CONTROLE DA QUALIDADE DE FITOTERÁPICOS: PROPOSTA DE BULA...

MARCO ANTONIO BATISTA DA SILVA

CONTROLE DA QUALIDADE DE FITOTERÁPICOS: PROPOSTA DE BULA E

METODOLOGIA PARA O CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO DE

Schinus terebinthifolius RADDI.

BRASÍLIA, 2015

2

Universidade de Brasília

Faculdade de Ciências da Saúde

Curso de Farmácia (noturno)

CONTROLE DA QUALIDADE DE FITOTERÁPICOS: PROPOSTA DE BULA E

METODOLOGIA PARA O CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO DE

Schinus terebinthifolius RADDI.

Marco Antonio Batista da Silva 10/0113974

Orientadora: Profa. Dra. Dâmaris Silveira

3

Esse trabalho é parte do projeto “Avaliação da qualidade e interações de

medicamentos fitoterápicos de interesse para o SUS”, coordenado pela Profa Dra Yris Maria

Fonseca-Bazzo e financiado pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal, FAP-

DF, por meio do Edital PPSUS 03/2014.

SILVA, Marco Antonio Batista

Controle da qualidade de fitoterápicos: proposta de bula e metodologia para o

controle de qualidade físico-químico de Schinus terebinthifolius Raddi. / Marco Antonio

Batista Silva; orientador Dâmaris Silveira. -- Brasília, 2015. 54 p.

Trabalho de conclusão de curso (TCC) -- Universidade de Brasília, 2015.

1. Controle de qualidade físico-químico. 2. Bula. 3. Schinus terebinthifolius Raddi.

4

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 09

1.1 FITOTERÁPICOS 09

1.2 Schinus terebinthifolius Raddi (AROEIRA) 10

1.2.1 COMPOSIÇÃO QUIMICA 12

1.2.2 MECANISMO DE AÇÃO DA Schinus terebinthifolius Raddi 16

1.3 REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS 16

1.4 IMPORTÂNCIA DA INFORMAÇÃO SOBRE MEDICAMENTOS 18

1.5 REGULAMENTAÇÃO DAS BULAS 21

1.6 FORMA FARMACÊUTICA GEL 24

1.7 CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS 26

1.8 CONTROLE DA QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO 28

1.9 MARCADOR QUÍMICO PARA Schinus terebinthifolius Raddi 28

1.9.1 TANINOS 29

1.9.2 ÁCIDO GÁLICO 30

1.9.3 CATEQUINA 31

2 OBJETIVOS 32

3 MATERIAL E MÉTODO 32

3.1 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA SOBRE Schinus terebinthifolius Raddi 33

3.2 ELABORAÇÃO DA BULA DA Schinus terebinthifolius Raddi 33

3.3 ELABORAÇÃO DA PROPOSTA DE CONTROLE DE QUALIDADE

FÍSICO-QUÍMICO PARA O GEL VAGINAL DE Schinus terebinthifolius Raddi

33

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 34

4.1 PROPOSTA DE METODOLOGIA PARA O CONTROLE DA QUALIDADE

DE GEL VAGINAL A BASE DE Schinus terebinthifolius RADDI

34

4.2 VALIDAÇÃO DA METODOLOGIA ANALÍTICA 38

4,3 ELABORAÇÃO DE UMA BULA PADRÃO PARA Schinus

terebinthifolius Raddi

42

4.4 PROPOSTA DE BULA PADRONIZADA 42

5. CONCLUSÃO 49

6. REFERENCIAS 50

5

LISTA DE FIGURAS

Figura 01 - Alguns monoterpenos e sesquiterpenos presentes no óleo essencial extraído

dos frutos de Schinus terebinthifolius Raddi.

