ESPECIALIDADES EM FOCOINFORMATIVO TÉCNICO VETNIL ANO 2019 • Nº 04

CONTROLE DA DOR EM CÃES E GATOS

Profa. Titular Denise Tabacchi FantoniDepartamento de Cirurgia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia - Universidade de São Paulo (USP)

ESPECIALIDADES EM FOCO CONTROLE DA DOR EM CÃES E GATOS

Introdução 04

Fisiopatologia da dor 06

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 07

Mecanismo de ação dos AINEs 07

Efeitos adversos 08

Principais AINEs utilizados na rotina clínica 08

Analgésicos não convencionais 09

Agentes opioides agonistas-antagonistas 11

Agentes opioides antagonistas 11

Considerações finais 12

Referências 13

ÍNDICE

ESPECIALIDADES EM FOCO CONTROLE DA DOR EM CÃES E GATOS

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diabetes melito, lesão medular, compressão e lesão de nervos periféricos, acidente vascular cerebral, entre outras.

A dor aguda se tratada de forma inadequada, pode evoluir para a dor crônica, de difícil remissão em muitos casos e cujo tratamento além de ser longo requer o emprego de medicações especiais. A dor deve ser sempre tratada a despeito de sua origem, característica, tempo de duração, idade e condição/estado de saúde do paciente. E para que o tratamento seja bem-sucedido, a escolha dos fármacos analgésicos e adjuvantes deve ser realizada com base no grau e no tipo de dor que acomete o paciente. A dor aguda é tratada preferencialmente com os analgésicos e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) associados ou não aos opioides dependendo do grau de dor. Já na dor crônica e/ou de origem neuropática deve-se associar fármacos específicos como os anticolvulsivantes ou antidepressivos.

A definição do grau de dor presente em cada situação, como citado também é de fundamental importância para se estabelecer a terapia mais adequada. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) a escolha dos fármacos pode ser orientada pela “escada de analgesia” que distribui a dor em três ou quatro degraus relacionados à sua intensidade. Assim, a dor leve deve ser tratada com os AINEs, a dor moderada com AINEs e opioide fraco e a dor intensa com AINEs e opioide forte (Figura 1). A dipirona também poderá ser adicionada a qualquer um destes degraus já que é capaz de incrementar a analgesia.

O importante é se ter em mente que o protocolo de analgesia deverá ser ajustado de acordo com a evolução da doença. Assim sendo, nos quadros de dor aguda, geralmente haverá diminuição de sua intensidade à medida que o insulto inflamatório vai se atenuando, ao passo que no caso de dor crônica que advém de uma doença que tende a se agravar, a dor poderá piorar. Por estas razões é necessário acompanhar o tratamento com avaliações frequentes do estado de saúde de cada paciente e avaliar as respostas à dor continuamente.

Embora o diagnóstico da dor nos animais seja um desafio, há várias formas de avaliá-la de maneira correta para orientar a escolha e adequação da terapia analgésica. Sem dúvida alguma, precisar a magnitude da dor por meio de uma ferramenta de fácil

Introdução

Nos últimos anos o tratamento da dor em animais evoluiu consideravelmente devido a vários fatores, entre eles o aumento de informações publicadas acerca da fisiopatologia da dor, seus efeitos adversos e modalidades terapêuticas, bem como em decorrência da disponibilização de vários fármacos no mercado nacional.

Quando o assunto é a dor, o primeiro aspecto a ser sempre lembrado, é que a sua presença pode acarretar efeitos sistêmicos importantes e indesejáveis, e com isso prejudicar a recuperação de um animal submetido a um procedimento cirúrgico, além de comprometer o seu bem-estar (Quadro 1).

Existem várias formas de se classificar a dor, de acordo por exemplo com sua origem ou mecanismo (nociceptiva ou neuropática) ou ainda pelo tempo com o qual a dor se manifesta.

De acordo com a Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor (SBED)1, levando-se em conta o aspecto temporal, a dor pode ser classificada em dor aguda, que é aquela associada à lesão em tecidos ou órgãos, ocasionada por inflamação, infecção e traumatismo ou outras causas e que se manifesta transitoriamente durante um período relativamente curto, de minutos a algumas semanas. Em dor crônica, que geralmente está associada à doença crônica ou em consequência de uma lesão já tratada, porém sem sucesso, e a qual pode se estender de vários meses a anos, citando como exemplos clássicos, a artrite e a dor oncológica. Além disso, há a dor neuropática, que é aquela dor gerada por lesão ou disfunção do sistema somatossensorial, em seus elementos periféricos (dor neuropática periférica) ou no sistema nervoso central (dor neuropática central), tendo como causas mais comuns: a

Quadro 1: Principais alterações ocasionadas pela dor nos diferentes sistemas e órgãos.

ALTERAÇÕES DESECANDEADAS PELA DOR

infecção, cortisol

Esvaziamento Gástrico,Peristalse

Sistema hematológico

Sistema cardiovascular

Sistema Imune

Sistema endócrino

Esfeitos Centrais

SistemaGI

Hipercoagulabilidade

Taquicardia, hipertensão

Hiperglicemia, catabolismo proteico aumentado

Alteração sono, alteração do humor, depressão

Figura 1: Escada Analgésica da O.M.S.

LEVE 1

2

INTENSA

TORTURANTE

MODERADA

3

4

ESCADA ANALGÉSICA MODIFICADA O.M.S.DOR AGUDA

AINE + terapia não farmacológica

AINE + opioide fraco + terapia não farmacológica

AINE + opioide forteterapia não farmacológica

Métodos invasivos

AINE associado ou não a dipirona

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aplicação e que seja capaz de fornecer a informação desejada de forma confiável é o que todos almejamos. Há várias escalas multifatoriais propostas nas últimas duas décadas para avaliar a dor em cães e gatos sendo as mais empregadas as escalas de Glasgow modificada, Unesp-Botucatu, Melbourne e Colorado sobretudo nos trabalhos científicos.

Deve-se também partir da premissa que a escolha dos fármacos analgésicos, deve partir de um princípio geral que norteie inicialmente esta escolha, pois de outra forma, não seria factível selecionar um protocolo de analgesia para um indivíduo que será submetido a um procedimento cirúrgico e que não tem dor antes da cirurgia. Por este motivo, a OMS lançou o conceito da escada da analgesia, facilitando a escolha inicial da terapia analgésica com base no grau de dor que determinado estímulo cirúrgico ou lesão pode ocasionar. Também lembramos que muitas vezes o animal pode estar experimentado dor intolerável, porém expressando esta sensação de maneira sutil, pois afinal sentir uma sensação qualquer não é a mesma coisa de expressá-la, sendo este odesafio de nós médicos veterinários de diagnosticar a dor.

