oligoacircmnios precoce e prolongado A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou ausente e o prognoacutestico eacute reservado

4) Obstruccedilatildeo ndash a quantidade e a estrutura dos vasos satildeo normais mas haacute uma restriccedilatildeo ao fluxo de sangue provocada por alteraccedilotildees na viscosidade (policitemia hiperleucocitose) ou drenagem anoacutemala das veias pulmonares

Outros factores que natildeo sendo mecanismos fisiopatoloacutegicos de HTPPRN podem ser favorecedores satildeo a iatrogenia e a disfunccedilaotilde miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (11617) Iatrogenia ndash quando se usam pressotildees meacutedias elevadas durante a ventilaccedilatildeo mecacircnica parte dessa pressatildeo pode ser transmitida agrave vasculatura do pulmatildeo dependendo da complacecircncia pulmonar ou seja natildeo reduzir a pressatildeo utilizada para ventilar receacutem-nascidos com melhoria do quadro cliacutenico e complacecircncia pulmonar pode levar a HTP Disfunccedilatildeo miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (VD) ndash mesmo que a resistecircncia vascular pulmonar natildeo esteja muito aumentada se a contratilidade do VD for anormal (asfixia p ex) a pressatildeo na AD aumenta acima da AE e ocasiona um shunt direito-esquerdo atraveacutes do foramen ovale A melhoria da oxigenaccedilatildeo consegue-se com o aumento da contratilidade do VD

6 Desenvolvimento

6a Quadro Cliacutenico

No receacutem-nascido de termo ou quase termo hipoxemia significativa e laacutebil desproporcional agrave patologia pulmonar quando existe eacute sugestiva mas natildeo diagnoacutestica de HPPRN (5) Dependendo da causa o receacutem-nascido pode demonstrar-se gravemente doente apoacutes o nascimento ou por outro lado a instalaccedilatildeo dos sinais cliacutenicos pode ser insidiosa Estes incluem sinais de dificuldade respiratoacuteria com gemido adejo nasal retraccedilatildeo esternal taquipneia taquicardia cianose prostraccedilatildeo e choque A presenccedila de dessaturaccedilatildeo marcada com pequenas manipulaccedilotildees ou pequenas diminuiccedilotildees na fraccedilatildeo do oxigeacutenio inspirado eacute muito sugestiva Uma auscultaccedilatildeo cardiacuteaca anormal revelando um sopro sistoacutelico de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide e um S2 proeminente pode estar presente contudo natildeo eacute diagnostica de HPPRN (9) Muitos dos sinais cliacutenicos sugestivos de hipertensatildeo pulmonar podem estar presentes em doentes com cardiopatia congeacutenita cianoacutetica pelo que uma abordagem sistemaacutetica do doente hipoxeacutemico eacute fundamental Eacute importante reforccedilar que a utilizaccedilatildeo de altas concentraccedilotildees de oxigeacutenio e vasodilatadores pulmonares podem agravar a perfusatildeo sisteacutemica num receacutem-nascido com cardiopatia esquerda ductus dependente como estenose aoacutertica criacutetica interrupccedilatildeo do arco aoacutertico coartaccedilatildeo da aorta ou coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico (9)

6b Orientaccedilatildeo diagnoacutestica

O diagnoacutestico de HTPPRN baseia-se na suspeita cliacutenica sendo fundamental a realizaccedilatildeo de exames auxiliares de diagnoacutestico para confirmar o diagnoacutestico estratificar a gravidade definir o plano de tratamento e monitorizar a resposta ao mesmo tabela 2 (1-411151718)

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4

A oximetria de pulso e a gasometria arterial identificam o achado universal na HTP severa a hipoacutexia sem resposta ao oxigeacutenio (FiO2 100) A diferenccedila de saturaccedilatildeo de oxigeacutenio medida por oximetria preacute (membro superior direito) e poacutes ductal (membros inferiores) superior a 5-10 e PaO2gt 10-15 mmHg entre preacute (arteacuteria radial direita) e poacutes-ductal (arteacuteria umbilical) na ausecircncia de cardiopatia congeacutenita eacute tambeacutem muito sugestiva de HTP (1-4111819) A inexistecircncia de diferencial de saturaccedilotildees natildeo exclui HTPPRN Este diferencial pode natildeo existir se o canal arterial estiver encerrado ou se o fluxo no canal for pouco significativo A radiografia de toacuterax pode mostrar uma vascularizaccedilatildeo pulmonar diminuida mas eacute muito frequente ser normal Permite identificar algumas patologias que podem cursar com HTP tal como a pneumonia pneumonite bem como uma heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (1-41118-20) Para esclarecer a existecircncia de patologia pulmonar pode haver indicaccedilatildeo para realizar TC ou RM Actualmente natildeo haacute indicaccedilatildeo para realizaccedilatildeo de cateterismo cardiacuteaco na HTPPRN Pode no entanto em situaccedilotildees excecionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-41118-20) O estudo analitico geral eacute fundamental com realizaccedilatildeo de hemograma glicemia ionograma com doseamento de caacutelcio seacuterico magneacutesio lactato (frequentemente fornecido nas gasometrias) proteiacutena C reactiva e hemocultura (1-41118-20)

Marcadores Bioquimicos O uacutenico marcador bioquiacutemico que alguns estudos sugerem ter valor na HTP eacute o peptideo natriureacutetico auricular tipo B BNP ou o seu percursor NT-proBNP Em resposta agrave sobrecarga de pressatildeo ventricular direita que ocorre na HTP haacute aumento de BNP O BNP tem interesse para estabelecer o prognoacutestico e para avaliar a resposta agrave terapecircutica (3)Reynolds et al num estudo prospectivo demonstraram que um valor de BNP ge 550 pgml era preditivo de HTPPRN (sensibilidade 85 especificidade 100) (21) Vijlbrief et al demonstraram um aumento dos niacuteveis de BNP na HTPPRN rebound apoacutes descontinuaccedilatildeo do NOi (22) Num grupo de RN com heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita demonstrou-se que valores iniciais de NT-proBNP gt11500 pgml estavam associados a pior prognoacutestico (23)

Ecocardiografia Os centros com capacidade de tratamento de HTP tecircm obrigatoriamente de ter capacidade para realizar ecocardiograma agrave cabeceira do doente No receacutem-nascido eacute o meacutetodo indicado para i) diagnosticar HTP ii) estratificar a sua gravidade iii) avaliar a resposta agrave terapecircutica iv) excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-418) Os achados a valorizar no ecocardiograma satildeo i) funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida ii) anomalia no movimento e orientaccedilatildeo do septo interventricular iii) septo interauricular orientado da direita para a esquerda iv) regurgitaccedilatildeo tricuspide v) shunt bidireccional ou direito-esquerdo no foramen ovale e no canal arterial Atraveacutes do jacto de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide eacute possiacutevel estimar o valor de pressatildeo sistoacutelica na arteacuteria pulmonar (PSAP) Esse valor deve ser comparado com o valor de pressatildeo arterial sisteacutemica Eacute habitual o valor de pressatildeo pulmonar ser frequentemente sisteacutemico ou ateacute suprasisteacutemico A magnitude da resistecircncia vascular arterial pulmonar pode tambeacutem ser valorizada pela relaccedilatildeo entre o tempo de aceleraccedilatildeo na arteacuteria pulmonar e o tempo de ejecccedilatildeo ventricular direito sendo valores mais baixos associados a aumento da resistecircncia vascular arterial pulmonar (1-4) A apresentaccedilatildeo cliacutenica de algumas cardiopatias congeacutenitas criticas no periacuteodo neonatal eacute semelhante ao quadro cliacutenico de HTP grave pelo que a sua exclusatildeo eacute fundamental na abordagem inicial Adicionalmente algumas dessas cardiopatias cursam com pressatildeo pulmonar aumentada e sinais ecocardiograacuteficos de sobrecarga de pressatildeo direita Um exemplo disto satildeo as formas de drenagem venosa pulmonar com obstruccedilatildeo que podem ser de dificil diagnoacutestico Por este motivo eacute altamente recomendaacutevel que o ecocardiograma no receacutem-nascido seja realizado por um cardiologista pediaacutetrico Nessa impossibilidade poderaacute ser realizado por um neonatologista com elevada diferenciaccedilatildeo em ecocardiografia devendo ser obrigatoriamente avaliado por um cardiologista pediaacutetrico sempre que haja suspeita de cardiopatia congeacutenita

Tratamento 1 - Tratar a doenccedila de base

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Validade ateacute _________

5

Antibioterapia cobrindo o estreptococos do grupo B (SGB) com ampicilina ou penicilina e gentamicina Se isolado SGB devem ser administradas penicilina e gentamicina (2) A administraccedilatildeo de surfactante pode promover a expansatildeo alveolar e reverter a inativaccedilatildeo de surfactante na doenccedila parenquimatosa em particular na siacutendrome de aspiraccedilatildeo meconial na doenccedila das membranas hialinas e seacutepsis com pneumonia (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia A) (1-4 24-29) O tratamento da Heacuternia Diafragmaacutetica Congeacutenita frequentemente associada a HTPPRN deve ser de acordo com ldquoThe CDH EURO Consortium Consensusrdquo (30) 2 ndash Medidas gerais a Corrigir factores que contribuem para vasoconstriccedilatildeo pulmonar como hipoxemia hipoglicemia hipotermia anemia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (4) Corrigir equiliacutebrio hidro-electroliacutetico e aacutecido-base Manter pH gt 725 e excesso de base gt -12 (3) Corrigir a acidose metaboacutelica com bicarbonato de soacutedio lentamente 24 a 48 horas (2930) Este tratamento pode associar-se a hemorragia intraventricular lesatildeo do miocaacuterdio insuficiecircncia cardiacuteaca e agravamento da acidose intracelular (2728) b Ambiente calmo minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilatildeo miacutenima Eacute fundamental a minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilotildees Mesmo as aspiraccedilotildees endotraqueais devem ser efectuadas se indicado e natildeo por ldquorotinardquo Sempre que possiacutevel deveratildeo ser utilizadas escalas de dorsedaccedilatildeo (N-PASS - Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale) no sentido de adequar a sedoanalgesia Tapar olhos e ouvidos (1-4) c Pausa alimentar Iniciar soro de manutenccedilatildeo com gluconato de caacutelcio fundamental para a atuaccedilatildeo do NO sintetase Iniciar nutriccedilatildeo parenteacuterica total apoacutes a correcccedilatildeo dos desequiliacutebrios electroliacuteticos e aacutecido-base e controlo hemodinacircmico (1-4) Iniciar em D1 uma carga hiacutedrica total de 40-60 mlkgdia e proceder posteriormente ao controlo hemodinacircmico do doente Iniciar alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilidade hemodinacircmica aacutecido-base lactato e electroliacutetica d Algaliaccedilatildeo e Sonda oro-gaacutestrica f Considerar prevenccedilatildeo de uacutelceras gaacutestricas de stress (ex ranitidina) nos casos de HTPPRN moderadasevera g Colocaccedilatildeo de cateter arterial (umbilical radial tibial posterior braquial) para monitorizaccedilatildeo de pressatildeo arterial e colheitas de amostras de sangue Colocaccedilatildeo de acesso venoso central (umbilical epicutacircneo-cava evitar os vasos do pescoccedilo que poderatildeo vir a ser necessaacuterios para canulaccedilatildeo para ECMO) para perfusotildeesmedicaccedilatildeo (4) h Usar dois oxiacutemetros de pulso 1- preacute-ductal (membro superior direito) 2 - poacutes ndashductal (preferencialmente um membro inferior uma vez que a arteacuteria subclaacutevia esquerda pode ser preacute-ductal justa-ductal ou poacutes-ductal) Manter saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90 (PaO2 50-90 mmHg) (4)

i Hemoglobina- manter em valores de 15 ndash 16 gdl e hematoacutecrito de 40 a 45 Corrigir se necessaacuterio com concentrado de eritroacutecitos (2) j Diureacuteticos (ex furosemida) podem ser necessaacuterios em caso de balanccedilo positivo retenccedilatildeo hiacutedrica Manter diurese 1-2 mlkgdia Manter albumina seacuterica gt 25 gL

3 - Controlo hemodinacircmico

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6

A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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8

Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Validade ateacute _________

9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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Validade ateacute _________

11

6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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Validade ateacute _________

12

9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

Page 3: Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE … · No feto saudável as pressões arteriais pulmonar e sistémica são quase iguais. A placenta é um leito vascular de ...