13

Figura 02 - Triterpenos presentes nas cascas de Schinus terebinthifolius Raddi. 14

Figura 03 - Alguns compostos fenólicos presentes em Schinus terebinthifolius Raddi. 15

Figura 04 - Taninos Hidrolisáveis. 29

6

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Anvisa - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BPFC - Boas Práticas de Fabricação e Controle

CBPFC - Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle

CCD - Cromatografia em camada delgada

CG - Cromatografia gasosa

CLAE - Cromatografia liquida de alta eficiência

DIMED - Divisão de Medicamentos

DOU - Diário Oficial da União

FB - Farmacopeia Brasileira

FFFB - Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira

IN - Instrução Normativa

RDC - Resolução da Diretoria Colegiada

RE – Resolução

SAC - Serviço de Atendimento ao Consumidor

SNFMF - Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia

SNVS - Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária

SVS - Secretaria de Vigilância Sanitária

USP - United States Pharmacopeia

7

RESUMO

Schinus terebinthifolius Raddi é uma espécie nativa brasileira, pertencente à família

Anacardiaceae. É uma árvore mediana de 5 a 10 m de altura. Possui copa larga, o tronco

podendo variar de 30 a 60 cm de diâmetro, com casca grossa. Seus nomes comuns são:

aroeira–da-praia, aroeira, aroeira-vermelha, pimenta-rosa, cambuí, (American, Mexican or

Brazilian) pepper tree. O extrato aquoso de Schinus terebinthifolius Raddi, apresenta

emprego tradicional na desinfecção vaginal, especificamente em cervicite e cervico-vaginite

crônica, além de apresentar propriedade anti-inflamatória. De acordo com a Resolução da

Diretoria Colegiada (RDC) nº 26/2014, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(Anvisa), para o registro de Medicamentos Fitoterápicos são necessários, entre outros

documentos, a bula do medicamento fitoterápico e o laudo de controle da qualidade de um

lote do produto para cada um dos fornecedores de matéria-prima qualificados. A bula é uma

fonte de informação ao paciente e aos profissionais da saúde, podendo aumentar a adesão de

pacientes e auxiliar no uso racional dos medicamentos, logo sua importância é grande. Esta

é regulamentada pela RDC Nº 47/2009, da Anvisa, que estabelece regras para elaboração,

harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para

pacientes e para profissionais de saúde. O controle da qualidade físico-químico de um

produto envolve ensaios como: aspecto, cor, odor, determinação de pH, determinação de

viscosidade, identificação e doseamento. O ensaio de identificação e o doseamento são

realizados por meio de cromatografia liquida de alta eficiência (CLAE) e devem ser

devidamente validados conforme a Resolução (RE) n º 899/2003, da Anvisa, que determina

a publicação do "Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos". Ácido gálico

(ácido 3,4,5-triidroxibenzoico) e catequina foram utilizados em alguns estudos como

marcadores químico para a Schinus terebinthifolius Raddi. O objetivo deste trabalho é propor

subsídios aos requisitos necessários para o processo de solicitação de registro de um

medicamento fitoterápico à base de Schinus terebinthifolius Raddi. Para tanto, foi feita uma

análise documental sobre a espécie Schinus terebinthifolius Raddi junto a legislação atual

para a elaboração de uma proposta de bula padrão e uma proposta de metodologia analítica

para o controle da qualidade de um gel ginecológico à base de extrato de Schinus

terebinthifolius Raddi.

Palavras chave: 1. Controle de qualidade físico-químico. 2. Bula. 3. Schinus


8

ABSTRACT

Schinus terebinthifolius Raddi is a Brazilian native species belonging to the family

Anacardiaceae. It is a median tree 5 to 10 m in height. Has extensive canopy, the trunk

ranging 30-60 cm in diameter, with thick bark. Its common names are: mastic-the-beach,

mastic, mastic-red, pink pepper, cambui, and (American, Mexican or Brazilian) pepper tree.

The aqueous extract of Schinus terebinthifolius Raddi, is known at traditional medicine, as

useful to vaginal disinfection, specifically in cervicitis and chronic cervico-vaginitis, as well

as presenting anti-inflammatory property. According to the Collegiate Board Resolution

(RDC) No 26/2014, from the National Health Surveillance Agency (Anvisa), for the

registration of Herbal Medicines are required, among other documents, the leaflet and the

quality control protocol and report of a batch of product for each of the qualified raw material

suppliers. The leaflet is a source of information to patients and healthcare professionals, and

may increase patient compliance and assist in the rational use of drugs, so its importance is

great. This is regulated by RDC No. 47/2009, Anvisa laying down rules for the preparation,

harmonization, updating, publication and availability of inserts of medicines to patients and

healthcare professionals. The control of physical and chemical quality of a product involves

tests such as appearance, color, odor, pH determination, determination of viscosity, and test

procedures. The identification test and dosing are performed by high performance liquid

chromatography (HPLC) and should be fully validated under Resolution No. 899/2003 from