Daí a importância de se diagnosticar ou quantificar a dor utilizando uma abordagem multifatorial, onde vários aspectos podem ser analisados conjuntamente. Nos quadros de dor aguda, as alterações bruscas de comportamento, das funções vitais, do apetite, da mobilidade, podem auxiliar no diagnóstico da dor e de seu grau. Já na dor crônica, as mudanças podem ir ocorrendo de forma mais tênue e tanto o tutor quanto o médico veterinário devem estar atentos a alguns aspectos para identificar os quadros mais sutis. No dia a dia, uma escala que auxilia muito a escolha de medicamentos analgésicos sobretudo para o manejo da dor pós-operatória e seus ajustes é a escala proposta por Lascelles et al (1994)2. Nesta abordagem, avalia-se o paciente por meio da palpação da ferida cirúrgica, ou do local lesionado, e pela resposta que o animal demonstra, gradua-se o grau de dor, considerando-se dor leve - 1, dor moderada - 2 e dor intensa - 3. (Quadro 2).

Quadro 2: Escala de análise descritiva de Lascelles e colaboradores, 1994.

Outra opção é o emprego das escalas subjetivas como a escala numérica verbal (ENV) ou a escala análoga visual (EAV). Nestas escalas o tutor ou avaliador confere uma nota à dor que poderá variar de zero a dez (0 = sem dor, 10 = a pior dor possível). Na ENV se atribui um número à dor de acordo com esta pontuação

e na EAV, em uma linha de 10 cm, o avaliador marca o local que poderia corresponder ao grau de dor apresentado pelo animal. Esta avaliação da dor deve ser realizada já no momento do primeiro atendimento do animal, anotada no prontuário e em cada nova consulta ou reavaliação. Assim, um histórico do quadro álgico bem como a resposta ao tratamento podem ser analisados e readequados quando necessário.

Um aspecto crucial na avaliação da dor dos cães e gatos é a análise cuidadosa do paciente antes de qualquer intervenção, pois como mencionado, a dor suscita alterações de comportamento e alguns animais podem ser muito expressivos e demonstrar a dor ou desconforto de maneira muito evidente3. Alguns gatos com dor por exemplo, tendem a ficar com aspecto deprimido, com a cabeça baixa, olhos semicerrados como se estivessem sonolentos (Figura 2). Em recente estudo que analisou o comportamento de dor em gatos, os pesquisadores puderam identificar 26 sinais de dor nesta espécie, além dos descritos acima, a postura encurvada, a reação à palpação, esfregar-se menos, a dificuldade para saltar entre tantos outros4.

Figura 2: Expressão facial de gato sugestiva de dor.

Os cães também podem modificar a expressão facial e o comportamento quando experimentam a dor. Porém, engana-se o profissional que espera que todos os animais com dor a manifestem por meio de reações descomunais, vocalização, uivos, miados e movimentos corporais exagerados. Importante é ressaltar que não existe um comportamento patognomônico de dor para todos os animais, há certamente, indivíduos, raças e espécies que expressam a sensação dolorosa de maneira mais veemente, porém uma gama de animais não irá expressá-la com a mesma intensidade (Figura 3a e 3b). De fato há várias escalas para avaliação de dor nos animais baseadas exclusivamente nas expressões faciais que podem auxiliar o médico veterinário na avaliação.

ESCORE

0

1

2

3

CARACTERÍSTICA

Analgesia completa, sem sinais de desconforto ou sem resposta à pressão na ferida cirúrgica.

Boa analgesia, sem sinais de desconforto com reação à pressão exercida na ferida cirúrgica.

Moderada analgesia, com alguns sinais de desconforto que se tornam amis evidentes com a pressão exercida na ferida cirúrgica.

Com sinais óbvios de desconforto, piorando com pressão exercida na ferida cirúrgica.

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Os tutores também podem ajudar muito a interpretar um comportamento inusitado quando estamos com dúvida, sobretudo porque o cão ou o gato fora de seu ambiente pode apresentar comportamentos completamente diferentes do normal e que não sejam necessariamente de dor. Para os animais com dor crônica, as escalas que avaliam a qualidade de vida, especialmente quando analisadas pelo tutor auxiliam na avaliação dos quadros dolorosos5.

Fisiopatologia da dor

Quando ocorre o dano celular, os fosfolipídeos que compõem as membranas celulares são degradados pela ação da enzima fosfolipase A2, presentes em leucócitos e plaquetas e a qual é ativada por substâncias pro-inflamatórias originadas a partir do tecido lesionado. Esta degradação dos fosfolipídeos levará a produção de ácido araquidônico, que uma vez metabolizado originará os leucotrienos, por ação da lipooxigenase e das prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos por ação da ciclooxigenase (COX). As prostaglandinas geradas neste processo, são os mediadores chave da sensibilização periféricae central, ou seja, promovem o aumento da excitabilidade dos nociceptores aferentes primários quanto as alterações do processamento central de estímulos sensoriais no sistema nervoso central, respectivamente6.

A dor ocasionada pela inflamação resulta basicamente desta sensibilização dos nociceptores, que nada mais são que as terminações nervosas livres de neurônios sensitivos estando localizados em vários locais do organismo. Os nociceptores por sua vez serão capazes de gerar a despolarização elétrica mediada por íons cálcio, a qual será conduzida pelos nervos periféricos até chegar ao corno dorsal da medula (CDM). Na medula, dependendo da magnitude do potencial de ação gerado no nociceptor, bem como de processos inibitórios,

o estímulo poderá ascender ou não até o sistema nervoso central e aí sim será interpretado como dor. No CDM, as fibras nervosas (Aδ e C) farão sinapse com neurônios de segunda ordem, e nesta sinapse encontram-se os receptores ionotrópicos especializados (AMPA E NK-1), que regulam o influxo de íons contribuindo ou não para a despolarização do neurônio e avanço do estímulo doloroso (Figura 4).

Figura 4: Representação esquemática do terminal sináptico entre neurônio de primeira e segunda ordem.

As principais substâncias liberadas na fenda sináptica e responsáveis pela despolarização do neurônio de segunda ordem são: o glutamato e o aspartato, sendo que a quantidade destes aminoácidos liberados na sinapse dependerá da intensidade do estímulo doloroso. Outro receptor que se encontra nesta sinapse, mas que em condições normais está inativo é o receptor NMDA (ácido N-methyl-D- aspartato). Este receptor, entretanto, pode tornar-se ativo mediante um estímulo de grande magnitude ou estímulos contínuos, levando ou não a perpetuação da dor ou sua cronificação.

Considerando este cenário, fica fácil entender que a intervenção terapêutica do processo doloroso poderá ocorrer em vários níveis. Perifericamente por meio da inibição da ativação do nociceptor ou do fenômeno de transdução; alterando ou inibindo a condução do impulso doloroso dos nociceptores até os neurônios de segunda ordem na medula; alterando a transmissão destes impulsos dolorosos quando as fibras nervosas Aδ e C chegam no CDM; incrementando a modulação do estímulo que pode ocorrer na sinapse entre o neurônio de primeira ordem e o de segunda ordem no CDM, como também no sistema ativador reticular, tálamo, sistema límbico e/ou no córtex cerebral (Figura 5).