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3

desequiliacutebrio no balanccedilo das substacircncias vasoativas com predomiacutenio das vasoconstritoras Estaacute associada a condiccedilotildees de caraacuteter agudo como asfixia sepsis ou acidose metaboacutelica Eacute passiacutevel de tratamento com vasodilatadores

2) Remodelaccedilatildeo vascular pulmonar ndash existem alteraccedilotildees histoloacutegicas com aumento da camada de musculatura lisa vascular pulmonar e extensatildeo da mesma para arteacuterias intra-acinares que normalmente natildeo satildeo muscularizadas O aumento da RVP deve-se agraves alteraccedilotildees geomeacutetricas produzidas por esta remodelaccedilatildeo que levam ao encerramento do luacutemen Estaacute associada a doenccedilas de caraacuteter croacutenico como as disfunccedilotildees placentares com hipoxemia fetal encerramento in utero do canal arterial ou doenccedilas cardiacuteacas como ventriacuteculo uacutenico Pode tambeacutem ter iniacutecio poacutes-natal por pressatildeo arterial pulmonar elevada por periacuteodos prolongados levando agrave remodelaccedilatildeo da vasculatura A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou nula e a mortalidade elevada

3) Hipoplasia vascular pulmonar ndash o processo de geraccedilatildeo de novos vasos (vasculogeacutenese) e ramificaccedilatildeo progressiva dos mesmos (angiogeacutenese) estaacute comprometido impossibilitando acomodar o deacutebito ventricular direito Ao shunt direitondashesquerdo soma-se a perfusatildeo inadequada do pulmatildeo Estaacute associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita e oligoacircmnios precoce e prolongado A resposta aos vasodilatadores eacute miacutenima ou ausente e o prognoacutestico eacute reservado

4) Obstruccedilatildeo ndash a quantidade e a estrutura dos vasos satildeo normais mas haacute uma restriccedilatildeo ao fluxo de sangue provocada por alteraccedilotildees na viscosidade (policitemia hiperleucocitose) ou drenagem anoacutemala das veias pulmonares

Outros factores que natildeo sendo mecanismos fisiopatoloacutegicos de HTPPRN podem ser favorecedores satildeo a iatrogenia e a disfunccedilaotilde miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (11617) Iatrogenia ndash quando se usam pressotildees meacutedias elevadas durante a ventilaccedilatildeo mecacircnica parte dessa pressatildeo pode ser transmitida agrave vasculatura do pulmatildeo dependendo da complacecircncia pulmonar ou seja natildeo reduzir a pressatildeo utilizada para ventilar receacutem-nascidos com melhoria do quadro cliacutenico e complacecircncia pulmonar pode levar a HTP Disfunccedilatildeo miocaacuterdica do ventriacuteculo direito (VD) ndash mesmo que a resistecircncia vascular pulmonar natildeo esteja muito aumentada se a contratilidade do VD for anormal (asfixia p ex) a pressatildeo na AD aumenta acima da AE e ocasiona um shunt direito-esquerdo atraveacutes do foramen ovale A melhoria da oxigenaccedilatildeo consegue-se com o aumento da contratilidade do VD

6 Desenvolvimento

6a Quadro Cliacutenico

No receacutem-nascido de termo ou quase termo hipoxemia significativa e laacutebil desproporcional agrave patologia pulmonar quando existe eacute sugestiva mas natildeo diagnoacutestica de HPPRN (5) Dependendo da causa o receacutem-nascido pode demonstrar-se gravemente doente apoacutes o nascimento ou por outro lado a instalaccedilatildeo dos sinais cliacutenicos pode ser insidiosa Estes incluem sinais de dificuldade respiratoacuteria com gemido adejo nasal retraccedilatildeo esternal taquipneia taquicardia cianose prostraccedilatildeo e choque A presenccedila de dessaturaccedilatildeo marcada com pequenas manipulaccedilotildees ou pequenas diminuiccedilotildees na fraccedilatildeo do oxigeacutenio inspirado eacute muito sugestiva Uma auscultaccedilatildeo cardiacuteaca anormal revelando um sopro sistoacutelico de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide e um S2 proeminente pode estar presente contudo natildeo eacute diagnostica de HPPRN (9) Muitos dos sinais cliacutenicos sugestivos de hipertensatildeo pulmonar podem estar presentes em doentes com cardiopatia congeacutenita cianoacutetica pelo que uma abordagem sistemaacutetica do doente hipoxeacutemico eacute fundamental Eacute importante reforccedilar que a utilizaccedilatildeo de altas concentraccedilotildees de oxigeacutenio e vasodilatadores pulmonares podem agravar a perfusatildeo sisteacutemica num receacutem-nascido com cardiopatia esquerda ductus dependente como estenose aoacutertica criacutetica interrupccedilatildeo do arco aoacutertico coartaccedilatildeo da aorta ou coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico (9)

6b Orientaccedilatildeo diagnoacutestica

O diagnoacutestico de HTPPRN baseia-se na suspeita cliacutenica sendo fundamental a realizaccedilatildeo de exames auxiliares de diagnoacutestico para confirmar o diagnoacutestico estratificar a gravidade definir o plano de tratamento e monitorizar a resposta ao mesmo tabela 2 (1-411151718)

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A oximetria de pulso e a gasometria arterial identificam o achado universal na HTP severa a hipoacutexia sem resposta ao oxigeacutenio (FiO2 100) A diferenccedila de saturaccedilatildeo de oxigeacutenio medida por oximetria preacute (membro superior direito) e poacutes ductal (membros inferiores) superior a 5-10 e PaO2gt 10-15 mmHg entre preacute (arteacuteria radial direita) e poacutes-ductal (arteacuteria umbilical) na ausecircncia de cardiopatia congeacutenita eacute tambeacutem muito sugestiva de HTP (1-4111819) A inexistecircncia de diferencial de saturaccedilotildees natildeo exclui HTPPRN Este diferencial pode natildeo existir se o canal arterial estiver encerrado ou se o fluxo no canal for pouco significativo A radiografia de toacuterax pode mostrar uma vascularizaccedilatildeo pulmonar diminuida mas eacute muito frequente ser normal Permite identificar algumas patologias que podem cursar com HTP tal como a pneumonia pneumonite bem como uma heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (1-41118-20) Para esclarecer a existecircncia de patologia pulmonar pode haver indicaccedilatildeo para realizar TC ou RM Actualmente natildeo haacute indicaccedilatildeo para realizaccedilatildeo de cateterismo cardiacuteaco na HTPPRN Pode no entanto em situaccedilotildees excecionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-41118-20) O estudo analitico geral eacute fundamental com realizaccedilatildeo de hemograma glicemia ionograma com doseamento de caacutelcio seacuterico magneacutesio lactato (frequentemente fornecido nas gasometrias) proteiacutena C reactiva e hemocultura (1-41118-20)

Marcadores Bioquimicos O uacutenico marcador bioquiacutemico que alguns estudos sugerem ter valor na HTP eacute o peptideo natriureacutetico auricular tipo B BNP ou o seu percursor NT-proBNP Em resposta agrave sobrecarga de pressatildeo ventricular direita que ocorre na HTP haacute aumento de BNP O BNP tem interesse para estabelecer o prognoacutestico e para avaliar a resposta agrave terapecircutica (3)Reynolds et al num estudo prospectivo demonstraram que um valor de BNP ge 550 pgml era preditivo de HTPPRN (sensibilidade 85 especificidade 100) (21) Vijlbrief et al demonstraram um aumento dos niacuteveis de BNP na HTPPRN rebound apoacutes descontinuaccedilatildeo do NOi (22) Num grupo de RN com heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita demonstrou-se que valores iniciais de NT-proBNP gt11500 pgml estavam associados a pior prognoacutestico (23)

Ecocardiografia Os centros com capacidade de tratamento de HTP tecircm obrigatoriamente de ter capacidade para realizar ecocardiograma agrave cabeceira do doente No receacutem-nascido eacute o meacutetodo indicado para i) diagnosticar HTP ii) estratificar a sua gravidade iii) avaliar a resposta agrave terapecircutica iv) excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-418) Os achados a valorizar no ecocardiograma satildeo i) funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida ii) anomalia no movimento e orientaccedilatildeo do septo interventricular iii) septo interauricular orientado da direita para a esquerda iv) regurgitaccedilatildeo tricuspide v) shunt bidireccional ou direito-esquerdo no foramen ovale e no canal arterial Atraveacutes do jacto de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide eacute possiacutevel estimar o valor de pressatildeo sistoacutelica na arteacuteria pulmonar (PSAP) Esse valor deve ser comparado com o valor de pressatildeo arterial sisteacutemica Eacute habitual o valor de pressatildeo pulmonar ser frequentemente sisteacutemico ou ateacute suprasisteacutemico A magnitude da resistecircncia vascular arterial pulmonar pode tambeacutem ser valorizada pela relaccedilatildeo entre o tempo de aceleraccedilatildeo na arteacuteria pulmonar e o tempo de ejecccedilatildeo ventricular direito sendo valores mais baixos associados a aumento da resistecircncia vascular arterial pulmonar (1-4) A apresentaccedilatildeo cliacutenica de algumas cardiopatias congeacutenitas criticas no periacuteodo neonatal eacute semelhante ao quadro cliacutenico de HTP grave pelo que a sua exclusatildeo eacute fundamental na abordagem inicial Adicionalmente algumas dessas cardiopatias cursam com pressatildeo pulmonar aumentada e sinais ecocardiograacuteficos de sobrecarga de pressatildeo direita Um exemplo disto satildeo as formas de drenagem venosa pulmonar com obstruccedilatildeo que podem ser de dificil diagnoacutestico Por este motivo eacute altamente recomendaacutevel que o ecocardiograma no receacutem-nascido seja realizado por um cardiologista pediaacutetrico Nessa impossibilidade poderaacute ser realizado por um neonatologista com elevada diferenciaccedilatildeo em ecocardiografia devendo ser obrigatoriamente avaliado por um cardiologista pediaacutetrico sempre que haja suspeita de cardiopatia congeacutenita

Tratamento 1 - Tratar a doenccedila de base

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Validade ateacute _________

5

Antibioterapia cobrindo o estreptococos do grupo B (SGB) com ampicilina ou penicilina e gentamicina Se isolado SGB devem ser administradas penicilina e gentamicina (2) A administraccedilatildeo de surfactante pode promover a expansatildeo alveolar e reverter a inativaccedilatildeo de surfactante na doenccedila parenquimatosa em particular na siacutendrome de aspiraccedilatildeo meconial na doenccedila das membranas hialinas e seacutepsis com pneumonia (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia A) (1-4 24-29) O tratamento da Heacuternia Diafragmaacutetica Congeacutenita frequentemente associada a HTPPRN deve ser de acordo com ldquoThe CDH EURO Consortium Consensusrdquo (30) 2 ndash Medidas gerais a Corrigir factores que contribuem para vasoconstriccedilatildeo pulmonar como hipoxemia hipoglicemia hipotermia anemia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (4) Corrigir equiliacutebrio hidro-electroliacutetico e aacutecido-base Manter pH gt 725 e excesso de base gt -12 (3) Corrigir a acidose metaboacutelica com bicarbonato de soacutedio lentamente 24 a 48 horas (2930) Este tratamento pode associar-se a hemorragia intraventricular lesatildeo do miocaacuterdio insuficiecircncia cardiacuteaca e agravamento da acidose intracelular (2728) b Ambiente calmo minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilatildeo miacutenima Eacute fundamental a minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilotildees Mesmo as aspiraccedilotildees endotraqueais devem ser efectuadas se indicado e natildeo por ldquorotinardquo Sempre que possiacutevel deveratildeo ser utilizadas escalas de dorsedaccedilatildeo (N-PASS - Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale) no sentido de adequar a sedoanalgesia Tapar olhos e ouvidos (1-4) c Pausa alimentar Iniciar soro de manutenccedilatildeo com gluconato de caacutelcio fundamental para a atuaccedilatildeo do NO sintetase Iniciar nutriccedilatildeo parenteacuterica total apoacutes a correcccedilatildeo dos desequiliacutebrios electroliacuteticos e aacutecido-base e controlo hemodinacircmico (1-4) Iniciar em D1 uma carga hiacutedrica total de 40-60 mlkgdia e proceder posteriormente ao controlo hemodinacircmico do doente Iniciar alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilidade hemodinacircmica aacutecido-base lactato e electroliacutetica d Algaliaccedilatildeo e Sonda oro-gaacutestrica f Considerar prevenccedilatildeo de uacutelceras gaacutestricas de stress (ex ranitidina) nos casos de HTPPRN moderadasevera g Colocaccedilatildeo de cateter arterial (umbilical radial tibial posterior braquial) para monitorizaccedilatildeo de pressatildeo arterial e colheitas de amostras de sangue Colocaccedilatildeo de acesso venoso central (umbilical epicutacircneo-cava evitar os vasos do pescoccedilo que poderatildeo vir a ser necessaacuterios para canulaccedilatildeo para ECMO) para perfusotildeesmedicaccedilatildeo (4) h Usar dois oxiacutemetros de pulso 1- preacute-ductal (membro superior direito) 2 - poacutes ndashductal (preferencialmente um membro inferior uma vez que a arteacuteria subclaacutevia esquerda pode ser preacute-ductal justa-ductal ou poacutes-ductal) Manter saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90 (PaO2 50-90 mmHg) (4)

i Hemoglobina- manter em valores de 15 ndash 16 gdl e hematoacutecrito de 40 a 45 Corrigir se necessaacuterio com concentrado de eritroacutecitos (2) j Diureacuteticos (ex furosemida) podem ser necessaacuterios em caso de balanccedilo positivo retenccedilatildeo hiacutedrica Manter diurese 1-2 mlkgdia Manter albumina seacuterica gt 25 gL