Anvisa, which determines the publication of the "Guide for validation of analytical methods

and Bioanalytical ". Gallic acid (3,4,5-triidroxibenzóico acid) and catechin have been used

in some studies as chemical markers for Schinus terebinthifolius Raddi. The objective of this

work is to propose subsidies to requirements for the registration process of applying for an

herbal medication containing Schinus terebinthifolius Raddi. To this end, it made a

documentary analysis of the Schinus terebinthifolius Raddi species with the current

legislation for the preparation of a proposal for a standard package insert and a proposed

analytical methodology for the quality control of a gynecological gel-based Schinus

terebinthifolius Raddi extract.

Keywords: 1. Physical and chemical quality control. 2. Bull. 3. Shinus terebinthifolius

Raddi.

9

1 INTRODUÇÃO

1.1 FITOTERÁPICOS

Segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 26/2014 (1) planta medicinal

é definida como espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos;

droga vegetal é definida como planta medicinal, ou suas partes, que contenha as substâncias

responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta/colheita, estabilização, quando

aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada.

Fitoterápico, por sua vez, é definido como produto obtido de matéria-prima ativa vegetal,

exceto substâncias isoladas, com finalidade profilática, curativa ou paliativa, incluindo

medicamento fitoterápico e produto tradicional fitoterápico, podendo ser simples, quando o

ativo é proveniente de uma única espécie vegetal medicinal, ou composto, quando o ativo é

proveniente de mais de uma espécie vegetal; medicamentos fitoterápicos são os obtidos com

emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais cuja segurança e eficácia sejam

baseadas em evidências clínicas e que sejam caracterizados pela constância de sua qualidade

(1).

Plantas medicinais muitas vezes apresentam tradição de uso em uma determinada

população ou comunidade (2). Assim, produto tradicional fitoterápico é definido como

aquele obtido com emprego exclusivo de matérias-primas vegetais, para o qual a segurança

e a efetividade sejam alicerçadas no longo histórico de utilização demonstrado em

documentação técnico-científica, sem evidências conhecidas ou informadas de risco à saúde

do usuário e que seja caracterizado pela constância de sua qualidade (1).

Os medicamentos fitoterápicos, assim como todos os medicamentos, são

caracterizados pelo conhecimento da eficácia (capacidade de um medicamento, na dose

recomendada, em produzir efeitos benéficos em circunstâncias ideais) e dos riscos de seu

uso, bem como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. A eficácia e a segurança

devem ser validadas por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização,

documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou publicações indexadas e/ou estudos

farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e clínicos (3).

10

Para serem disponibilizados à população, tanto o medicamento fitoterápico quanto o

produto tradicional fitoterápico devem apresentar requisitos semelhantes de qualidade,

diferenciando-se nos requisitos de comprovação de segurança e eficácia e efetividade

(diferença entre a capacidade de um medicamento, na dose recomendada, em produzir

efeitos benéficos em circunstâncias ideais e reais), bulas/folheto informativo, embalagens,

restrição de uso e de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) (4).

A qualidade deve ser alcançada mediante o controle das matérias-primas, do produto

acabado, materiais de embalagem e estudos de estabilidade (3).

1.2 Schinus terebinthifolius Raddi (AROEIRA)

Schinus terebinthifolius Raddi é uma espécie brasileira nativa, pertencente à família

Anacardiaceae. É uma árvore mediana de 5 a 10 m de altura, que possui copa larga, o tronco

podendo ter de 30 a 60 cm de diâmetro, com casca grossa, mas é frequentemente menor em

encostas e solos mais pobres. As folhas são compostas, com 3 a 10 pares de folíolos

imparipenados, aromáticos, medindo de 3 a 5 cm de comprimento por 2 a 3 cm de largura

(as espécies semelhantes, S. molle e S. lentiscifolius têm folíolos mais estreitos). As flores

são pequenas, masculinas e femininas, em panículas piramidais. Os frutos são drupas e

apresentam uma coloração vermelho vivo, com 4 a 5 mm diâmetro. São aromáticos,

conferindo uma beleza notável à árvore (5).