TERMINAL PRÉ-SINÁPTICO

CIGABAA

K GABAA

α2δμ

NK-1 5-HT2

5-HT3

AMPA

K

Terminal Pós-Sináptico

CIGABAAGABAAGABA

AMPAAMPA NMDANK-1

Glutamato

SP SP

Glu

Terminal Pós-Sináptico

δK+CIGABAA

μ

Adn

μ δ NK-1

K+ K+K+

Adn

α2

GABAA

S-TH

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Neurônio de 2d ordem

Figura 3a: Expressão facial de cão sem dor antes de procedimento cirúrgico.

Figura 3b: Expressão facial de cão após o procedimento cirúrgico sugerindo presença de dor e/ou desconforto.

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Figura 5: Representação esquemática do mecanismo periférico da dor aguda e os fenômenos de transdução, condução, transmissão, modulação e percepção.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Os AINEs são provavelmente os fármacos mais prescritos no mundo para o tratamento da dor aguda e crônica tanto no homem como nos animais. Possuem efeito analgésico, anti-inflamatório e antipirético cuja intensidade varia de acordo com o agente. Atualmente são prescritos para uma gama significativa de situações que geram a dor como aquela relacionada ao trauma, a dor pós-operatória, a osteoartrite, e várias outras situações que podem desencadeá-la.

As vantagens destes agentes, além das já citadas ações anti-inflamatória e analgésica, reside no fato de serem geralmente bem absorvidos pela via oral, de administração diária, com boa aceitação pelos proprietários, e de fácil prescrição já que não necessitam de receituário especial. A maioria deles também pode ser administrada pelas vias intravenosa, subcutânea e intramuscular e dependendo do agente podem ser utilizados por longos períodos. São administrados como agentes únicos para o tratamento da dor leve ou associados aos opioides para o controle da dor de grau moderado a intenso, sendo extremamente eficazes para o tratamento da dor inflamatória.

Mecanismo de ação dos AINEs

Os AINEs atuam mediante a inibição da síntese de prostaglandinas (PG), pelo bloqueio da ação da enzima ciclooxigenase (COX) perifericamente (Figura 6) ou no sistema nervoso central. Embora a COX tenha sido isolada em 1976, foi apenas em 1991 que as suas duas isoformas (COX-1 e COX-2) foram identificadas propiciando, não apenas o melhor entendimento do mecanismo de ação destes agentes, mas também a síntese de fármacos mais modernos e voltados para o bloqueio mais seletivo da inflamação. Anos depois, uma terceira enzima(COX-3) foi identificada e a qual se imputou o possível mecanismo de ação central da dipirona e do paracetamol.

Figura 6: Representação esquemática da cascata do ácido araquidônico desencadeada por estímulo fi siológico ou infl amatório pela ação da COX 1 e COX 2 e originando a formação de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.

Todas as isoformas da COX possuem importantes ações fisiológicas, fato que explica a ocorrência de efeitos adversos quando as mesmas são bloqueadas pelos AINEs7. De fato, a diminuição da síntese de prostaglandinas que resulta do bloqueio da COX-1, está associada a irritação gástrica, lesão renal, enteropatia e aumento do tempo de sangramento. Por outro lado, sabe-se que a síntese de COX-2 pode aumentar em quase 20 vezes durante o insulto inflamatório, já que está presente primariamente nas células envolvidas no processo inflamatório como os macrófagos, monócitos e sinoviócitos, razão pela qual o bloqueio mais seletivo ou preferencial desta isoforma, além de poupar a COX-1, é efetivo para diminuir a inflamação e a dor devido a sensibilização dos nociceptores e causar menos efeitos adversos. Portanto, a priori, fármacos seletivos ou preferenciais COX-2 tendem a promover menos efeitos adversos que aqueles que bloqueiam mais a COX-1.

MECANISMO PERIFÉRICO DA DOR AGUDA

Percepção da dor

Medula espinal

Ganglio da raiz dorsal

Percepção da dor

Medula espinal

Ganglio da raiz dorsal

Medula espinal

Ganglio da raiz dorsal

TRAUMAS FÍSICOS, QUÍMICOS E MECÂNICOS

Modulação

CDM

Transmissão

Transdução

Receptores de frio, calor, mecanoreceptores e nociceptores

INJÚRIATECIDUAL

ÁCIDOARAQUIDÔNICO

PROSTAGLANDINAS

ESTÍMULOSINFLAMATÓRIOS

ESTÍMULOSFISIOLÓGICOS

COX-2(INDUZIDA)

COX-1(CONSTITUTIVA)

FOSFOLIPASES

EFEITOS HOMEOSTÁSICOS• Proteção Gástrica• Homeostasia Renal• Função Plaquetária

EFEITOS INFLAMATÓRIOS• Aumento da temperatura local• Dor• Rubor• Edema

AINES PREFERENCIAIS/SELETIVOS COX-2

AINES CONVENCIONAIS

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Todavia, a COX-2 também é constitutiva sendo importante para a homeostasia da coagulação por exemplo, já que a PGI2 promove vasodilatação e inibição da agregação plaquetária, contrabalançando o efeito do TBXA2 que promove a agregação plaquetária.

Efeitos adversos

Os AINEs de maneira geral estão associados a efeitos adversos gastrointestinais, sendo os mais comumente observados a diarreia, êmese e irritação gástrica e nos casos mais graves ulcerações, sangramento do trato gastrointestinal e até mesmo óbito. Como mencionado, com os fármacos preferenciais COX-2 (meloxicam e carprofeno) e os seletivos (coxibes) estes efeitos são de menor intensidade. Já em relação aos efeitos renais, todas as classes de AINEs estão relacionadas aos efeitos deletérios da inibição da vasodilatação e da alteração do fluxo sanguíneo renal, portanto cuidado redobrado com a função renal é fundamental sobretudo nos animais idosos, desidratados, com quadros que podem afetar a função renal (sepse, choque) e com doença renal pré-existente. Embora a literatura ainda não trate deste assunto de maneira mais detalhada, deve-se atentar também que hoje, com o incremento do uso de diuréticos e fármacos para controlar a pressão arterial nos animais cardiopatas, a associação destes medicamentos com os AINEs pode repercutir de maneira deletéria nos rins. Outro aspecto importantíssimo em relação aos efeitos renais dos AINEs é que a insuficiência renal aguda pós-operatória está intimamente ligada a ocorrência de hipotensão perioperatória. Sendo assim, cuidados relativos à mensuração da pressão arterial, fluidoterapia intravenosa, e anestesia adequada devem ser observados quando do uso destes medicamentos no período peri-operatório. Por esta razão, alguns profissionais não utilizam os AINEs de maneira pré-operatória, deixando a sua administração apenas para os momentos que antecedem o término da cirurgia, quando a pressão arterial está normal e não corre mais o risco de se alterar por qualquer motivo ligado a anestesia em si, ou ao procedimento cirúrgico. Ademais, a efetividade da analgesia preemptiva com AINEs é matéria de controvérsia na literatura sendo que a maioria dos estudos publicados mais recentemente apresentam resultados negativos, diferentemente do que evidenciado com o emprego de anestésicos locais, opioides administrados no neuro-eixo e até mesmo a cetamina8.