3 - Controlo hemodinacircmico

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6

A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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8

Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Validade ateacute _________

9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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Validade ateacute _________

11

6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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Validade ateacute _________

12

9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Validade ateacute _________

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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4

A oximetria de pulso e a gasometria arterial identificam o achado universal na HTP severa a hipoacutexia sem resposta ao oxigeacutenio (FiO2 100) A diferenccedila de saturaccedilatildeo de oxigeacutenio medida por oximetria preacute (membro superior direito) e poacutes ductal (membros inferiores) superior a 5-10 e PaO2gt 10-15 mmHg entre preacute (arteacuteria radial direita) e poacutes-ductal (arteacuteria umbilical) na ausecircncia de cardiopatia congeacutenita eacute tambeacutem muito sugestiva de HTP (1-4111819) A inexistecircncia de diferencial de saturaccedilotildees natildeo exclui HTPPRN Este diferencial pode natildeo existir se o canal arterial estiver encerrado ou se o fluxo no canal for pouco significativo A radiografia de toacuterax pode mostrar uma vascularizaccedilatildeo pulmonar diminuida mas eacute muito frequente ser normal Permite identificar algumas patologias que podem cursar com HTP tal como a pneumonia pneumonite bem como uma heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (1-41118-20) Para esclarecer a existecircncia de patologia pulmonar pode haver indicaccedilatildeo para realizar TC ou RM Actualmente natildeo haacute indicaccedilatildeo para realizaccedilatildeo de cateterismo cardiacuteaco na HTPPRN Pode no entanto em situaccedilotildees excecionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-41118-20) O estudo analitico geral eacute fundamental com realizaccedilatildeo de hemograma glicemia ionograma com doseamento de caacutelcio seacuterico magneacutesio lactato (frequentemente fornecido nas gasometrias) proteiacutena C reactiva e hemocultura (1-41118-20)

Marcadores Bioquimicos O uacutenico marcador bioquiacutemico que alguns estudos sugerem ter valor na HTP eacute o peptideo natriureacutetico auricular tipo B BNP ou o seu percursor NT-proBNP Em resposta agrave sobrecarga de pressatildeo ventricular direita que ocorre na HTP haacute aumento de BNP O BNP tem interesse para estabelecer o prognoacutestico e para avaliar a resposta agrave terapecircutica (3)Reynolds et al num estudo prospectivo demonstraram que um valor de BNP ge 550 pgml era preditivo de HTPPRN (sensibilidade 85 especificidade 100) (21) Vijlbrief et al demonstraram um aumento dos niacuteveis de BNP na HTPPRN rebound apoacutes descontinuaccedilatildeo do NOi (22) Num grupo de RN com heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita demonstrou-se que valores iniciais de NT-proBNP gt11500 pgml estavam associados a pior prognoacutestico (23)

Ecocardiografia Os centros com capacidade de tratamento de HTP tecircm obrigatoriamente de ter capacidade para realizar ecocardiograma agrave cabeceira do doente No receacutem-nascido eacute o meacutetodo indicado para i) diagnosticar HTP ii) estratificar a sua gravidade iii) avaliar a resposta agrave terapecircutica iv) excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita (1-418) Os achados a valorizar no ecocardiograma satildeo i) funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida ii) anomalia no movimento e orientaccedilatildeo do septo interventricular iii) septo interauricular orientado da direita para a esquerda iv) regurgitaccedilatildeo tricuspide v) shunt bidireccional ou direito-esquerdo no foramen ovale e no canal arterial Atraveacutes do jacto de regurgitaccedilatildeo tricuacutespide eacute possiacutevel estimar o valor de pressatildeo sistoacutelica na arteacuteria pulmonar (PSAP) Esse valor deve ser comparado com o valor de pressatildeo arterial sisteacutemica Eacute habitual o valor de pressatildeo pulmonar ser frequentemente sisteacutemico ou ateacute suprasisteacutemico A magnitude da resistecircncia vascular arterial pulmonar pode tambeacutem ser valorizada pela relaccedilatildeo entre o tempo de aceleraccedilatildeo na arteacuteria pulmonar e o tempo de ejecccedilatildeo ventricular direito sendo valores mais baixos associados a aumento da resistecircncia vascular arterial pulmonar (1-4) A apresentaccedilatildeo cliacutenica de algumas cardiopatias congeacutenitas criticas no periacuteodo neonatal eacute semelhante ao quadro cliacutenico de HTP grave pelo que a sua exclusatildeo eacute fundamental na abordagem inicial Adicionalmente algumas dessas cardiopatias cursam com pressatildeo pulmonar aumentada e sinais ecocardiograacuteficos de sobrecarga de pressatildeo direita Um exemplo disto satildeo as formas de drenagem venosa pulmonar com obstruccedilatildeo que podem ser de dificil diagnoacutestico Por este motivo eacute altamente recomendaacutevel que o ecocardiograma no receacutem-nascido seja realizado por um cardiologista pediaacutetrico Nessa impossibilidade poderaacute ser realizado por um neonatologista com elevada diferenciaccedilatildeo em ecocardiografia devendo ser obrigatoriamente avaliado por um cardiologista pediaacutetrico sempre que haja suspeita de cardiopatia congeacutenita

Tratamento 1 - Tratar a doenccedila de base

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5

Antibioterapia cobrindo o estreptococos do grupo B (SGB) com ampicilina ou penicilina e gentamicina Se isolado SGB devem ser administradas penicilina e gentamicina (2) A administraccedilatildeo de surfactante pode promover a expansatildeo alveolar e reverter a inativaccedilatildeo de surfactante na doenccedila parenquimatosa em particular na siacutendrome de aspiraccedilatildeo meconial na doenccedila das membranas hialinas e seacutepsis com pneumonia (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia A) (1-4 24-29) O tratamento da Heacuternia Diafragmaacutetica Congeacutenita frequentemente associada a HTPPRN deve ser de acordo com ldquoThe CDH EURO Consortium Consensusrdquo (30) 2 ndash Medidas gerais a Corrigir factores que contribuem para vasoconstriccedilatildeo pulmonar como hipoxemia hipoglicemia hipotermia anemia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (4) Corrigir equiliacutebrio hidro-electroliacutetico e aacutecido-base Manter pH gt 725 e excesso de base gt -12 (3) Corrigir a acidose metaboacutelica com bicarbonato de soacutedio lentamente 24 a 48 horas (2930) Este tratamento pode associar-se a hemorragia intraventricular lesatildeo do miocaacuterdio insuficiecircncia cardiacuteaca e agravamento da acidose intracelular (2728) b Ambiente calmo minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilatildeo miacutenima Eacute fundamental a minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilotildees Mesmo as aspiraccedilotildees endotraqueais devem ser efectuadas se indicado e natildeo por ldquorotinardquo Sempre que possiacutevel deveratildeo ser utilizadas escalas de dorsedaccedilatildeo (N-PASS - Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale) no sentido de adequar a sedoanalgesia Tapar olhos e ouvidos (1-4) c Pausa alimentar Iniciar soro de manutenccedilatildeo com gluconato de caacutelcio fundamental para a atuaccedilatildeo do NO sintetase Iniciar nutriccedilatildeo parenteacuterica total apoacutes a correcccedilatildeo dos desequiliacutebrios electroliacuteticos e aacutecido-base e controlo hemodinacircmico (1-4) Iniciar em D1 uma carga hiacutedrica total de 40-60 mlkgdia e proceder posteriormente ao controlo hemodinacircmico do doente Iniciar alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilidade hemodinacircmica aacutecido-base lactato e electroliacutetica d Algaliaccedilatildeo e Sonda oro-gaacutestrica f Considerar prevenccedilatildeo de uacutelceras gaacutestricas de stress (ex ranitidina) nos casos de HTPPRN moderadasevera g Colocaccedilatildeo de cateter arterial (umbilical radial tibial posterior braquial) para monitorizaccedilatildeo de pressatildeo arterial e colheitas de amostras de sangue Colocaccedilatildeo de acesso venoso central (umbilical epicutacircneo-cava evitar os vasos do pescoccedilo que poderatildeo vir a ser necessaacuterios para canulaccedilatildeo para ECMO) para perfusotildeesmedicaccedilatildeo (4) h Usar dois oxiacutemetros de pulso 1- preacute-ductal (membro superior direito) 2 - poacutes ndashductal (preferencialmente um membro inferior uma vez que a arteacuteria subclaacutevia esquerda pode ser preacute-ductal justa-ductal ou poacutes-ductal) Manter saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90 (PaO2 50-90 mmHg) (4)

i Hemoglobina- manter em valores de 15 ndash 16 gdl e hematoacutecrito de 40 a 45 Corrigir se necessaacuterio com concentrado de eritroacutecitos (2) j Diureacuteticos (ex furosemida) podem ser necessaacuterios em caso de balanccedilo positivo retenccedilatildeo hiacutedrica Manter diurese 1-2 mlkgdia Manter albumina seacuterica gt 25 gL

3 - Controlo hemodinacircmico

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6

A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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11

6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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15

Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Antibioterapia cobrindo o estreptococos do grupo B (SGB) com ampicilina ou penicilina e gentamicina Se isolado SGB devem ser administradas penicilina e gentamicina (2) A administraccedilatildeo de surfactante pode promover a expansatildeo alveolar e reverter a inativaccedilatildeo de surfactante na doenccedila parenquimatosa em particular na siacutendrome de aspiraccedilatildeo meconial na doenccedila das membranas hialinas e seacutepsis com pneumonia (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia A) (1-4 24-29) O tratamento da Heacuternia Diafragmaacutetica Congeacutenita frequentemente associada a HTPPRN deve ser de acordo com ldquoThe CDH EURO Consortium Consensusrdquo (30) 2 ndash Medidas gerais a Corrigir factores que contribuem para vasoconstriccedilatildeo pulmonar como hipoxemia hipoglicemia hipotermia anemia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (4) Corrigir equiliacutebrio hidro-electroliacutetico e aacutecido-base Manter pH gt 725 e excesso de base gt -12 (3) Corrigir a acidose metaboacutelica com bicarbonato de soacutedio lentamente 24 a 48 horas (2930) Este tratamento pode associar-se a hemorragia intraventricular lesatildeo do miocaacuterdio insuficiecircncia cardiacuteaca e agravamento da acidose intracelular (2728) b Ambiente calmo minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilatildeo miacutenima Eacute fundamental a minimizaccedilatildeo de estiacutemulos e manipulaccedilotildees Mesmo as aspiraccedilotildees endotraqueais devem ser efectuadas se indicado e natildeo por ldquorotinardquo Sempre que possiacutevel deveratildeo ser utilizadas escalas de dorsedaccedilatildeo (N-PASS - Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale) no sentido de adequar a sedoanalgesia Tapar olhos e ouvidos (1-4) c Pausa alimentar Iniciar soro de manutenccedilatildeo com gluconato de caacutelcio fundamental para a atuaccedilatildeo do NO sintetase Iniciar nutriccedilatildeo parenteacuterica total apoacutes a correcccedilatildeo dos desequiliacutebrios electroliacuteticos e aacutecido-base e controlo hemodinacircmico (1-4) Iniciar em D1 uma carga hiacutedrica total de 40-60 mlkgdia e proceder posteriormente ao controlo hemodinacircmico do doente Iniciar alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilidade hemodinacircmica aacutecido-base lactato e electroliacutetica d Algaliaccedilatildeo e Sonda oro-gaacutestrica f Considerar prevenccedilatildeo de uacutelceras gaacutestricas de stress (ex ranitidina) nos casos de HTPPRN moderadasevera g Colocaccedilatildeo de cateter arterial (umbilical radial tibial posterior braquial) para monitorizaccedilatildeo de pressatildeo arterial e colheitas de amostras de sangue Colocaccedilatildeo de acesso venoso central (umbilical epicutacircneo-cava evitar os vasos do pescoccedilo que poderatildeo vir a ser necessaacuterios para canulaccedilatildeo para ECMO) para perfusotildeesmedicaccedilatildeo (4) h Usar dois oxiacutemetros de pulso 1- preacute-ductal (membro superior direito) 2 - poacutes ndashductal (preferencialmente um membro inferior uma vez que a arteacuteria subclaacutevia esquerda pode ser preacute-ductal justa-ductal ou poacutes-ductal) Manter saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90 (PaO2 50-90 mmHg) (4)

i Hemoglobina- manter em valores de 15 ndash 16 gdl e hematoacutecrito de 40 a 45 Corrigir se necessaacuterio com concentrado de eritroacutecitos (2) j Diureacuteticos (ex furosemida) podem ser necessaacuterios em caso de balanccedilo positivo retenccedilatildeo hiacutedrica Manter diurese 1-2 mlkgdia Manter albumina seacuterica gt 25 gL

3 - Controlo hemodinacircmico

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A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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8

Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

Page 6: Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE … · No feto saudável as pressões arteriais pulmonar e sistémica são quase iguais. A placenta é um leito vascular de ...