Seus nomes comuns são: aroeira–da-praia, aroeira, aroeira-vermelha, pimenta-rosa,

cambuí, (American, Mexican or Brazilian) pepper tree (5, 6).

Schinus terebinthifolius Raddi foi primeiro citado pelo nome indígena como

medicinal por Piso, holandês que visitou o nordeste entre 1637-1644 (7) e consta entre as

seis espécies registradas pelo médico João Ferreyra da Rosa na sua campanha contra o que

parece ser febre amarela em Pernambuco, descrita em 1694 (8). A planta está entre as 39

espécies medicinais citadas por naturalistas que viajaram por Minas Gerais no século 19,

entre eles von Martius e St. Hilaire, e que são listadas na 1ª Farmacopeia Brasileira (7). O

médico Alfredo da Matta citou o uso do decocto e da resina da casca como antifebril e

antirreumático, respectivamente (9); e Chernoviz descreveu o uso do decocto da casca em

11

banho contra o edema nas pernas e citou o emprego da resina das folhas desta e de outras

espécies do gênero em emplastro para o reumatismo, ou sobre úlceras (10).

Embora mais frequente ao longo do litoral brasileiro desde o Ceará até o Sul do país,

S. terebinthifolius pode ser encontrada no interior, como evidenciam os trabalhos históricos

de uso provenientes da Amazônia e de Minas Gerais, entre outras regiões. Provavelmente

abrange a maior parte da América do Sul e foi largamente introduzida em outros países, entre

eles os Estados Unidos, como ornamental (11).

O emprego de um extrato da casca de S. terebinthifolius, geralmente um decocto de

uso tópico, para desinfecção vaginal – especificamente contra cervicite e cervico-vaginite

crônica, tem apoio em ensaios clínicos e experimentais. Amorim e Santos (2003) testaram a

eficácia e a tolerância do gel de Schinus terebinthifolius Raddi para tratamento da vaginose

bacteriana e chegaram à conclusão que este é efetivo e seguro para o tratamento da vaginose

bacteriana (12). Além disso, sugeriram que o fitoterápico possuía potenciais efeitos

benéficos para a flora vaginal (12, 13). A evidência resultou no lançamento do medicamento

de aplicação tópica Kronel® (11).

Leite et al. (2011) realizaram um estudo clínico randomizado utilizando um gel

vaginal a 7,4% de Schinus terebinthifolius Raddi e compararam com metronidazol vaginal

0,75%, ambos fabricados pelo Laboratório Hebron®, para o tratamento de vaginose

bacteriana, usado ao deitar, durante 7 noites. Em conclusão, a taxa de cura para a vaginose

bacteriana usando o gel vaginal a 7,4% de Schinus terebinthifolius Raddi [17 mulheres

(12,4%)] foi menor do que o índice obtido com gel vaginal de metronidazol 0,75% [79

mulheres (56,4%)]. Contudo, os efeitos secundários foram pouco frequentes e não grave em

ambos os grupos (14).

Santos et al. (2010) compararam a eficácia da Schinus terebinthifolius Raddi na

forma de comprimidos, com omeprazol em pacientes com gastrite e sintomas dispépticos em

um estudo randomizado e duplo-cego. Esta se mostrou tão eficiente quanto omeprazol no

tratamento dos sintomas dispépticos em pacientes com gastrite (15).

Schmourlo et al. (2005) mostraram que o extrato aquoso de Schinus terebinthifolius

Raddi (decocto 30% da ‘parte aérea’, presumivelmente de folhas e casca do caule) é mais

ativo que anfotericina B em Candida albicans (CIM 120 ng/mL contra 950 ng/mL). A

cromatografia em camada delgada (CCD) mostrou que a atividade residia em uma substância

apolar (16).

12

O uso caseiro do extrato da entrecasca (casca desprovida da parte suberosa externa)

de S. terebinthifolius como anti-inflamatório foi relatado por Lorenzi e Matos (2008) (5).

Medeiros et al. (2007) avaliaram a propriedade anti-inflamatória de um fitoterápico

composto das plantas Eucalyptus globulus Labill, Peltodon radicans Pohl e Schinus

terebinthifolius Raddi em álcool a 13,3° GL; para tal, utilizaram as técnicas de edema de

orelha em camundongos (17).