Em relação aos efeitos hepáticos dos AINEs, apesar de relatos de hepatotoxicidade com o emprego de carprofeno em cães tratados com este agente, a incidência de efeitos adversos é baixa nos animais. Com exceção, obviamente é o uso do paracetamol no gato, que sabidamente é proibido nesta espécie pois promove falência hepática fulminante. É aconselhável, entretanto, ponderar o emprego dos AINEs em animais com hepatopatias, visto que estes podem apresentar taxa de metabolização e de produção de fatores de coagulação diminuída, e por se desconhecer ao certo o nível

de comprometimento do órgão, às vezes, um mínimo estímulo pode desencadear efeitos exacerbados. Face ao seu mecanismo de ação e a despeito de se empregar os fármacos seletivos ou preferenciais COX-2, os AINEs são contraindicados em algumas situações tais como: animais com maior sensibilidade gástrica, situações de baixo volume circulante como nos quadros de insuficiência cardíaca congestiva, uso de diuréticos, uso concomitante de outro AINE ou corticoides, gestação, insuficiência renal, hepática, hipotensão e coagulopatias.

Principais AINEs utilizados na rotina clínica

· Meloxicam

Fármaco cuja eficácia e segurança foi amplamente avaliada tanto em cães quanto em gatos por meio de estudos que avaliaram a eficácia em estudos clínicos de dor aguda e crônica bem como a incidência de efeitos adversos renais e gastrointestinais, sendo um AINE preferencial para a COX-2.

O meloxicam é metabolizado por meio de vias oxidativas e não por glucoronidação o que especialmente para o gato é muito apropriado. Além disso, demonstrou-se que seu emprego em baixas doses para tratamento da doença articular degenerativa, (0,02mg/kg) em gatos idosos mesmo com doença renal, não foi associado com piora da função renal, desde que o quadro clinico estivesse adequadamente controlado9. Neste estudo retrospectivo, a avaliação sequencial da creatinina ou de ultrassom renal não diferiu quando comparados os gatos controle daqueles com a doença renal. Outro achado positivo deste estudo foi que se evidenciou progressão da doença renal nos animais que não receberam o meloxicam, ao passo que aqueles tratados com o fármaco não demonstraram esta evolução. Além disso, mostrou-se palatável para o gato, bem aceito pelos proprietários e com baixa incidência de efeitos adversos gastrointestinais10. Por estas razões, este medicamento é hoje provavelmente o AINE mais prescrito nesta espécie.

Promove analgesia adequada por até 24 horas em gatos11 e no cão12. O mesmo estudo em gatos avaliou por até cinco dias a função renal e hepática e não encontrou qualquer efeito negativo do fármaco sobre estes parâmetros quando administrado uma vez ao dia na dose de 0,05mg/kg após uma primeira dose de 0,1mg/kg.

O meloxicam parece ser particularmente interessante para ser empregado nos quadros de osteoartrite, tanto em cães quanto nos gatos, por várias razões. Inicialmente por não alterar o metabolismo da cartilagem articular, fato demonstrado em cães em estudo experimental in vitro13. Em ambas as espécies se mostrou muito efetivo, sendo administrado por período razoavelmente longo, sem haver aumento da incidência de efeitos adversos.

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Nos gatos, os estudos relatam uma média de 4 a 5 semanas de tratamento continuado com adequada redução da dor, aumento da atividade noturna e sem verificar-se alterações da função renal9,10,14. Comparado ao rofenacoxibe, para o tratamento da dor após procedimentos ortopédicos em gatos, mostrou-se igualmente eficaz15.

Também foi comparado ao mavacoxibe para o tratamento da osteoartrite no cão, sendo administrado continuadamente por um período de 12 semanas sendo que os efeitos adversos foram de pequena monta e comparáveis entre os dois agentes16.

· Carprofeno

Amplamente utilizado em cães para o tratamento da dor e inflamação em decorrência da osteoartrite, bem como para o controle da dor pós-operatória. É rapidamente absorvido pela via oral com biodisponibilidade oral de quase 90% e pico de concentração plasmática em 1 a 3 horas após doses de 1 a 5 mg/kg, respectivamente.

Em relação aos efeitos adversos gastrointestinais, em um estudo realizado com 805 cães obteve incidência total de 3% destes distúrbios, demonstrando ser um agente bastante idôneo neste aspecto. Porém, houve a ocorrência de hepatotoxicidade em 2 cães sem evidência de doença hepática prévia17.

· Cetoprofeno

O cetoprofeno é um potente anti-inflamatório e analgésico não poupador de COX 1. Sendo assim, deve ser empregado para curtos períodos pois a incidência de efeitos adversos gastrointestinais e renais é maior com este agente, havendo inclusive relatos de maior sangramento já que diminui a agregação plaquetária. Entretanto, seu emprego não está associado a alterações da cartilagem articular, e em doses mais baixas que as normalmente recomendadas também está associado a menor incidência de efeitos adversos.

· Etodolaco

Embora esteja disponível no Brasil para uso no homem e seja bem utilizado fora do país para cães, não se encontra disponível no mercado veterinário nacional, não sendo aprovado no exterior para uso nos felinos. Em relação aos efeitos adversos, a literatura apresenta alguns resultados conflitantes com estudos mostrando baixa incidência de efeitos gastrointestinais, e outros a possibilidade de maior ocorrência dos mesmos17. Entretanto, em relação a função renal, mostrou-se mais seguro que a nimesulida e que o cetoprofeno quando administrado por dez dias em cães19.

Quanto à ação analgésica e anti-inflamatória parece não diferir dos demais agentes.

· Coxibes (Firocoxibe, Mavacoxibe e Robenacoxibe)

O Firocoxibe foi recentemente introduzido no mercado nacional, e trata-se de um coxibe, ou seja, um fármaco seletivo COX2. Está indicado para o tratamento da osteoartrite e controle da dor pós-operatória para tecidos moles e procedimentos ortopédicos20. Possui biodisponibilidade oral de 38% quando administrada para cães em jejum, sendo relatada baixa incidência de efeitos gastrointestinais com seu uso. O Mavacoxibe é um coxibe com interessante característica farmacocinética, uma vez que seu intervalo de administração pode variar de 15 dias para a primeira dose, até 30 dias nas doses subsequentes. Por esta razão, seu uso está indicado em quadros crônicos de dor, como é o caso dos quadros de osteoartrite em que o tratamento deve ser por um período longo e contínuo, sendo a incidência de efeitos adversos baixa e a eficácia e segurança comparável à do carprofeno21 e do meloxicam16. Já o Robenacoxibe é um fármaco bem absorvido por via oral e pela via subcutânea com período de latência de 0,5 e 1 hora, respectivamente. Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética demonstrada em cães e gatos em estudos clínicos e experimentais15. Pode ser empregado para o tratamento da dor aguda pós-operatória bem como para a osteoartrite apresentando eficácia comprovada15,22.