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6

A hipovolemia agrava o shunt D-E pelo que eacute fundamental manter a normovolemia O shunt D-E existente na HTPPRN pode ser potenciado pela diminuiccedilatildeo das RVS ou pelo baixo deacutebito cardiacuteaco sendo importante o controlo circulatoacuterio A pressatildeo arterial pulmonar tende a igualar a pressatildeo sisteacutemica devendo manter-se valores de pressatildeo arterial sisteacutemica no limite superior para a idade gestacional eou peso para diminuir o shunt D-E manter o preenchimento ventricular direito e deacutebito cardiacuteaco adequado (22)

No RN de termo manter a pressatildeo arterial meacutedia (PAM) entre 45 e 55 mmHg e pressatildeo arterial sistoacutelica entre 50 e 70 mmHg (26) A avaliaccedilatildeo da perfusatildeo preenchimento vascular deveraacute reunir elementos de ordem cliacutenica (balanccedilo hiacutedrico diurese tempo preenchimento capilar pressatildeo arterial) analiacuteticos (equiliacutebrio aacutecido-base e lactato) e ecocardiograacuteficos A avaliaccedilatildeo funcional por ecocardiograma com avaliaccedilatildeo da contractilidade deacutebito cardiacuteaco funccedilatildeo ventricular e pressotildees pulmonares pode ajudar a decidir o manejo da carga hiacutedrica volemizaccedilatildeo e faacutermacos vasopressores (1-4 31)

a Expansores de volume Soro Fisioloacutegico (10-20 mlKg em 30 min) ou Albumina 5 (nos casos de hipoalbuminemia concomitante - manter albumina seacuterica gt 25 gL) (11) Haacute geralmente necessidade de agentes vasopressores no controle da HTPPRN sendo a dopamina a dobutamina e a adrenalina as mais utilizadas (1-4 28) No entanto haacute que ter em conta que estes agentes natildeo satildeo seletivos da circulaccedilatildeo sisteacutemica e podem causar elevaccedilatildeo das resistecircncias vasculares pulmonares quando usados em altas doses (3)

b Aminas vasopressoras Dopamina ndash eacute a amina mais utilizada dose 25-20 mcgKgmin Atraveacutes do seu efeito adreneacutergico eacute eficaz em aumentar a pressatildeo arterial sisteacutemica Em doses elevadas pode tambeacutem provocar vasoconstriccedilatildeo pulmonar pelo que se deve ter atenccedilatildeo a esta possibilidade (1-425-28) Dobutamina ndash- natildeo aumenta a pressatildeo arterial sisteacutemica mas aumenta a contractilidade do miocaacuterdio e melhora o deacutebito cardiacuteaco estando indicada caso haja disfunccedilatildeo ventricular dose 5-20 mcgKgmin (doses mais elevadas tem efeitos vasodilatadores) Risco de hipotensatildeo sisteacutemica se doente hipovoleacutemico (26) Milrinona - possui efeito inotroacutepico positivo induz vasodilataccedilatildeo pulmonar e perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular direita e esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3) Ao contraacuterio das catecolaminas natildeo aumenta o consumo de oxigeacutenio pelo miocaacuterdio (3) Como tem efeito vasodilatador pulmonar a associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Doses carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

Adrenalina ndash aumenta a pressatildeo sisteacutemica e deacutebito ventricular esquerdo no entanto tambeacutem provoca vasoconstriccedilatildeo pulmonar (126) Dose 005-2 mcgKgmin corrigir acidose previamente para aumentar eficaacutecia Noradrenalina - na falecircncia cardio-circulatoacuteria e apoacutes correta reposiccedilatildeo de volume pode ser tentada noradrenalina (05 mcgkgmin a 2 mcgkgmin) A noradrenalina pode melhorar a funccedilatildeo pulmonar atraveacutes da diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo pressatildeo pulmonar pressatildeo arterial sisteacutemica e melhoria da funccedilatildeo cardiacuteaca (132)

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7

3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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11

6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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12

9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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14

Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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3 ndash Sedoanalgesia Eacute fundamental adequar a sedoanalgesia e manter o RN adaptado ao ventilador sem esforccedilo ventilatoacuterio (1-4) Utilizar analgeacutesicos e sedativos Os agentes curarizantes natildeo devem ser usados por rotina (4) Analgeacutesicos morfina ou fentanil Sedativos midazolam Curarizante Soacute apoacutes a administraccedilatildeo do analgeacutesico e sedativo Soacute quando estes natildeo satildeo eficazes eacute que se deve iniciar o bloqueio neuromuscular Estes medicamentos tecircm mais efeitos secundaacuterios sendo os mais frequentes a taquicardia a bradicardia e a hipotensatildeo Podem tambeacutem levar a bloqueio neuromuscular prolongado apoacutes a interrupccedilatildeo das sua administraccedilatildeo polineuropatia e miopatia Durante a sua administraccedilatildeo eacute muito difiacutecil ou mesmo impossiacutevel efectuar o exame neuroloacutegico ou detectar convulsotildees (33) O pancuroacutenio tem um iniacutecio de acccedilatildeo raacutepido mas com mais efeitos secundaacuterios pelo que actualmente se prefere o vecuroacutenio que tendo um iniacutecio de acccedilatildeo mais lenta tem a vantagem de ter menos efeitos secundaacuterios mesmo quando se administrado em doses elevadas (223334) O rocuroacutenio um anaacutelogo do vecuroacutenio com inicio de accedilatildeo mais raacutepido parece ser uma alternativa aceitaacutevel (35) 4- Ventilaccedilatildeo

O oxigeacutenio eacute um potente vasodilatador pulmonar Dependendo do estado cliacutenico e da severidade da HTP pode ser administrado por sonda nasolabial cacircnulas nasais sob campacircnula mas frequentemente eacute necessaacuterio o recurso a ventilaccedilatildeo mecacircnica (3)

A ventilaccedilatildeo mecacircnica facilita o recrutamento alveolar e a expansatildeo pulmonar melhorando potencialmente a relaccedilatildeo ventilaccedilatildeo-perfusatildeo O objetivo da ventilaccedilatildeo eacute melhorar a oxigenaccedilatildeo e conseguir volumes pulmonares adequados evitando os efeitos adversos de volumes demasiado elevados ou baixos nas resistecircncias vasculares pulmonares (RVP) (24)

Sendo o oxigeacutenio um potente vasodilatador recomenda-se utilizar inicialmente uma fraccedilatildeo de oxigeacutenio no ar inspirado (FiO2) de 100 ( 25) ( Niacutevel de evidecircncia 1 A GR 1)

Logo que possiacutevel reduzir gradualmente a FiO2 para conseguir uma PaO2 50-90mmHg (sat O2 preacute-ductal gt90) de modo a minimizar a reatividade vascular e a toxicidade pulmonar nomeadamente a induzida pelo superoacutexido e consequente aumento de substacircncias vasoconstritoras (324-28)

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) deve ser utilizado para avaliar a gravidade da hipoxemia e orientar intervenccedilotildees (242628)

IO=MAPXFiO2x100PaO2 A acidose atua como vasoconstritor pulmonar e deve ser evitada Inicialmente deve ser tentada normoventilaccedilatildeo que estabeleccedila PaCO2 40-45mmHg ateacute estabilizaccedilatildeo da oxigenaccedilatildeo Posteriormente manter PaCO2 40-60 mmHg desde que mantida oxigenaccedilatildeo adequada evitando lesatildeo pulmonar associada a volumes correntes (Vc) elevados (32426-29)

A hiperventilaccedilatildeo com alcalose para aleacutem de comprometer a perfusatildeo cerebral com risco de lesatildeo auditiva e neuroloacutegica induz hipocalcemia disfunccedilatildeo miocaacuterdica e hipotensatildeo sisteacutemica Ao desviar a curva de dissociaccedilatildeo do oxigeacutenio ndashhemoglobina para a esquerda pode diminuir a entrega de oxigeacutenio aos tecidos (324-29)

A administraccedilatildeo de bicarbonato para induccedilatildeo de alcalose natildeo estaacute recomendada (GR III NE B) podendo estar indicado para correccedilatildeo de acidose metaboacutelica desde que ventilaccedilatildeo otimizada (324 27)

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Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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8

Deve ser tentada uma oxigenaccedilatildeo adequada com o miacutenimo de pressotildees podendo optar-se inicialmente pela ventilaccedilatildeo convencional (VC) em modo AssistidaControlada (AC SIPPV) se possiacutevel com volume garantido (VG) (28)

A estrateacutegia ventilatoacuteria deve ter em atenccedilatildeo a presenccedila ou ausecircncia de doenccedila pulmonar (3) No RN com HTPP sem doenccedila pulmonar a hipoxia eacute provocada essencialmente pelo shunt direito-esquerdo podendo a hipoxemia natildeo responder agrave VC As estrateacutegias para elevaccedilatildeo da pressatildeo meacutedia da via aeacuterea (MAP) podem levar a uma diminuiccedilatildeo do deacutebito cardiacuteaco e aumentar as RVP Assim deve tentar-se baixar a MAP atraveacutes de pressotildees inspiratoacuterias (PIP) baixas e tempos inspiratoacuterios curtos e consequentemente frequecircncias ventilatoacuterias mais altas No RN com HTPP associada a doenccedila pulmonar as zonas atelectasiadas e a maacute distribuiccedilatildeo da ventilaccedilatildeo conduzem a um aumento das RVP com alteraccedilotildees da ventilaccedilatildeo-perfusatildeo Nesta situaccedilatildeo devem ser utilizadas pressotildees expiratoacuterias (PEEP) elevadas para recrutar as aacutereas atelectaacutesicas assegurando oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo adequadas Nos casos de doenccedila pulmonar grave ou com necessidade de pressotildees inspiratoacuterias de pico (PIP) muito elevadas (gt 28- 30 cmH2O) deve optar-se por ventilaccedilatildeo de alta frequecircncia por oscilaccedilatildeo (VAFO) Nos RN com doenccedila parenquimatosa a VAFO eacute frequentemente usada para promover expansatildeo pulmonar e potenciar efeito do iNO (24) (Grau de recomendaccedilatildeo IIa niacutevel de evidecircncia B)

4a Oxigenaccedilatildeo

O iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO = MAPXFiO2x100 PaO2 poacutes-ductal ) ndash deve ser utilizado para avaliar gravidade da

hipoxemia e orientar intervenccedilotildees

Otimizar ventilaccedilatildeo e manter o IO lt 10

IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com apoio de

cardiologia e possibilidade de terapecircutica com iNOi

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (GR 1 B)

IOgt25 - pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi e outros vasodilatadores pulmonares (2223)

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO ndash (GR 1)

5 - Terapecircutica vasodilatadora

a Terapecircutica com oacutexido niacutetrico inalado (iNO)

O iNO pode ser dado de forma contiacutenua (e a concentraccedilotildees controlaacuteveis por quimioluminescecircncia) pelo ramo inspiratoacuterio do circuito ventilatoacuterio em qualquer modo ventilatoacuterio Eacute rapidamente inativado sendo a semi-vida seacuterica de apenas 3 a 4 segundos (2433-45) Indicaccedilotildees Insuficiecircncia respiratoacuteria hipoxeacutemica sugestiva de hipertensatildeo pulmonar em RN raquo 34 semanas de idade gestacional

Suporte ventilatoacuterio

Elevada necessidade oxigenaccedilatildeo (IO ge 25) IO= MAPFiO2 100 PaO2 poacutes-ductal

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Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

9

Semiologia cliacutenica e ecocardiograacutefica de hipertensatildeo pulmonar Outras aplicaccedilotildees a ponderar eventual benefiacutecio

Certos casos de Heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita sobretudo se apoacutes optimizaccedilatildeo dos volumes pulmonares persiste resistecircncia pulmonar elevada

RN preacute-termo lt34 sem sem evidecircncia segura e consistente que suporte o uso universal mas com dados que apoiam o seu benefiacutecio em subgrupos de pretermos lt34sem como os de gt1000gr e com doenccedila moderada (NE 1 A)