O uso das folhas na lavagem de feridas e úlceras tem apoio no estudo de Ribas et al.

(2006) que avaliaram o modo de ação e os efeitos terapêuticos da Schinus terebinthifolius

Raddi, no combate ao processo inflamatório, no processo de reparo do tecido sobre as lesões

ulceradas da mucosa bucal de rato (18). O trabalho de Cavalher-Machado et al. (2008)

mostrou o efeito antialérgico da fração de S. terebinthifolius, que incluia a inibição da

formação do edema e a liberação de histamina causada por desgranulação de mastócitos e

influxo de eosinófilos na cavidade pleural, provavelmente por diminuição dos níveis de

quimiocinas no fluido recuperado de lavagem pleural (19).

A literatura cita o emprego de frutos como cicatrizante e anti-inflamatório, mas a

eficácia e a segurança do uso destas preparações não parecem ter sido, ainda, comprovadas

cientificamente (20, 21).

Santos et al. (2008) descreveram um levantamento etnobotânico no município de

João Pessoa, onde a Schinus terebinthifolius Raddi aparece como uma das plantas mais

utilizadas em aplicações odontológicas e infusões orais como anti-inflamatório (22).

1.2.2 COMPOSIÇÃO QUIMICA

Genericamente, as folhas e frutos da Schinus terebinthifolius Raddi são ricos em taninos

hidrolisáveis e óleo essencial (1,5-10 %) (23), que apresenta composição química

predominante de monoterpenos (85,1%), sendo os mais abundantes δ-3-careno (30,37%),

limoneno (17,44%), α-felandreno (12,60%), α-pineno (12,59%), mirceno (5,82%) e o-

cimeno (3,46%), seguidos pelos sesquiterpenos (5,34%) trans-cariofileno, Y-muuruleno,

E,E-α-farneseno, δ-cadineno e epi-acadinol (24, 25).

Na figura 01 são mostradas as estruturas dos principais monoterpenos e sesquiterpenos

encontrados no óleo essencial de folhas e frutos de S. terebinthifolius.

13

-3-careno

limoneno -felandreno

-pineno

mirceno

trans-cariofileno

o-cimeno

Figura 01 – Alguns monoterpenos e sesquiterpenos presentes no óleo essencial extraído

dos frutos de Schinus terebinthifolius Raddi.

Análises fitoquímicas da entrecasca mostraram alto teor de tanino, óleo essencial e

saponinas (26). Campelo e Marsaioli (1975) descreveram a presença de baurenona, alfa-

amirina e alfa-amirona nas cascas (27) (Figura 02).

Bernardes et al. (2011) em seu trabalho de quantificação dos teores de taninos e

fenóis totais e avaliação da atividade antioxidante dos frutos de Schinus terebinthifolius,

identificaram a presença de taninos condensados que se encontram concentrados nas cascas

dos frutos da planta (28).

14

O

baurenona

HO

-amirina

O

-amirona

HO

COOH

ácido ursólico

O

COOH

ácido terebenthifólico

O

COOH

ácido masticadienoico

O

COOH

terebinthona

HO

COOH

schinol

Figura 02 –Triterpenos presentes nas cascas de Schinus terebinthifolius Raddi.

15

O perfil fitoquímico, obtido a partir de extrato hidroalcóolico oriundo das cascas do

caule de Schinus terebinthifolius, apresentou uma predominância de compostos

polifenólicos e terpenoides (29).

Ácido gálico foi encontrado nas cascas (30), folhas (19) e nos frutos (31). Catequina

foi identificada nas cascas (32). Nas folhas foram identificados galato de etila, galato de

metila, miricetrina, miricetina e quercitrina (33, 34), cujas estruturas são mostradas na Figura

03.