As doses e vias de administração dos principais AINEs empregados no país estão descritas no Quadro 3.

Analgésicos não convencionais

· Dipirona

Fármaco analgésico e antipirético que por possuir ação anti-inflamatória quase que insignificante, não é considerada um AINE típico. Entretanto, estudos publicados já na década passada, mostraram que a dipirona também possui efeito bloqueador sobre as COX, porém sem promover os efeitos gastrointestinais associados aos AINEs, fato que poderia estar associado ao seu pH que difere daquele dos outros agentes. Também se aventa a possibilidade da dipirona assim como o paracetamol bloquearem a COX-3 apenas no SNC, o que explicaria a menor incidência de efeitos adversos. Entretanto, alguns profissionais acreditam que a dipirona poderia ser responsável pela ocorrência de anemia aplásica e agranulocitose, porém a incidência destes distúrbios em humanos é maior para o diclofenaco e o próprio paracetamol. Zanuzzo et al (2015)23 verificaram que a dipirona a despeito de alterar a agregação plaquetária, não alterou os tempos de coagulação tampouco a formação do coágulo quando avaliado pela viscotromboelastografia. Outros mecanismos

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de ação também poderiam ser imputados a dipirona tal como efeitos canabinoides e opiodergicos. O fato é que a dipirona possui ação analgésica em cães e gatos podendo ser utilizada para o controle da dor leve quando utilizada isoladamente ou da dor moderada associada a outros AINEs e/ou opioides. Nos cães pode ser administrada a intervalos de 6 a 8 horas, porém em gatos, estudo de farmacocinética sugere que este intervalo pode ser maior sendo preferencial sua administração a cada 24 horas nesta espécie, corroborando resultados do estudo de Pereira (2017), no qual a analgesia em gatas submetidas a ovariohisterectomia na dose de 25mg/kg a cada 24 horas foi excelente. Estudo de Imagawa et al (2011)24 demonstrou que a dose de 25 mg/kg é bem efetiva nos cães. Quando associada aos AINEs e/ou opioides observa-se incremento importante da analgesia, razão pela qual estas associações são tão interessantes25,26,27.

· Opioides

Os fármacos opioides ainda são considerados os agentes padrão ouro para o tratamento da dor sendo empregados em diferentes situações clínicas, em cães em gatos e havendo poucas restrições quanto ao seu emprego. Apesar de serem indicados para o tratamento da dor de grau moderado a intenso, podem e devem ser utilizados na dor leve quando há contraindicações para o uso dos AINEs.

Quando administrados em doses adequadas, normalmente promovem efeitos adversos de pequena magnitude que podem facilmente ser controlados ou revertidos com antagonistas específicos, ou com agentes como a ondosetrona para reverter a náusea. A vantagem deste grupo é que existem vários agentes no mercado, com diferentes apresentações e características tornando fácil a adequação de protocolos para cada situação específica. A desvantagem hoje está voltada ao maior risco de abuso destes medicamentos tanto por parte dos profissionais, quanto dos proprietários que tem acesso à medicação. Uma outra preocupação diz respeito, ao fato de não podermos alterar o nível de consciência do paciente quando há sedação excessiva, o que poderia dificultar a avaliação do grau de dor.

Podem ser classificados de acordo com a potência em fracos (butorfanol, tramadol e codeína) e fortes (morfina, metadona, fentanil e buprenorfina). Também são classificados de acordo com a ação nos diferentes receptores em: agonistas (morfina, meperidina, metadona, oxicodona), antagonistas (naloxona) ou agonistas/antagonista (nalbufina, nalorfina, butorfanol).

Dos fármacos mais empregados para a dor pós-operatória e crônica disponíveis no mercado nacional, pode-se citar a morfina, metadona, tramadol, butorfanol e codeína. O fentanil, embora disponível é empregado em casos mais complexos de dor intensa, eventualmente em protocolos de infusão contínua ou na apresentação transdérmica.

· Morfina

Protótipo dos agonistas opioides, promove excelente analgesia sendo empregada usualmente em doses de 0,1 a 0,5 mg/kg preferencialmente pelas vias subcutânea e intravenosa, embora a literatura mencione doses de até 1mg/kg para o cão28,29. Nos gatos as doses usuais variam de 0,1 a 0,2 mg/kg. A administração pela via epidural é uma excelente opção sendo que a analgesia com esta via pode chegar até 24 horas com a dose de 0,1mg/kg. É empregada especialmente para o pós-operatório de cirurgias torácicas, abdominais com grande manipulação, além de outros procedimentos que podem causar dor intensa. Uma vantagem deste fármaco é o fato de não alterar a frequência cardíaca e de ter uma duração de ação bem previsível, usualmente de 4 a 6 horas. Dificilmente irá causar algum grau de comprometimento respiratório. Deve ser administrada 10 a 15 minutos antes do término da cirurgia, desta maneira também se diminui a chance de náusea. O uso pré-operatório é corriqueiro no país e no exterior, porém o fato da morfina causar êmese, a despeito do uso de acepromazina e até mesmo do maropitan, deveria desencorajar este hábito por alguns motivos. Primeiro o risco de pneumonia por aspiração, depois porque o vômito é uma sensação extremamente desagradável que não condiz com os objetivos de prover conforto e bem-estar ao paciente no período pré-operatório. Também a morfina pode ser administrada em infusão contínua (0,2 mg.kg-1.h) tanto para diminuir a concentração alveolar mínima do isofluorano30, quanto para analgesia no pós-operatório.

· Tramadol

Análogo sintético da codeína, possui mecanismo de ação misto, com baixa afinidade por receptores µ, promovendo inibição da recaptação de noradrenalina e serotonina, sendo considerado um opioide atípico. Por ser um opioide fraco, seu emprego não está associado a depressão respiratória, bradicardia, e hipotensão ou vômito31.

O tramadol é uma boa escolha para o tratamento da dor leve a moderada em cães e gatos, aguda e crônica, tendo sido empregado para diversos tipos de procedimentos cirúrgicos, isoladamente ou associado a AINEs e dipirona quando necessita-se incremento da analgesia25,26,32,33,34.

Geralmente a dose varia de 2 a 6 mg/kg, porém há relatos do emprego de doses bem maiores. Um uso frequente do tramadol é para a prescrição em casa, quando o animal já está de alta, devido a ausência de efeitos adversos importantes.

· Metadona

Opioide antigo conhecido há muitas décadas e utilizada inicialmente em pacientes vítimas de adição pelo uso de

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morfina e meperidina. Possui importante ação analgésica em doses adequadas33,35, se ligando ao receptor NMDA no SNC, podendo auxiliar na prevenção da sensibilização central e no fenômeno do “Wind-up”. Porém pode causar bradicardia, e depressão respiratória dose-dependente razão pela qual a administração a animais idosos, cardiopatas, e de risco deve ser criteriosa. Possui curto período de latência, o que é uma grande vantagem deste fármaco e a duração de ação pode variar de 1.5 a 6.5 horas36. Doses repetidas podem estar associadas a efeito cumulativo com aumento do risco de depressão. Entretanto, reduz a CAM de maneira mais importante que a morfina em cães37. Por estas razões, seu uso deve ser realizado mediante monitoramento contínuo do paciente e exclusivamente em ambiente hospitalar. As doses variam de 0,1 a 0,7mg/kg.