Eventual benefiacutecio em rotura prolongada de membranas oligoacircmnios e hipoplasia pulmonar

Criteacuterios de exclusatildeo

Cardiopatia (disfunccedilatildeo VE com shunt D-E ou RVP anoacutemalo fluxo sisteacutemico dependente de fluxo pulmonar)

Iniciar com 20 ppm (NE 1 A) (ver anexos ndash esquema de utilizaccedilatildeo do iNO) Se sem resposta inicial comprovada por melhoria na PaO2 ou IO a terapecircutica com iNO deve ser suspensa (NE 1A) (Nota a resposta pode soacute ser evidente 4-5 horas apoacutes o iniacutecio do iNO) O iNO natildeo deve ser suspenso ateacute significativa melhoria cliacutenica e ter sido gradualmente reduzido ateacute 1 ppm (NE 1A) Depois de estabilidade com iNO a 1 ppm durante algumas horas este pode ser descontinuado Nesta fase pode ser necessaacuterio aumentar a FiO2 10-20 o que natildeo significa falecircncia do tratamento nem necessidade de ter de se re-iniciar a terapecircutica com iNO A duraccedilatildeo da terapecircutica com iNO eacute variaacutevel consoante a etiologia da HTP e estado cliacutenico do doente mas habitualmente natildeo superior a cinco dias Devem ser usadas as doses miacutenimas eficazes de iNO e O2 de modo a evitar exposiccedilatildeo excessiva a NO NO2 metahemoglobinemia stress oxidativo e nitrativo (NE 2C) O iNO deve ser suspenso se metahemoglobinemia raquo 5 (NE 2C) O tratamento com iNO deve ser continuado durante o transporte no caso de transferecircncia para um centro com ECMO

b Inibidores da fosfodiasterase (PDE)

- Sildenafil- Inibidor da fosfodiasterase-5 (PDE-5) Prolonga a semi-vida do GMPc e potencia a accedilatildeo do iNO endoacutegeno e inalado Evidecircncia limitada sugere que o sildenafil pode produzir vasodilataccedilatildeo seletiva na HTPP (GR IIb NE B)- (24)

Nos EUA aprovado pela FDA para uso apenas no adulto (4) Apoacutes aparente aumento da mortalidade de crianccedilas com idades 1 ndash 17 anos com HTP medicadas com sildenafil em doses elevadas por periacuteodos prolongados a sua utilizaccedilatildeo foi desaconselhada pelo FDA (46) Esta medida baseou-se em evidecircncia limitada indicando a necessidade de melhor avaliaccedilatildeo da eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil sobretudo no tratamento prolongado Atualmente os dados relativos agrave eficaacutecia e seguranccedila do sildenafil satildeo insuficientes natildeo sendo recomendado em UCIN que disponham de iNO (NE C) Poderaacute ser utilizado em Unidades sem recursos ateacute transporte do RN ou em associaccedilatildeo a terapecircuticas vasodilatadoras (274950)

Alguns centros usam sildenafil concomitantemente para facilitar o desmame do iNO (11)

Dose oral ndash 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h (49)

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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11

6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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12

9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

Page 10: Consenso Clínico HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE … · No feto saudável as pressões arteriais pulmonar e sistémica são quase iguais. A placenta é um leito vascular de ...

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10

A administraccedilatildeo endovenosa apresenta elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica Dose carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora) (34)

-Milrinona- inibidor da fosfodiasterase 3 (PDE3) com efeitos inotroacutepico positivo e vasodilatador pulmonar com risco de hipotensatildeo sisteacutemica Aumenta disponibilidade de AMPc conduzindo a efeitos inotroacutepico positivo vasodilataccedilatildeo perifeacuterica reduccedilatildeo da sobrecarga ventricular esquerda com melhoria do deacutebito cardiacuteaco (3)

Estudos recentes demonstraram que a administraccedilatildeo intravenosa de milrinona conduziu a uma melhoria na oxigenaccedilatildeo e na hemodinacircmica pulmonar e sisteacutemica em RN com resposta sub-oacutetima ao iNO Poderaacute ser o vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda (4) Estes resultados reforccedilam a

necessidade de estudos controlados randomizados em RN (3235152)

O efeito da milrinona pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao iNO(24)

Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h

b Antagonistas dos recetores da endotelina

O Bosentan eacute um antagonista natildeo seletivo dos recetores da endotelina 1(ET A e ET B) que demonstrou melhoria hemodinacircmica e na qualidade de vida em adultos e crianccedilas com hipertensatildeo pulmonar A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa (33) Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas (11)

Referido recentemente num estudo controlado aleatorizado em UCIN sem iNO como eficaz e seguro (NE 2B) (3)

Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia dia (via oral)

Natildeo existe experiecircncia atual no RN com o sitaxentan ou ambrisentan antagonistas seletivos ET A

c Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) eacute um vasodilatador endoacutegeno com acccedilatildeo no muacutesculo liso via AMPc causando vasodilataccedilatildeo pulmonar e sisteacutemica Tem um efeito sineacutergico com o iNO uma vez que actua por outro mecanismo podendo ser utilizada em simultacircneo ou na retirada do iNO (34) Os anaacutelogos da prostacicliacutena podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol treprostinil) por via inalatoacuteria (iloprost) ou oral (beraprost) A maior experiecircncia eacute com o epoprostenol que requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica (53) A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte (53) As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada A prostaciclina inalada jaacute foi usada com ecircxito no receacutem-nascido com HPPRN refractaacuteria ao iNO (54) A prostaciclina inalada tem uma vasodilataccedilatildeo pulmonar mais selectiva e requer administraccedilatildeo contiacutenua devido agrave curta semi-vida No entanto o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulizaccedilatildeo intermitente (cada duas horas) Embora natildeo existam estudos da sua eficaacutecia no receacutem-nascido o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada (24) As doses utilizadas tecircm sido 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas (11) O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo (3) Natildeo existe experiecircncia com o beraprost (via oral) no receacutem-nascido no entanto a sua eficaacutecia parece inferior agrave dos anaacutelogos endovenosos (33)

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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Coacutedigo --------------- Paacuteg 27

Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

Validade ateacute _________

20

23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

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21

45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

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22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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23

12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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6 Terapecircutica combinada A combinaccedilatildeo de terapecircuticas vasodilatadoras oferece mais possibilidades para controlar a http que a monoterapia (55) Por exemplo o iNO pode actuar em sinergismo com inibidores da fosfodiesterase-5 aumentando o GMPc com a prostaciclina (PGI2) que aumenta o AMPc e com os antagonistas dos receptores da endotelina (55)

7 Oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal A oxigenaccedilatildeo por membrana extracorporal (ECMO) tem indicaccedilatildeo no receacutem-nascido acima das 34 semanas de gestaccedilatildeo com HTPPRN com insuficiecircncia respiratoacuteria hipoacutexica apesar da optimizaccedilatildeo de todas as outras terapecircuticas e que reuacutene criteacuterios para ECMO tabela 3 (56) Os pais ou representante legal devem assinar um papel de consentimento informado apoacutes terem sido informados sobre os possiacuteveis benefiacutecios e risco de complicaccedilotildees associadas a ECMO Esta eacute uma teacutecnica de suporte e natildeo uma teacutecnica curativa podendo natildeo beneficiar o estado cliacutenico do doente O ECMO pode ser interrompido no melhor interesse do doente caso natildeo se verifique benefiacutecio Quando o iacutendice de oxigenaccedilatildeo eacute superior a 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico A referenciaccedilatildeo e transporte para um centro com ECMO devem ser feitas relativamente cedo no curso da insuficiecircncia respiratoacuteria refractaacuteria ao tratamento meacutedico de modo a que o doente chegue com uma situaccedilatildeo cliacutenica ainda razoaacutevel (56) O recurso agrave ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilizaccedilatildeo do iNO novos faacutermacos disponiacuteveis para tratamento da HTPPRN optimizaccedilatildeo da ventilaccedilatildeo mecacircnica incluindo ventilaccedilatildeo com alta frequecircncia uso de surfactante exoacutegeno e todo o suporte hemodinacircmico nutricional e metaboacutelico Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundaacuteria a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita (56)

8 Terapecircuticas futuras Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilataccedilatildeo arterial pulmonar e resposta diminuiacuteda ao NO O radical livre superoacutexido eacute um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilataccedilatildeo A utilizaccedilatildeo de superoacutexido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstriccedilatildeo pulmonar e melhorou a resposta ao NO endoacutegeno no modelo animal de HPPRN (57) A administraccedilatildeo antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN (5859) A utilizaccedilatildeo de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestaccedilatildeo encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and Human Development (NICHD) (25) A L-arginina eacute um substrato para a siacutentese de NO endoacutegeno e demonstrou efeito in vitro mas natildeo in vivo Contudo a L-citrulina um percursor da L-arginina demonstrou melhoria da hipoxia associada agrave hipertensatildeo pulmonar no modelo animal (60) O sulfato de magneacutesio causa vasodilataccedilatildeo por antagonismo da entrada de caacutelcio nas ceacutelulas musculares As evidecircncias em relaccedilatildeo ao uso de sulfato de magneacutesio no tratamento da HTPPRN satildeo controversas com o risco associado de hipotensatildeo sisteacutemica (61) A revisatildeo da Cochrane natildeo demonstrou evidecircncia para recomendar a sua utilizaccedilatildeo no tratamento da HTPPRN (62) A dose referida na literatura eacute dose de carga 200 mgkg em 30 minutos seguida de perfusatildeo de 20-50 mgkghora (616364) A adenosina provoca vasodilataccedilatildeo pulmonar por ser agonista da eNOS e aumentar a produccedilatildeo de NO A experiecircncia com o uso de adenosina na HTPPRN eacute limitada (dose infusatildeo 25-50 mcgkgminuto) (65-68) O riociguat um estimulador da guanilato ciclase soluacutevel encontra-se em desenvolvimento para utilizaccedilatildeo na HTP e HTP tromboemboacutelica croacutenica (69)

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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9 Estudos no preacute-termo

Tem-se verificado nos uacuteltimos anos um interesse crescente relativo ao uso de iNO em receacutem-nascidos preacute-termo com idades gestacionais inferiores a 34 semanas sobretudo entre as 23 e 26 semanas (70) A Academia Americana de Pediatria publicou em 2014 (71) as evidecircncias existentes relativas ao uso de iNO no receacutem-nascido preacute-termo sumarizadas a seguir

1 ndash os resultados de estudos controlados aleatorizados metanaacutelises tradicionais e metanaacutelies de dados individualizados indicam que nem o uso por rotina nem o uso de resgate de iNO aumentam a sobrevivecircncia no receacutem-nascido preacute-termo com falecircncia respiratoacuteria (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

2 ndash o predomiacutenio da evidecircncia natildeo suporta o tratamento com iNO de preacute-termos com falecircncia respiratoacuteria com o objetivo de prevenir melhorar a displasia broncopulmonar hemorragia intra-ventricular severa ou outra morbilidade neonatal (qualidade da evidecircncia A grau de recomendaccedilatildeo forte)

3 ndash a incidecircncia de paralisia cerebral perturbaccedilotildees do neurodesenvolvimento em preacute-termos tratados com iNO eacute similar agrave dos controlos (qualidade da evidecircncia A)

4 ndash o resultado de um estudo multicecircntrico controlado aleatorizado sugere que o tratamento com elevada dose de iNO (20 ppm) iniciado na segunda semana de vida poacutes-natal pode favorecer uma pequena reduccedilatildeo na taxa de displasia broncopulmonar Contudo este resultado necessita ser confirmado em mais estudos

5 ndash uma metanaacutelise de dados de doentes individuais incluindo 96 dos receacutem-nascidos preacute-termo incluiacutedos em todos os estudos publicados referentes a iNO natildeo encontrou diferenccedilas estatisticamente significativas no efeito do iNO em relaccedilatildeo a vaacuterios niacuteveis de caracteriacutesticas testadas incluindo idade gestacional raccedila iacutendice de oxigenaccedilatildeo idade poacutes-natal na inclusatildeo no estudo evidecircncia de HTP e modo de ventilaccedilatildeo

6 ndash existem dados limitados e resultados inconsistentes em relaccedilatildeo ao efeito do tratamento com iNO em preacute-termos e a evoluccedilatildeo respiratoacuteria na infacircncia