COOR

HO

OH

OH

R= H ácido gálicoR= CH3 galato de metila

R= CH2CH3 galato de etila

O

R1

OH

OH

OH

HO

R2

R1= OH, R2 = H catequina

R1= H, R2 = OH epi-catequina

O

OOH

HO

OH

OH

OH

OH

miricetina

O

OOH

HO

OH

OH

OH

O-rham

miricetrina

O

OOH

HO

OH

OH

O-rham

quercitrina

Figura 03 – Alguns compostos fenólicos presentes em Schinus terebinthifolius Raddi

16

1.2.2 MECANISMO DE AÇÃO DE Schinus terebinthifolius Raddi

Múltiplos mecanismos de ação têm sido descritos para o Schinus terebinthifolius

Raddi, demonstrando atividade anti-inflamatória pela inibição competitiva específica da

fosfolipase A2 por dois de seus componentes, o schinol e o ácido masticadienóico (35, 36)

(Figura 02). Por outro lado, os biflavonoides, que são dímeros precursores dos taninos,

componentes do S. terebinthifolius , também apresentam ação anti-inflamatória (37); e

diversas substâncias presentes no extrato do S. terebinthifolius apresentam atividade

antimicrobiana, como a terebinthona (E-ácido masticadienoico), o ácido

hidroximasticadienoico (schinol), o ácido terebinthifólico e o ácido ursólico (12) (Figura

02).

A atividade do extrato aquoso de Schinus terebinthifolius Raddi foi demonstrada in

vitro contra Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas aeruginosa,

Leuconostoc cremoris, Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris, Clostridium sporogenes,

Acinetobacter calcoacetica, Escherichia coli, Beneckea natriegens, Citrobacter freundii,

Serratia marcescens, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus e várias espécies de fungos

do gênero Aspergillus e outros (37).

1.3 REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS

A RDC 26/2014 regulamenta o registro de Medicamentos Fitoterápicos e o registro

e a notificação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos. Essa norma também se aplica a

produtos que sejam constituídos de fungos multicelulares e algas como insumos

farmacêuticos ativos, até que seja publicada regulamentação específica para essas classes

(1).

Os Medicamentos Fitoterápicos sempre terão que ser registrados na Anvisa. Esse

registro, caso seja de Medicamentos Fitoterápicos contendo espécies de conhecimento

difundido na literatura técnico-científica, pode ser simplificado. Os Produtos Tradicionais

Fitoterápicos, por sua vez, além do registro e registro simplificado, também poderão ser

somente notificados, quando seus insumos farmacêuticos ativos vegetais estiverem descritos

17

no Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira (FFFB) e possuírem monografias

de controle da qualidade em farmacopeia reconhecida (4).

Pode ser solicitado registro para Medicamentos Fitoterápicos e Produtos Tradicionais

Fitoterápicos em todas as formas farmacêuticas previstas na literatura técnico-científica. Na

classe de Produtos Tradicionais Fitoterápicos, poderão ser notificados chás medicinais e

outras formulações descritas no FFFB. Na notificação, as formas farmacêuticas sempre

devem ser aquelas descritas no FFFB (4).

Para solicitar um registro de Medicamentos Fitoterápicos e Produtos Tradicionais

Fitoterápicos na Anvisa, o solicitante deverá cumprir todos os requisitos do art. 7º da RDC

nº 26/2014 (1), referentes à parte documental, a saber:

I - formulários de petição, FP1 e FP2, devidamente preenchidos,

carimbados e assinados;

II - comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância

Sanitária -TFVS e respectiva Guia de Recolhimento da União-GRU, ou isenção,

quando for o caso;

III - cópia da autorização de funcionamento, emitida pela Anvisa para a

empresa solicitante do registro do medicamento;

IV - cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle

(CBPFC), válido, emitido pela Anvisa, para a linha de produção na qual o

fitoterápico será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de

inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC;

V - relatório técnico separado para cada forma farmacêutica; sendo que

o relatório técnico deve conter as seguintes informações:

1 - dados das matérias-primas vegetais, incluindo:

a) nomenclatura botânica completa; e

b) parte da planta utilizada;

2 - layout dos rótulos das embalagens primária e secundária;

3 - layout de bula para medicamento fitoterápico ou folheto informativo

para produto tradicional fitoterápico;

18

4 - documentação referente a cada local de fabricação, caso a empresa

solicite o registro em mais de um local de fabricação;

5 - relatório do estudo de estabilidade;

6 - relatório de produção;

7 - relatório de controle da qualidade;

8 - relatório de segurança e eficácia/efetividade, quando aplicável;

9 - descrição de sistema de farmacovigilância, conforme RDC nº 4, de

10 de fevereiro de 2009 (4), que dispõe sobre as normas de farmacovigilância

para os detentores de registro de medicamentos de uso humano, ou suas

atualizações; e

10 - laudo de controle da qualidade de um lote do fitoterápico para cada

um dos fornecedores qualificados, sendo aceitos, no máximo, três fornecedores

de IFAV por forma farmacêutica a ser registrada.