Agentes opioides agonistas-antagonistas

· Butorfanol

Opioide agonista-antagonista com o efeito agonista nos receptores kappa, promovendo analgesia, e efeito antagonista no receptor µ, podendo antagonizar parcialmente os efeitos depressores de agonistas µ, embora a magnitude deste efeito seja questionável. O butorfanol, apresenta período de latência de cerca de 15 minutos quando administrado pela via IM e curta duração de ação sendo de 3 a 4 para os cães e de 1 a 3 horas para os gatos. A dose empregada varia de 0,05 a 0,2mg/kg IV ou 0,2-0,5mg/kg SC ou IM, em cães e 0,1 a 0,4 mg/kg em gatos. A ação analgésica deste fármaco é comparável ou até mesmo inferior que a maioria dos AINEs, no entanto promove excelente efeito sedativo, sendo esta sua principal vantagem além do fato de não promover depressão significativa cardiovascular e respiratória. A desvantagem do butorfanol, bem como dos demais opioides que não são agonistas, como a buprenorfina é o fato de possuir efeito “teto”, ou seja, a analgesia não é dose-dependente e, portanto, alcançando-se um determinado ponto, a ação analgésica não é incrementada. Também, seu uso na medicação pré-anestésica pode ser questionado uma vez que o efeito de agentes agonistas que possam ser necessários como por exemplo um fármaco mais potente no trans ou no pós-operatório, possa ser atenuado. Portanto, o butorfanol pode ser indicado nas situações nas quais a sedação seja um fator determinante para a sua escolha, e nas quais a analgesia requerida seja leve e de curta duração.

· Nalbufina

Como o butorfanol, é agonista em receptor kappa e antagonista em receptor µ, no entanto, é capaz de antagonizar o efeito da depressão respiratória do fentanil e de sedação residual

que se observa após infusão contínua, ou de doses repetidas de maneira bem efetiva, sendo essa sua principal vantagem. Além do mais promove analgesia para procedimentos de dor moderada e também pode ser utilizada para antagonizar a disforia observado com o uso de agentes opioides agonistas tais como a própria metadona e até mesmo em gatos. Portanto, é recomendável que este fármaco esteja sempre disponível quando do emprego dos opioides potentes, pois além de reverter qualquer efeito indesejável promoverá analgesia, possuindo duração de ação de cerca de 6 a 8 horas. As doses variam de 0,1mg/kg em gatos e 0,1 a 0,5 mg/kg em cães, podendo ser utilizada pelas vias IV, SC e IM.

· Buprenorfina

Como os demais representantes deste grupo, é um fármaco agonista parcial do receptor µ, e antagonista no receptor kappa. Pode apresentar efeito teto, ou seja, o aumento da dose não melhora a analgesia, sendo que a literatura cita dificuldade na titulação de sua dose além de quando administrada pela via intramuscular apresenta período de latência de quase uma hora. Portanto, recomenda-se sua administração cerca de 45 minutos antes que o efeito analgésico seja requerido. Não obstante, o fato de ser amplamente utilizada no exterior especialmente nos gatos, por conta da baixa incidência de efeitos adversos como a depressão respiratória e cardiovascular, a necessidade de reajustes de dose ou de complementação da analgesia com outros fármacos mesmo para procedimentos como a ovariohisterectomia, questionam esta popularidade. No Brasil foi retirada do arsenal terapêutico, sendo encontrada apenas para emprego em adesivo transdérmico.

Agentes opioides antagonistas

· Naloxona

A naloxona é o antagonista puro e de maneira geral é capaz de reverter a ação em todos os receptores, e pode ser utilizado no caso de sobredose dos opioides anteriormente citados, para reversão dos efeitos adversos como bradicardia, depressão respiratória, sedação excessiva, ou excitação ou efeitos comportamentais. Sua dose é de 0,04 a 1,0mg/kg (SC, IM ou IV) para cães ou gatos. A duração de ação é relativamente curta (cerca de 30 minutos), mas por se tratar de antagonista este tempo pode ser insuficiente e ser necessária a reaplicação. Aspecto a ser mencionado também é que a naloxona irá antagonizar todas as ações dos opioides ou seja as indesejáveis bem como as desejáveis. No caso, a analgesia deverá ser garantida de outras formas após a administração da naloxona.

ESPECIALIDADES EM FOCO CONTROLE DA DOR EM CÃES E GATOS

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· Adjuvantes

Não é o escopo deste informativo, porém vários fármacos adjuvantes podem ser utilizados para o tratamento da dor crônica e/ou de caráter neuropático em cães e gatos associados ou não aos AINEs e opioides dependendo do grau de dor. Usualmente nos quadros de dor leve, os adjuvantes podem ser utilizados isoladamente sobretudo quando o caráter neuropático foi comprovado. Nos quadros de dor intensa e moderada, as associações com as outras classes de fármacos são usualmente necessárias. Dos fármacos mais empregados atualmente pode-se citar os antidepressivos tricíclicos como a amitriptilina (1 a 2mg/kg SID ou BID) e a nortripitilina (1 a 1,5 mg/kg SID), os anticonvulsivantes como a gabapentina (5 a 10mg/kg SID/BID/TID) e a pré-gabalina (1 a 2mg/kg SID/BID), e os fármacos antagonistas de receptores NMDA, tais como, a cetamina e a amantadina.

Quando se observar melhora do quadro álgico, o desmame dos adjuvantes deve ser iniciado de forma muito lenta, geralmente com a diminuição gradativa da dose, administração em dias intervalados, até que se comprove que o animal está bem a despeito da mudança de posologia. Outro cuidado com estes agentes é que no início da administração, mesmo que o fármaco possa ser administrado a cada 12 horas, pode ser iniciado com dose única, noturna, avaliando-se o grau de sedação e sonolência residuais.

Considerações finais

O tratamento da dor para que seja bem-sucedido deve obedecer a alguns preceitos básicos. Inicialmente, como já mencionado, deve ser multimodal, os fármacos devem ser escolhidos de acordo com o grau e tipo de dor, características do animal, com início imediato assim que diagnosticada, devendo ser sempre tratada (Figura 7). Ajustes nas doses dos fármacos devem ser realizados quando se observar a progressão da doença acompanhada pelo retorno da dor ou piora do quadro. Por outro lado, as doses deverão ser diminuídas paulatinamente a partir da percepção que a lesão está melhorando. Neste sentido também, o número de dias de administração dos diferentes fármacos irá depender do tipo de procedimento realizado, do grau e do tipo de dor (Figura 8).

Figura 7: Tratamento multimodal da dor

Figura 8: Protocolos de analgesia de acordo com a intensidade da dor e os dias de administração dos diferentes fármacos.