10 Hipertensatildeo pulmonar e displasia broncopulmonar doenccedila pulmonar croacutenica

Um nuacutemero significativo de doentes com displasia broncopulmonar apresenta HTP (11) Devem ser rastreados para HTP preacute-termos com necessidade de ventilaccedilatildeo mecacircnica eou elevada necessidade de oxigeacutenio suplementar agraves 36 semanas de idade poacutes-concecional receacutem-nascidos com doenccedila pulmonar severa sem melhoria ou com doenccedila natildeo proporcional ao esperado ou agrave imagem radioloacutegica pulmonar doentes com recorrentes spell anoacutexico doentes pulmonares croacutenicos com necessidade repetida de diureacuteticos e agravamentos respiratoacuterios recorrentes Estes doentes merecem avaliaccedilatildeo ecocardiograacutefica seriada e nalguns casos pode ser necessaacuterio cateterismo cardiacuteaco para fazer o diagnoacutestico de HTP e ou avaliar a resposta agrave terapecircutica As opccedilotildees terapecircuticas que mais tecircm sido usadas para estes doentes satildeo o iNO o sildenafil e o bosentan Eacute necessaacuterio optimizar o suporte ventilatoacuterio e corrigir factores como o refluxo gastro-esofaacutegico com aspiraccedilatildeo (11)

11 Prognoacutestico

A taxa de sobrevivecircncia na HPPRN eacute superior a 70 No entanto existe consideraacutevel diferenccedila na sobrevivecircncia e sequelas a longo prazo na dependecircncia da causa da HPPRN (25) Vaacuterios estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 ndash 24 meses de vida (72-75) Estes estudos identificaram significativo risco para deficiecircncia auditiva bem como outras alteraccedilotildees do

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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15

Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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neurodesenvolvimento incluindo paralisia cerebral deficiecircncia visual iacutendice de desenvolvimento mental de Bayley ou iacutendice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neuroloacutegico anormal Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Fluxograma - Cliacutenica suspeita de HTPPRN

RX toacuterax (TAC RMN se justificado) Ecocardiograma confirmaccedilatildeo de HTP e exclusatildeo de cardiopatia congeacutenita AngioTAC cardiacuteacopulmonar eou cateterismo se justificado Avaliaccedilatildeo laboratorial Hemograma bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) proteiacutena C reactiva hemocultura BNP Se justificado rastreio auto-imune incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos estudo geneacutetico na HTP familiar (tabela 2)

Tratar a doenccedila de base Antibioacuteticos ampicilina ou penicilina + gentamicina Considerar surfactante Heacuternia diafragmaacutetica consenso Europeu (ref 30)

Medidas gerais

Corrigir factores de risco hipoglicemia hipotermia hiperviscosidade (policitemia hiperleucocitose) hipocalcemia hipomagnesemia acidose (manter pH lt 725 e BEgt -12) Minimizar estiacutemulos sedaccedilatildeo e analgesia (morfina fentanyl midazolam) curarizaccedilatildeo com vecuroacutenio ou rocuroacutenio se sedaccedilatildeo ineficaz usar escala de dor e sedaccedilatildeo N-PASS Algaliccedilatildeo Sonda orogaacutestrica pausa alimentar ponderar profilaxia de uacutelcera gaacutestrica de stress alimentaccedilatildeo troacutefica apoacutes estabilizaccedilatildeo Acessos vasculares arterial e venoso(s)

Controlo hemodinacircmico Manter normovoleacutemia manter hemoglobina gt 15 gdl Carga hiacutedrica inicial 40-60 mlkgdia (glicose com caacutelcio ou NPT) posterior adequaccedilatildeo ao estado hemodinacircmico Diureacuteticos (furosemida) se balanccedilo positivo (manter diurese 1-2 mlkgh) Manter PAM 45-55 mmHg e PA sistoacutelica 50-70 mmHg (monitorizar TAacutes invasivas) Se necessaacuterio usar expansores de volume (SF 10-20 mlkg em 30acute) Albumina 5 (1 gkg) (manter albumina seacuterica gt 25 gdl) Se necessaacuterio agentes vasopressores com apoio ecocardiograacutefico seriado Dopamina 25 ndash 20 mcgkgmin Dobutamina 5-20 mcgkgmin Milrinona Doses Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h A associaccedilatildeo dopamina + milrinona poderaacute ter benefiacutecios em relaccedilatildeo agrave associaccedilatildeo dopamina + dobutamina nos casos em que haja disfunccedilatildeo ventricular associada a HTP Adrenalina 005-2 mcgkgmin Noradrenalina 05-2 mcgkgmin

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Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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17

9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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15

Oxigenaccedilatildeo e ventilaccedilatildeo

Usar oximetria de pulso preacute e poacutes ductal e manter sat preacute-ductal gt 90 Oxigeacutenio (por sonda nasolabial cacircnulas nasais campacircnula nos casos menos graves) Se necessaacuterio ventilaccedilatildeo mecacircnica convencional ou de VAFO com FiO2 a 100 inicialmente e reduzir logo que possiacutevel Manter PaO2 50-90 mmHg (saturaccedilatildeo preacute-ductal gt 90) Inicialmente tentar obter uma PaCO2 40-45 mmHg e posteriormente permitir PaCO2 40 -60 mmHg Adequar a estrateacutegia ventilatoacuteria agrave patologia pulmonar se necessidade de pressotildees inspiratoacuterias gt 28-30 cmH2O na VC optar por VAFO Manter iacutendice de oxigenaccedilatildeo lt 10 IO gt 15 - eventual mudanccedila de estrateacutegia ventilatoacuteria e transferecircncia para unidade niacutevel III com possibilidade de terapecircutica com iNO

IOgt 25 - deve ser iniciado NOi a 20 ppm (ver esquema de iNO anexo) Pensar em ECMO e transferir para centro com disponibilidade de ECMO apoacutes falecircncia do NOi VAFO e outros vasodilatadores pulmonares

Ausecircncia de resposta a iNO 20 ppm ou resposta insuficiente associar um ou mais vasodilatadores pulmonares

1 ndash Iloprost 025 ndash 2 mcgkg por inalaccedilatildeo (doente ventilado) ou nebulizaccedilatildeo (doente em ventilaccedilatildeo espontacircnea) administrado durante 5 - 10 minutos cada 2 ndash 8 horas O iloprost pode ser administrado via endotraqueal juntamente com iNO na HTP de difiacutecil controlo 2 ndash Milrinona vasodilatador pulmonar de eleiccedilatildeo na presenccedila de disfunccedilatildeo ventricular esquerda O efeito da milrinona pode ser aditivo ao do iloprost inalado e complementar ao iNO Carga- 50 μgkg ev em 60 min manutenccedilatildeo 033-1 μgkgmin 24-72 h Pelo risco de hipotensatildeo sisteacutemica deve ser associado a agentes vasopressores

3 - Sildenafil pode ser associado a iNO para facilitar o desmame deste Dose oral 05mgKgdose q6h via oral ateacute maacutex 2mgKgdose q6h Sildenafil endovenoso apresenta risco de hipotensatildeo sisteacutemica (carga 04 mg administrado lentamente durante 3 horas seguido de manutenccedilatildeo 007 mgkghora)

4- Bosentan A experiecircncia com o uso no RN eacute escassa Tem sido utilizado em casos de HTPPRN refractaacuteria associada a heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita displasia broncopulmonar e cardiopatias congeacutenitas Dose 1-2 mgKg duas vezes por dia (sonda orogaacutestrica)

5 - Epoprostenol experiecircncia escassa no RN requer perfusatildeo contiacutenua devido agrave sua curta semi-vida (lt 6 minutos) e na crianccedila e adulto associou-se a vaacuterios efeitos secundaacuterios indesejaacuteveis incluindo cefaleias dores eritema cutacircneo trombocitopenia e hipotensatildeo sisteacutemica A interrupccedilatildeo da perfusatildeo pode causar raacutepido aumento da resistecircncia vascular pulmonar colapso hemodinacircmico e morte As doses descritas variam sendo de 4 ndash 40 ngkgminutoev sugerindo-se iniciar com dosagens mais baixas e aumentar de acordo com a resposta do doente As doses mais altas associam-se a elevado risco de hipotensatildeo sisteacutemica pelo que a pressatildeo arterial deve estar monitorizada

IOge 40 apoacutes terapecircutica optimizada iniciar ECMO

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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18

10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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20

23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Validade ateacute _________

21

45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Validade ateacute _________

22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Validade ateacute _________

23

12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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7 Intervenientes

Graccedila Gonccedilalves ndash Serviccedilo de Neonatologia HPP dos Lusiacuteadas Lisboa E-mail xistogoncalvesnetcabopt

Aacutelvaro Birne ndash Hospital da Luz E-mail alvarobirnenetcabopt

Fernando Chaves ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital Dona Estefacircnia Lisboa E-mail fmacedochavessapopt

Gonccedilalo Santos ndash Serviccedilo de Neonatologia Maternidade Dr Alfredo da Costa Lisboa E-mail goncalo_cassianoyahoocom

Elisa Proenccedila ndash Serviccedilo de Neonatologia Centro Hospitalar do Porto Porto E-mail elisaeugproencagmailcom

Gustavo Rocha ndash Serviccedilo de Neonatologia Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail gusrochasapopt

Maria Joatildeo Baptista ndash Serviccedilo de Cardiologia Pediaacutetrica Hospital de Satildeo Joatildeo Porto E-mail baptistamariajoaogmailcom

8 Organizaccedilatildeo Secccedilatildeo de Neonatologia da SPP

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Validade ateacute _________

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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9 Classificaccedilatildeo de niacuteveis de evidecircncia

Foram utilizados os Graus de Recomendaccedilatildeo e os Niacuteveis de Evidecircncia explicitados nas Tabelas 1 e 2 adotados pela

Seccedilatildeo de Neonatologia da SPP e pela Direccedilatildeo Geral de Sauacutede

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10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

21

45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

Validade ateacute _________

22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Aprovado em _________

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18

10 Abreviaturas

HTPPRN ndash hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido

HTP ndash hipertensatildeo pulmonar

RN ndash receacutem-nascido

NO ndash oacutexido niacutetrico

NOi ndash oacutexido niacutetrico inalado

RVP - resistecircncia vascular pulmonar

VC ndash ventilaccedilatildeo convencional

VAFO ndash ventilaccedilatildeo por alta frequecircncia oscilatoacuteria

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11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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Coacutedigo --------------- Paacuteg 27

Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

Validade ateacute _________

20

23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

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21

45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Aprovado em _________

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22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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19

11 Referecircncias

1 ndash Cabral J Belik J Persistent pulmonary hypertension of the newborn recent advances in pathophysiology and treatment J Pediatr (Rio J) 2013 89 226-42 2 ndash Teng R Wu T Persistent pulmonary hypertension of the newborn J Formos Med Assoc 2013 112 177-84 3 ndash Puthiyachirakkal M Mhanna M Pathofisiology management and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn a clinical review Frontiers in Pediatrics 2013 1 1ndash6 4 ndash Jayasree N Lakshminrusimha S Update on PPHN Mechanisms and treatment Seminars in perinatol 2014 38 78-91 5 - Danhaive O Margossian R Geva T Kourembanas S Pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in growth restricted extremely low birth weight neonates J Perinatol 2005 25 495-9 6 ndash Lucas VW Ginsberg H Persistent pulmonary hypertension of the newborn In Goldsmith JP Karotkin EH editors Assisted Ventilation of the Neonate 4th edition Philadelphia Saunders 2003 p 398 ndash 403 7 ndash Kumar VH Hutchison AA Lakshminrusimha S Morin FC 3rd Wynn RJ Ryan RM Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates J Perinatol 2007 27 214-19 8 ndash Van Meurs KP Wright LL Ehrenkranz RA Lemons JA Ball MB Poole WK Perritt R Higgins RD Oh W Hudak ML Laptook AR Shankaran S Finer NN Carlo WA Kennedy KA Fridriksson JH Steinhorn RH Sokol GM Konduri GG Aschner JL Stoll BJ DAngio CT Stevenson DK Preemie Inhaled Nitric Oxide Study Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure N Engl J Med 2005 353 13-22 9 - Rothstein R Paris Y Quizon A Pulmonary hypertension Pediatrics in Review 2009 30 39ndash46 10 - Rocha G Baptista MJ Guimaratildees H Persistent pulmonary hypertension of non cardiac cause in a neonatal intensive care unit 2012818971 doi 1011552012818971 11 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-call problems Diseases and Drugs 25th edition 2013 Lange Mc Graw Hill p 815-22 12 ndash Landau D Kapelushnik J Harush MB Marks K Shalev H Persistent pulmonary hypertension of the newborn associated with severe congenital anemia of various etiologies J Pediatr Hematol Oncol 2013 ahead of print 13 - Rocha G Flocircr-de-Lima F Soares P Soares H Pissarra S Proenccedila E Fernandes P Quintas C Martins T Silva A Guimaratildees H Severe pertussis in newborns and young vulnerable infants Pediatr Infect Dis J 201332 1152-4 14 - Carlo Bellini Francesco Boccardo Corradino Campisi Eugenio Bonioli Congenital pulmonary lymphangiectasia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 143 doi1011861750-1172-1-43 (httpwwwOJRDcomcontent1143)

15 - Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Gomez Sanchez MA Krishna Kumar R Landzberg M Machado

RFOlschewski H Robbins IM Souza R Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 Dec

2462(25 Suppl)D34-41 doi 101016jjacc201310029 16 - Greenough A Khetriwal B Pulmonary hypertension in the newborn Peadiatric Respiratory Reviews 2005 6 pp 111-116 17 - Konduri GG New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn Clinics in Perinatology 200431 pp 591-611

18-Agrawal A Agrawal R Persistent pulmonary hypertension of the newborn Recent advances in the management Int J Clin Pediatr 20132(1)1-11

19 - Rocha G Hipertensatildeo pulmonar no receacutem-nascido Arq Med 2011 25 16-26 20 - Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland National Pulmonary hypertension centres of the UK and Ireland Thorax 2008 63ii1 ndash ii41 21 - Reynolds EW Ellington JG Vranicar M Bada HS Brain-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 20041141297-304 22 - Vijlbrief DC Benders MJ Kemperman H van Bel F de Vries WB B-type natriuretic peptide and rebound during treatment for persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2012160111-5e1

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23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Coacutedigo --------------- Paacuteg 27

Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

20

23 - Baptista MJ middot Rocha G middot Clemente F middot Azevedo LF middot Tibboel D middot Leite -Moreira AF middot Guimaratildees H middot Areias JC middot Correia-Pinto J N-Terminal-pro-B Type Natriuretic Peptide as a Useful Tool to Evaluate Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in CDH Infants Neonatology 20089422ndash30

24 - Steinhorn HR Neonatal Pulmonary hypertension Pediatr Crit Care Med 11(2Suppl)S79-S84

25 - Konduri G Advances in the Diagnosis and Management of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) Pediatr Clin North Am 2009 56 579-600

26 - Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2013 UptoDate wwwuptodatecom

27 - Steinhorn RH et al Medscape Apr 2013 httpemedicinemedscapecomarticle898437

28 ndash Gonccedilalves G Birne A Chaves F Hipertensatildeo pulmonar e terapecircutica com oacutexido niacutetrico In Consensos Nacionais em Neonatologia 2004 Secccedilatildeo de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria Angelini Farmacecircutica P 89-95

29 - Abman SH Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn Neonatology 200791283-90

30 ndash Reiss I Schaible T van den Hout L Capolupo I Allegaert K van Heijst A Gorett Silva M Greenough A Tibboel D CDH EURO Consortium Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe the CDH EURO Consortium consensus Neonatology 201098(4)354-64

31 - Writing Group of the ASE in collaboration with the EAE and AEPC Targeted neonatal echocardiography in the Neonatal Intensive Unit Care Practice Guidelines and Recommendations for Training European Journal of Echocardiography 201112-715-36

32 - Tourneux P Rakza T Bouissou A Krim G Stoerme L Pulmonary circulatory effects of norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hypertension J Pediatr 2008153345-9

33 - Hawkins A Tulloh R Treatment pf pediatric hypertension Vascular Health and Risk Management 20095509-24

34- Kelly LK Porta NF Goodman DM Carrol C Steinhorm RH Ihnaled prostacyclin for term infants with persistente pulmonar hypertension refratory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002141-830-2

35 ndash Meakin GH Neuromuscular blocking drugs in infants and children Continuing Education in Anesthesia Critical Care Pain 2007 7 143-7

36 - Macrae DJ Field D Mercier JC Moslashller J Stiris T Biban P Cornick P Goldman A Goumlthberg S Gustafsson LE Hammer J Loumlnnqvist PA Sanchez-Luna M Sedin G Subhedar N Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children reaching a European consensus Intensive Care Med 2004 30 372-80 37 - Kinsella JP Cutter GR Walsh WF Gerstmann DR Bose CL Hart C Sekar KC Auten RL Bhutani VK Gerdes JS George TN Southgate WM Carriedo H Couser RJ Mammel MC Hall DC Pappagallo M Sardesai S Strain JD Baier M Abman SH Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure N Engl J Med 2006355 354-64 38 - Finer NN Barrington KJ Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term Cochrane Database Syst Rev 2006 18(4)CD000399 Revisto em 2007 e 2009 39 - Bloch KD Ichinose F Roberts JD Jr Zapol WM Inhaled NO as a therapeutic agent Cardiovasc Res 200775339-48 40 - Steinhorn RH Nitric oxide and beyond new insights and therapies for pulmonary hypertension J Perinatol 2008 28 Suppl 3S67-71 41 - Kinsella JP Inhaled nitric oxide in the term newborn Early Hum Dev 2008 84709-16 42 - Soll RF Current trials in the treatment of respiratory failure in preterm infants Neonatology 2009 95 368-72 43 - DiBlasi RM Myers TR Hess DR Evidence-based clinical practice guideline inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure Respir Care 2010 551717-45 44 - Askie LM Ballard RA Cutter G Dani C Elbourne D Field D Hascoet JM Hibbs AM Kinsella JP Mercier JC Rich W Schreiber MD Srisuparp P Subhedar NV Van Meurs KP Voysey M Barrington K Ehrenkranz RA Finer N Meta-Analysis of Preterm Patients on inhaled Nitric Oxide (MAPPiNO) Collaboration Inhaled nitric oxide in preterm infants a systematic review and individual patient data meta-analysis BMC Pediatr 2010 1015 doi 1011861471-2431-10-15

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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21

45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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22

67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Validade ateacute _________

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45 - Cole FS Alleyne C Barks JD Boyle RJ Carroll JL Dokken D Edwards WH Georgieff M Gregory K Johnston MV Kramer M Mitchell C Neu J Pursley DM Robinson WM Rowitch DH NIH Consensus Development Conference statement inhaled nitric-oxide therapy for premature infants Pediatrics 2011 127 363-9 46 ndash Abman SH Kinsella JP Rosenzweig EB Krishnan U Kulik T Mullen M Wessel DL Steinhorn R Adatia I Hanna B Feinstein J Fineman J Raj U Humpl TPediatric Pulmonary Hypertension Network (PPHNet) Implications of the US Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15187(6)572-5 doi 101164rccm201210-1928PP 47 - Evidence based Guideline BlueCross Blue Shield 92012 wwwbcbsnccomassetsservicespublicpdfsmedicalpolicyinhaled_nitric_oxidepdf 48 - Peliowski A Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee - Inhaled nitric oxide use in newborns Paediatr Child Health 20121795-100 49 - Yaseen H Darwich M Hamdy H Is sildenafil an effective therapy in the management of persistent pulmonary hypertension J Clin Neonatol 2012 1 171ndash5 50 - Lacovidou N Syggelou A Fanos V Xanthos T The use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newbornarevirw of the literature Curr Pharm Des 2012183034-45 51 - McNamara PJ Shivananda SP Sahni M Freeman D Taddio A Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide Pediatr Crit Care Med 20131474-84 52 - McNamara PJ Laique F Muang-InS Whyte HE Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn J Crit Care 200621217-22 53 ndash Takaoka S Faul JL Doyle R Current therapies for pulmonary arterial hypertension Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007 11 137 ndash 48 54 ndash Kelly LK Porta NF Goodman DM Carroll CL Steinhorn RH Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide J Pediatr 2002 141 830 ndash 2 55 ndash Salaam S Persistent Newborn Pulmonary Hypertension Medscape 2014 56 - Suttner DM Short BL Neonatal Respiratory ECLS In Annich GM Lynch WR Graeme McLaren Wilson JM Bartlett RH eds ECMO Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care 4th edition 2012 Extracorporeal Life Support Organization Ann Arbor Michigan Pp225-49 57 - Lakshminrusimha S Russel JA Wedgwood S Gugino SF Kazzaz JA Davis JM et al Superoxide dismutase improves oxygenation and reduces oxidation in neonatal pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 2006 174 1370 ndash 7 58 ndash Chandrasekar I Eis A Konduri GG Betamethasone attenuates oxidant stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary hypertension Pediatr Res 2008 63 67 ndash 72 59 ndash Konduri GG Bakhutashvili I Eis A Afolayan A Antenatal betamethasone improves postnatal transition in late preterm lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Res 201373 621-9 60 - Ananthakrishnam M Barr FE Summar ML Smith HA KaplowitzM Cunningham G et al Citrulline ameliorates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn piglets Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009 297 L506-L511 61 ndash Wu TJ Teng RJ Yau KIT Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 62 - Ho JJ Rasa G Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18(3)CD005588 63 ndash Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn In Gomella TL Cunningham MD Eyal FG eds Neonatology Management Procedures On-Call Problems Diseases and Drugs 7th edition McGraw-Hill Education Lange New York p815-22 64 ndash Wu TJ Teng RJ Tsou KI Persistent pulmonary hypertension of the newborn treated with magnesium sulfate in premature neonates Pediatrics 199596 472-4 65 - Lapointe A Barringgton KJ Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn J Pediatr 2011 158 e19-e24 66 ndash Konduri GG Garcia DC Kazzi NJ Shankaran S Adenosine infusion improves oxygenation in term infants with respiratory failure Pediatrics 1996 97 295-300

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Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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67 ndash Ng C Franklin O Vaidya M Pierce C Petros A Adenosine infusion for the mangement of persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatr Crit Care Med 2004 510-3 68 ndash Motti A Tissot C Rimensberger PC Prina-Rousso A Aggoun Y Berner M Beghetti M da Cruz E Intravenous adenosine for refractory pulmonary hypertension in a low-weight premature newborn a potential new drug for rescue therapy Pediatr Crit Care Med 2006 7 380-2 69 - Rickert V Haefeli WE Weiss Pharmacokinetic interaction profile of riociguat a new soluble guanylate cyclase stimulator in vitro J Pulm Pharmacol Ther 2014 Mar 21 pii S1094-5539(14)00032-7 doi 101016jpupt201402004 [Epub ahead of print]

70 ndash Clark Rh Ursprung RL Walker MW Ellsbury DL Spitzer AR The changing pattern of inhaled nitric oxide use in the neonatal intensive care unit J Perinatol 2010 30 800-4

71 - Kumar P Committee on Fetus and Newborn American Academy of Pediatrics Use of inhaled nitric oxide in preterm infants Pediatrics 2014 133 164-70 72 - Konduri GG Vohr B Robertson C Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure neurodevelopmental follow-up J Pediatr 2007 150 235 ndash 40 73 ndash The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group Inhaled nitric oxide in term and near term infants neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) J Pediatr 2000 136 611 ndash 7 74 ndash Robertson CM Tyebkhan JM Hagler ME Cheung PY Peliowski A Etches PC Late-onset progressive sensorineural hearing loss after severe neonatal respiratory failure Otol Neurotol 2002 23 353 ndash 6 75 ndash Lipkin PH Davidson D Spivak L Straube R Rhines J Chang CT Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide J Pediatr 2002 140 306 ndash 10

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12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

Consenso Cliacutenico HIPERTENSAtildeO PULMONAR PERSISTENTE DO

RECEacuteM-NASCIDO

Coacutedigo --------------- Paacuteg 27

Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

25

Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

26

ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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23

12 Anexos

Tabela 1 ndash Factores de risco e condiccedilotildees mais comuns que predispotildeem a hipertensatildeo pulmonar persistente do receacutem-nascido Na gestaccedilatildeo obesidade materna preacute concecional matildee de raccedila negra ou asiaacutetica arritmia fetal asma materna altitude elevada uso de drogas iliacutecitas uso de faacutermacos anti-inflamatoacuterios (aspirina ibuprofeno naproxeno e indometacina maternos inibem a produccedilatildeo de prostaglandinas e provocam encerramento precoce do canal arterial) uso de antidepressivos inibidores da recaptaccedilatildeo da serotonina tabagismo restriccedilatildeo de crescimento intra-uterino diabetes materna feto grande para a idade gestacional gestaccedilatildeo poacutes-termo prematuridade tardia liacutequido amnioacutetico com mecoacutenio corioamnionite factores geneacuteticosfamiliares