Por exemplo, um animal com fratura de fêmur, submetido a osteossíntese poderá receber os opioides por 2 a 3 dias e os AINEs por um número superior de dias do que aquele submetido a uma cirurgia de tórax. Se for idoso, esta situação poderá ser invertida, e assim por diante.

Outro fato a ser levado em consideração, é que a dor nem sempre é totalmente abolida especialmente nos quadros de dor crônica de caráter intenso, sendo que um decaimento em torno de 30% já pode ser considerado um bom resultado em determinados casos.

O tratamento da dor não deve apenas se ater ao uso de fármacos. Uma parte essencial da terapêutica diz respeito ao tratamento fisioterápico, acupuntura, reabilitação física, aos cuidados paliativos, cuidados gerais, bem como ao grau de atenção dispensado pelos proprietários, fatores todos que muito podem influenciar a evolução do quadro de dor. Finalmente, o objetivo principal do controle da dor é melhorar a qualidade de vida de nossos pacientes, e assim todos os esforços devem ser realizados.

TRATAMENTO MULTIMODAL DA DOR

ADJUVANTE AINE OPIOIDE

ASSOCIAÇÕESEscolha depende do grau e do tipo de dor

PROTOCOLOS DE ANALGESIA

Opioide fraco + 3 a 7 dias

Opioide forte1 a 3 dias

Dipirona7 a 10 dias

AINE7 a 10 dias

DORINTENSA

Opioide fraco 3 a 5 dias

Dipirona5 a 7 dias

AINE 5 a 7 dias

DOR MODERADA

Dipirona3 dias

AINE3 dias

DOR LEVE

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Quadro 3: Doses, vias de administração e intervalo de administração dos principais AINEs e da dipirona utilizados em cães e gatos no país (Adaptado de Fantoni e Godoy et al., 2016)38.

Abreviações: IV(intravenoso); IM(intramuscular); SC (subcutâneo); VO (via oral); SID (a cada 24h); BID (a cada 12h); TID (a cada 8h); EDA(em dias alternados).

Referências

1. www.sbed.go.mk.com.br acesso em 9.06.2019.

2. Lascelles, S. J.; Butterwor, T. H.; Waterman, A. E.: Postoperative analgesic and sedative eff ects of carprofen and phetidine in dogs. Veterinary Record, 134, 187-190, 1994.

3. HANSEN, B.: Trough a Glass Darkly: Using Behavior to Assess Pain. Seminars in Veterinary. Medicine and Surgery (Small Animals). v.12, n.2, p.61-74, 1997.

4. Merola I & Mills DS., 2016. Behavioral signs of pain in cats: An expert consensus.PLoS One. 2016 Feb 24;11(2).

5. YAZBEK, K.V.B.; FANTONI, D.T. Validity of a health-related quality-of-life scale for dogs with signs of pain secondary to cancer. J Am Vet Med Assoc. v.226(8), p.1354- 1358, 2005.

6. Campbell J.N.; Raja S.N.; Cohen R.H.; Manning D.C., Khan A.A., Meyer R.A. Peripheral mechanisms of nociception In: Wall PD, Melzack R (eds.). Textbook of Pain. Edimburg, Churchill Livingstone, 1989, pp.22-45.

7. KuKanich B, Bidgood T, Knesl O. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs in dogs. Vet Anaesth Analg. 2012;39(1):69-90.

8. TVERSKOY, M.; OZ, Y.; ISAKSON, A..: Preemptive eff ects of fentanil and ketamine on postoperative pain and wound hyperalgesia. Anesthesia and. Analgesia.. 78:205-209, 1994.

9. Gowan RA, Lingard AE, Johnston L, Stansen W, Brown SA, Malik R. Retrospective case-control study of the eff ects of long-term dosing with meloxicam on renal function in aged cats with degenerative joint disease. J Feline Med Surg. 2011;13(10):752-61.

10. GUNEW, MN, Menrath vh, marshall RD. Long-term safety, effi cacy and palatability of oral meloxicam at 0.01-0.03 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery. v. 10, n. 3, p. 235-41, 2008.

11. Ingwersen W, Fox R, Cunningham G, Winhall M. Effi cacy and safety of 3 versus 5 days of meloxicam as an analgesic for feline onychectomy and sterilization. The Canadian Veterinary Journal. 2012; 53(3):257-264.

12. NELL, T.; BERGMAN, J.; HOEIJMAKERS, M.; VAN LAAR, P.; HORSPOOL, L. J. Comparison of vedaprofen and meloxicam in dogs with musculoskeletal pain and infl ammation. Journal Small Animal Practice, v. 43, n. 5, 208-12, May 2002.

13. Budsberg SC, Stoker AM, Johnston SA, Liska W, Reno LR, Cook JL. In vitro eff ects of meloxicam on metabolism in articular chondrocytes from dogs with naturally occurring osteoarthritis. Am J Vet Res. 2013 Sep;74(9):1198-205

FÁRMACO

Carprofeno

Cetoprofeno

Dipirona

Etodolaco

Firocoxibe

DOSE (MG/KG)

Cão: 2,2-4,4 mg/kgGato: 4 mg/kg (dose única)

Cão e gato: 1-2 mg/kg

Cão e gato: 25 mg/kg

Cão: 10-15mg/kg

Cão: 5mg/kg

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

IV, SC, IM, VOCão: SID (dose de 4,4 mg/kg) e BID (dose de 2,2 mg/kg)Gato: dose única

IV, SC, IM, VO

Cão: IV, SC, IM, VOGato: IV, IM, VO

VO

VO

INTERVALO

Cão e gato: SIDObs: máximo 3 a 5 dias

Cão: BID, TIDGato: SID, BID

Cão: SIDObs: Não aprovado para uso em gatosCão: SIDObs: Não aprovado para uso em gatos

Flunixim meglumine Cão: 1-1,1mg/kg IV, IM, VOCão: SIDObs: máximo 5 dias.Não aprovado para uso em gatos

Mavacoxibe

Cão: intervalo de 2 semanas entre a 1ª e a 2ª dose, seguida de administrações mensais (máximo de 7 administrações) Não aprovado para uso em gatos

Meloxicam IV, SC, IM, VO

Cão: SIDGato: SID, EDAObs: Para uso crônico titular a menor dose e�caz

Cão: 2 mg/kg

Cão: 0,2 mg/kg (1º dia de tratamento) e 0,1 mg/kg (diassubsequentes)Gato: 0,1 mg/kg (no 1º dia detratamento) e 0,025-0,05 mg/kg (dias subsequentes)

VO

ESPECIALIDADES EM FOCO CONTROLE DA DOR EM CÃES E GATOS

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14. GUILLOT M, MOREAU M, HEIT M , MARTEL-PELLETIER J, PELLETIER J-P , TRONCY E Characterization of osteoarthritis in cats and meloxicam efficacy using objective chronic pain evaluation tools, The Veterinary Journal v. 196, p. 360-367, 2013.