No receacutem-nascido siacutendromes de aspiraccedilatildeo mecoacutenio sangue liacutequido amnioacutetico hipertensatildeo pulmonar idiopaacutetica (remodelaccedilatildeo vascular anormal ldquopulmatildeo pretordquo) doenccedila das membranas hialinas asfixia hipoxia baixo iacutendice de Apgar hipoplasia pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita oligoacircmnios lesotildees ocupando espaccedilo como malformaccedilatildeo adenomatoacuteide ciacutestica e enfisema lobar congeacutenito hipoglicemia hipocalcemia hipotermia acidose pneumotoacuterax pneumomediastino enfisema intersticial pulmonar policitemiahiperviscosidade hiperleucocitose anemia congeacutenita severa seacutepsis pneumonia cesariana taquipneia transitoacuteria do receacutem-nascido (cesariana na ausecircncia de trabalho de parto associa-se a maior incidecircncia de HTPPRN) cardiopatia congeacutenita particularmente drenagem venosa pulmonar anoacutemala total siacutendrome do coraccedilatildeo esquerdo hipoplaacutesico insuficiecircncia tricuacutespide transitoacuteria (isquemia transitoacuteria do miocaacuterdio) coartaccedilatildeo da aorta estenose aoacutertica criacutetica anomalia de Ebstein transposiccedilatildeo das grandes arteacuterias fibroelastose endocaacuterdica defeito dos coxotildees endocaacuterdicos) malformaccedilotildees arterio-venosas cerebrais o momento da apresentaccedilatildeo cliacutenica varia e depende do volume de sangue que atravessa a malformaccedilatildeo sem irrigar o parecircnquima cerebral e retorna ao coraccedilatildeo com a consequente sobrecarga das cavidades direitas durante o periacuteodo neonatal os sinais cliacutenicos mais frequumlentes satildeo secundaacuterios a insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva e HTPPRN displasia alveacuteolo-capilar defeitos hereditaacuterios do surfactante linfangiomatose pulmonar congeacutenita displasia broncopulmonar doenccedilas do sistema nervoso central doenccedilas neuromusculares obstruccedilatildeo das vias aeacutereas superiores

Adaptado de Rothstein R et al 9 e referecircncias 1-4 10-14

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

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Aprovado em _________

Validade ateacute _________

25

Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

26

ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

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27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Validade ateacute _________

24

Tabela 2 ndash Avaliaccedilatildeo diagnoacutestica na HTPPRN

Investigaccedilatildeo

Comentaacuterios

Radiografia de toacuterax

Pode mostrar aumento das cacircmaras cardiacuteacas ou arteacuteria pulmonar pulmatildeo hipoperfundido doenccedila parenquimatosa pulmonar heacuternia diafragmaacutetica congeacutenita Permite excluir diagnoacutesticos alternativos como pneumotorax e pneumopericaacuterdio

TAC RMN toraacutecicas

Podem ser justificados na necessidade de esclarecer patologia pulmonar pneumonia proteinose alveolar congeacutenita displasia alveacuteolo-capilar linfangiomatose pulmonar O angioTAC poderaacute ser uacutetil na avaliaccedilatildeo de anomalias cardiovasculares quando natildeo totalmente esclarecidas por ecocardiograma nomeadamente as drenagens venosas pulmonares anoacutemalas com obstruccedilatildeo e malformaccedilotildees vasculares A RMN cardiacuteaca daacute boa visualizaccedilatildeo do ventriacuteculo direito e defeitos cardiacuteacos congeacutenitos e da circulaccedilatildeo pulmonar com angiografia

Ecocardiograma

Exame de rastreio e avaliaccedilatildeo de eleiccedilatildeo permite o diagnoacutestico diferencial entre HPPRN e cardiopatia cianoacutetica avalia funccedilatildeo ventricular e resposta a agentes inotroacutepicos e permite avaliaccedilatildeo seriada do doente Na HPPRN mostra shunt direito-esquerdo ou bidireccional atraveacutes do foramen ovale eou canal arterial pressatildeo elevada na arteacuteria pulmonar (gt 75 da pressatildeo sisteacutemica) septo auricular abaulado para a auriacutecula esquerda insuficiecircncia tricuacutespide dilataccedilatildeo do ventriacuteculo direito com desvio do septo aumento da razatildeo fase de preacute-ejecccedilatildeo ventricular direita ejecccedilatildeo ventricular direita funccedilatildeo miocaacuterdica deprimida Exame necessaacuterio na canulaccedilatildeo para ECMO e avaliaccedilatildeo seriada da funccedilatildeo miocaacuterdica enquanto em ECMO

Ecografia abdominal

Na suspeita de doenccedila hepaacutetica ou hipertensatildeo portal

Ecografia transfontanelar

Hemorragia intra-periventricular malformaccedilatildeo arterio-venosa enfarte avaliaccedilatildeo preacute-ECMO

Electrocardiograma

Habitualmente natildeo necessaacuterio Pode demonstrar hipertrofia do ventriacuteculo direito

Cateterismo cardiacuteaco

Pode em situaccedilotildees excepcionais e muito pontuais ser necessaacuteria a sua realizaccedilatildeo para excluir a existecircncia de cardiopatia congeacutenita Este meacutetodo permite avaliar a pressatildeo na arteacuteria pulmonar resistecircncia vascular pulmonar deacutebito cardiacuteaco e saturaccedilotildees de oxigeacutenio Permite tambeacutem estudos de vasoreactividade pulmonar aguda

Gases do sangue arterial

Mostra tipicamente diminuiccedilatildeo na PaO2 Uma diferenccedila gt 10-15 mmHg entre a PaO2 preacute (radial direita) e poacutes ductal (arteacuteria umbilical) eacute considerada sugestiva de HTPPRN

Oximetria diferencial

Na presenccedila de shunt direito-esquerdo atraveacutes do canal arterial a monitorizaccedilatildeo simultacircnea da saturaccedilatildeo preacute e poacutes ductal mostrando uma diferenccedila gt 5-10 eacute um indicador sugestivo de HPPRN Quando o shunt eacute predominante ao niacutevel auricular ou o canal arterial natildeo estaacute patente esta diferenccedila na oximetria natildeo existe pelo que a sua ausecircncia natildeo exclui HTPPRN

Teste da hiperventilaccedilatildeo

A HTPPRN deve ser considerada quando ocorre uma significativa melhoria na oxigenaccedilatildeo (PaO2 aumenta gt 30 mmHg) durante um periacuteodo de hiperventilaccedilatildeo (diminuiccedilatildeo da PaCO2 e aumento do pH para ge 755) A hiperventilaccedilatildeo diminui a resistecircncia vascular pulmonar diminui o shunt direito-esquerdo e aumenta a PaO2 Este teste eacute uacutetil para diferenciar HPPRN de cardiopatia cianoacutetica na qual a resposta eacute miacutenima ou ausente Este teste natildeo deve ser efectuado por periacuteodo superior a 10 minutos particularmente no receacutem-nascido preacute-termo

Estudo sanguiacuteneo

Essencial para avaliaccedilatildeo geral do doente e se indicado para excluir doenccedilas do tecido conjuntivo HTPPRN associada a doenccedila sisteacutemica eou infecccedilatildeo por VIH hemograma (eacute frequente trombocitopenia cuja especificidade eacute desconhecida) e bioquiacutemica (glicose ionograma caacutelcio foacutesforo magneacutesio funccedilotildees renal e hepaacutetica lesatildeo hepaacutetica lactato) estudo da coagulaccedilatildeo proteiacutena C reactiva hemocultura BNP rastreio auto-imune se justificado incluindo anticorpos anti-centroacutemero anti-SCL70 e UIRNP e anti-fosfolipiacutedicos Estudo geneacutetico se HTP familiar pode estar indicado mutaccedilotildees nos genes BMPR2 (recetor tipo 2 da proteiacutena morfogeacutenica do osso) ALK-1 (activin-like receptor kinase ndash 1) ENG (endoglin) SMAD (decapentaplegic 9) CAV 1 (caveolin 1) e KCNK3 (potassium chanel super-family K3 member-3)

Adaptado de Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland 19

Consenso Cliacutenico HIPERTENSAtildeO PULMONAR PERSISTENTE DO

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

25

Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

Consenso Cliacutenico HIPERTENSAtildeO PULMONAR PERSISTENTE DO

RECEacuteM-NASCIDO

Coacutedigo --------------- Paacuteg 27

Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

26

ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

Consenso Cliacutenico HIPERTENSAtildeO PULMONAR PERSISTENTE DO

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

25

Tabela 3 ndash Criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo para ECMO

Criteacuterios de inclusatildeo

1) Idade gestacional ge 34 semanas

2) Peso ge 1800 gramas

3) Falecircncia respiratoacuteria potencialmente reversiacutevel definida por

a) Iacutendice de oxigenaccedilatildeo (IO) gt 40 por mais de 30 minutos

(IO = Paw x FiO2 PaO2 poacutes-ductal sendo Paw ndash pressatildeo meacutedia nas vias aeacutereas)

b) PaO2 lt 50 mmHg por gt 2 horas

c) Deterioraccedilatildeo aguda com PaO2 lt 40 mmHg ou saturaccedilatildeo preacute-ductal lt 80

Nota quando o IO gt 25 com terapecircutica optimizada o doente deve ser tratado num centro com ECMO para que esta teacutecnica possa ser iniciada

se houver deterioraccedilatildeo do estado cliacutenico

4) Choque e acidose metaboacutelica (pH lt 725 por mais de 2 horas ou com hipotensatildeo)

5) Lactato plasmaacutetico gt 5 (45 mgdl) mantido apesar de adequada expansatildeo de volume suporte inotroacutepico e vasodilatadores pulmonares

Criteacuterios de exclusatildeo

1) Idade gestacional lt 34 semanas

2) Peso lt 1800 gramas

3) Ventilaccedilatildeo mecacircnica gt 14 dias (pelo risco de lesatildeo pulmonar irreversiacutevel)

4) Doenccedila pulmonar natildeo trataacutevel (neoplasia falecircncia multiorgacircnica displasia alveacuteolo-capilar proteinose alveolar hipoplasia pulmonar severa)

Nota em casos particulares como displasia alveacuteolo-capilar e proteinose alveolar congeacutenita o diagnoacutestico pode soacute ser confirmado apoacutes a entrada

em ECMO

5) Hemorragia intra-ventricular grau III eou enfarte venoso parenquimatoso

6) Lesatildeo severa e irreversiacutevel do SNC ou outro oacutergatildeo vital (coraccedilatildeo rim fiacutegado)

7) Asfixia perinatal severa lesatildeo neuroloacutegica severa apoacutes ressuscitaccedilatildeo (estado estuporoso flacidez e ausecircncia de reflexos primitivos) lactato gt

15 mmolL deacutefice de bases gt 30 em duas determinaccedilotildees

8) Anomalia congeacutenita major natildeo trataacutevel

9) Ausecircncia de rins (anefria anatoacutemica ou funcional)

10) Cromossomopatia de mau prognoacutestico

11) Doenccedila metaboacutelica natildeo trataacutevel

12) Sangramento que natildeo seja controlaacutevel sob heparina

13) Inacessibilidade vascular

14) Doente com indicaccedilatildeo para ldquonatildeo reanimarrdquo

15) Cardiopatia severa inoperaacutevel a menos que seja candidato para transplante

16) PaO2 poacutes-ductal lt 20 mmHg ge 3 horas PaO2 lt 10 mmHg ge 1 hora pH lt 70 ge 1 hora apoacutes o nascimento

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

26

ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Ediccedilatildeo nordm 1 ano ou Revisatildeo nordm n ano

Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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26

ILUSTRACcedilAtildeO I

Ilustraccedilatildeo 1 - Fatores responsaacuteveis pelo relaxamento da vasculatura pulmonar ADMA asymmetric dimethylarginine cAMP monofosfato ciacuteclico de adenosina cGMP monofosfato ciacuteclico de guanosina EDHF fator hiperpolarizante do endoteacutelio GMP monofosfato de guanosina H2O2 peroacutexido de hidrogecircnio PGI prostaciclina PKA quinase da proteiacutena A PKG quinase da proteiacutena GMLCP fosfatase da miosina de cadeias leves NOS sintetase do oacutexido niacutetrico

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Validade ateacute _________

27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante

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Categoria 1 - Ap ou Sistema 2 ndash cliacutenico teacutecnico ou terapecircutico

Aprovado em _________

Validade ateacute _________

27

Optimizar ventilaccedilatildeo e oxigenaccedilatildeo

pH gases Dose inicial iNO 20 ppm Dose inicial

20 ppm

S Resposta

Descontinuar

Resposta PaO2 uarr 20 mmHg eou

darr20 IO Estabilidade cliacutenica

Reduzir FiO2 5 cada 30min

mantendo PaO2raquo60 e diferencial

saturaccedilotildees laquo 10

Quando FiO2 laquo60 e HTP parecer

estabilizada darriNO 11h

iNO 15 ppm

iNO 10 ppm

iNO 5 ppm

darr iNO de 1 em 1 ppm Quando iNO 1 ppm PARAR administraccedilatildeo mas manter circuito

Com iNO parado se estaacutevel PaO2 raquo 60

mmHg

DESCONTINUAR

Monitorizar resposta ateacute 4h

Se darr Sat O2 significativas ou PaO2 darr voltar atraacutes na reduccedilatildeo iNO

Manter MetHb laquo 5

Se falhar raquo 2 tentativas de reduccedilatildeo iNO protelar novas tentativas por 24h ateacute maior estabilidade ponderar terapecircutica adjuvante