15. SPERANZA, C.; SCHMID, V.; GIRAUDEL, J. M.; SEEWALD, W.; KING, J. N. Robenacoxib versus meloxicam for the control of peri-operative pain and inflammation associated with orthopaedic surgery in cats: a randomised clinical trial. BioMed Central Veterinary Research, v. 11, p. 79, 2015.

16. Walton MB, Cowderoy EC, Wustefeld-Janssens B, Lascelles BD, Innes JF. Mavacoxib and meloxicam for canine osteoarthritis: a randomised clinical comparator trial. Vet Rec. 2014 Sep 20;175(11):280.

17. MANSA, S.; PALMÉR, E.; GRØNDAHL, C.; LØNAAS, L.; NYMAN, G. Long-term treatment with carprofen of 805 dogs with osteoarthritis. Veterinary Records. v. 160, n. 13, p. 427-30, 2007.

18. Luna SP, Basílio AC, Steagall PV, Machado LP, Moutinho FQ, Takahira RK, Brandão CV. Evaluation of adverse effects of long-term oral administration of carprofen, etodolac, flunixin meglumine, ketoprofen, and meloxicam in dogs. Am J Vet Res. 2007;68(3):258-64.

19. Borges, M; Marini Filho R; Laposy CB; Chalfun PT, Guimarães-Okamoto; Chaves MP; Vieira ANL-S; Melchert A. Nonsteroidal anti-inflammatory therapy. Changes on renal function of healthy dogs. Acta Cir. Bras. v.28 no.12 São Paulo Dec. 2013.

20. Phuwapattanachart P, Thengchaisri N. Analgesic efficacy of oral firocoxib in ovariohysterectomized cats. J Vet Sci. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print]

21. Payne-Johnson M, Becskei C, Chaudhry Y, Stegemann MR. Comparative efficacy and safety of mavacoxib and carprofen in the treatment of canine osteoarthritis. Vet Rec. 2015;176(11):284.

22. King, J. N.; King, S.; Budsberg, S. C.; Lascelles, B. D.; Bienhoff, S. E.; Roycroft, L. M.; Roberts, E. S. Clinical safety of robenacoxib in feline osteoarthritis: results of a randomized, blinded, placebo-controlled clinical trial. Journal of Feline Medicine and Surgery. v. 18, n. 8, p. 632-42, Aug. 2016.

23. Zanuzzo FS, Teixeira-Neto FJ, Thomazini CM, Takahira RK, Conner B, Diniz MS. Effects of dipyrone, meloxicam, or the combination on hemostasis in conscious dogs. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2015;25(4):512-20.

24. Imagawa VH, Fantoni DT, Tatarunas AC, Mastrocinque S, Almeida TF, Ferreira F, Posso IP. The use of different doses of metamizol for post-operative analgesia in dogs. Vet Anaesth Analg. 2011;38(4):385.

25. MARTINS, T.; KAHVEGIAN, M. A.; NOEL-MORGAN, J.; LEON-ROMAN, M. A.; OTSUKI, D. A.; FANTONI, D. T. comparison of the e ects of tramadol, codein, and ketoprofen alone or in combination on postoperative pain and on concentrations of blood glucose, serum cortisol, and serum interleukin-6 in dogs undergoing maxillectomy or mandibulectomy. amercian Journal of veterinary Research, v. 71, n. 9, p. 1019–1026, sep. 2010.

26. Flôr PB, Yazbek KV, Ida KK, Fantoni DT. Tramadol plus metamizole combined or not with anti-inflammatory drugs is clinically effective

for moderate to severe chronic pain treatment in cancer patients. Vet Anaesth Analg. 2013 May;40(3):316-27.

27. Teixeira RC, Monteiro ER, Campagnol D, Coelho K, Bressan TF, Monteiro BS. Effects of tramadol alone, in combination with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy. Vet Anaesth Analg. 2013;40(6):641-9.

28. Ko JC, Weil AB, Inoue T (2009) Effects of carprofen and morphine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 45, 19–23.

29. Monteiro ER, Coelho K, Bressan TF, Simões CR, Monteiro BS. Effects of acepromazine-morphine and acepromazine-methadone premedication on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Vet Anaesth Analg. 2016;43(1):27-34.

30. Muir WW 3rd, Wiese AJ, March PA. Effects of morphine, lidocaine, ketamine, and morphine-lidocaine-ketamine drug combination on minimum alveolar concentration in dogs anesthetized with isoflurane. Am J Vet Res. 2003;64(9):1155-60.

31. Mastrocinque S, Fantoni DT. A comparison of preoperative tramadol and morphine for the control of early postoperative pain in canine ovariohysterectomy. Vet Anaesth Analg. 2003;30(4):220-8.

32. Teixeira RC, Monteiro ER, Campagnol D, Coelho K, Bressan TF, Monteiro BS. Effects of tramadol alone, in combination with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy. Vet Anaesth Analg. 2013;40(6):641-9.

33. Cardozo LB, Cotes LC, Kahvegian MA, Rizzo MF, Otsuki DA, Ferrigno CR, Fantoni DT. Evaluation of the effects of methadone and tramadol on postoperative analgesia and serum interleukin-6 in dogs undergoing orthopaedic surgery. BMC Vet Res. 2014;10:194.

34. Evangelista MC, Silva RA, Cardozo LB, Kahvegian MA, Rossetto TC, Matera JM, Fantoni DT. Comparison of preoperative tramadol and pethidine on postoperative pain in cats undergoing ovariohysterectomy. BMC Vet Res. 2014;10:252.

35. KuKanich B, Borum SL. The disposition and behavioral effects of methadone in Greyhounds. Vet Anaesth Analg. 2008;35(3):242-8.

36. Bortolami E, Love EJ. Practical use of opioids in cats: a state-of-the-art, evidence-based review. J Feline Med Surg. 2015;17(4):283-311.

37. Monteiro ER, Coelho K, Bressan TF, Simões CR, Monteiro BS. Effects of acepromazine-morphine and acepromazine-methadone premedication on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Vet Anaesth Analg. 2016;43(1):27-34.

38. Fantoni DT, Kemper DAG. Particularidades do uso de opioides e antiiflamatorios em cães e gatos. In: Tratado de dor. 1 Ed.  Rio de Janeiro, Atheneu. 2017; p. 2361-80.

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Agosto/2019

Sabemos que o relacionamento da humanidade com os animais vem de longe.

Eles foram companheiros que sempre estiveram conosco,

lado a lado, ao longo da história.

Por todo esse tempo, o cuidado sempre esteve no centro dessa relação,

na base do que podemos oferecer, a partir de tudo o que conhecemos como

humanidade: a medicina, a ciência e a cultura.

Por isso acreditamos tanto no valor das parcerias - tutores, tratadores,

cuidadores, veterinários - que no dia a dia se estabelecem para fazer o

cuidado chegar aos animais.

Queremos entregar o melhor da medicina, da pesquisa e da ciência para nossos

parceiros que se dedicam incansavelmente a cuidar dos animais.

Porque quem cuida procura o melhor.

Um novo momento,um novo pensar,uma nova marca.

Parceira de quem cuida.