VI - cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT),

atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia.

1.4 IMPORTÂNCIA DA INFORMAÇÃO SOBRE MEDICAMENTOS

A não aderência ou baixa adesão (decisão do paciente em não cumprir com as

recomendações do profissional da saúde, o que envolve participação e compromisso) e o não

cumprimento ao tratamento medicamentoso (iniciativa do paciente em não alterar a dieta

e/ou estilo de vida, como aconselhado pelo profissional) são considerados graves problemas

de saúde pública e podem comprometer a eficácia terapêutica em muitas doenças crônicas e

agudas, ocasionando várias situações clínicas que vão de infecções até hipertensão. Neste

sentido, o uso inadequado de medicamentos está associado ao aumento das taxas de

hospitalização e dos custos de saúde, invalidez e mortalidade (38).

Os processos de aderência e de cumprimento são complexos e podem ser

influenciados por vários fatores: características do paciente, do tratamento, da doença, do

sistema e da equipe de saúde, além de fatores sociais e econômicos (38). As estimativas de

19

adesão à terapêutica variam de 4 até 92% nos países desenvolvidos, mas para tratamento

crônico, a média de adesão é de 50%. Entretanto, nos países em desenvolvimento, os índices

são mais baixos e estão relacionados, provavelmente, ao baixo nível de alfabetização da

população, que muitas vezes não entende as informações disponibilizadas nas bulas de

medicamentos e na relação profissional-paciente (39).

As bulas dos medicamentos são consideradas uma das principais fontes de

informação aos usuários do medicamento para um melhor esclarecimento quanto à sua

enfermidade e tratamento. São consideradas secundárias em importância apenas em relação

às informações fornecidas pelo médico, de forma oral e escrita, por intermédio do receituário

(40). Embora seja possível postular numerosas razões sociais, psicológicas e econômicas

para esse fato, os problemas com o seguimento do tratamento podem ser ocasionados, em

parte, pela insuficiência de informação sobre o medicamento prescrito (41). Nesse contexto,

tanto a informação verbal quanto a escrita são importantes e complementares na educação

do paciente. A informação verbal fornecida pelo médico é frequentemente insuficiente,

tendo em vista que, na consulta, o paciente pode priorizar as informações recebidas sobre a

doença e o diagnóstico, prestando menor atenção às informações sobre o medicamento

prescrito. Além disso, o paciente pode não compreender a informação verbal, não aceitá-la

ou mesmo esquecer parte dela após a consulta (40).

Geralmente, os pacientes recorrem às bulas e folhetos educativos para obterem

informações sobre os medicamentos utilizados, mas estes materiais são, muitas vezes,

difíceis de serem entendidos, principalmente para aqueles que apresentam baixo nível de

letramento em saúde, pois são escritos em um nível de linguagem muito culta para a maioria

dos consumidores, geralmente carregada de jargões técnicos e as letras possuem dimensões

pequenas, dificultando a leitura (42).

A bula assume papel fundamental na promoção do uso racional de medicamentos, ao

alertar sobre os riscos da automedicação, da interrupção do tratamento, bem como quanto à

necessidade da prescrição, no que se refere à dispensação de medicamentos tarjados, está

consoante ao processo educativo dos usuários, um dos pontos que merece ênfase segundo os

propósitos da Política Nacional de Medicamentos (43, 44). No entanto, os benefícios das

bulas podem ser reduzidos em relação à educação dos pacientes para o uso racional de

medicamentos, uma vez que algumas não apresentam informações adequadas sobre os

cuidados de administração, interrupção do tratamento, reações adversas e a probabilidade de

20

ocorrência desses efeitos e a sua influência na continuidade do tratamento não são

devidamente esclarecidas. Além disso, há vários termos técnicos e outros de difícil

compreensão (40).

A qualidade da informação dos medicamentos prescritos é fundamental ao paciente.

De acordo com Wolf et al. (2005), há três questões que devem ser claramente dirigidas para

garantir melhores informações escritas: a informação deve estar facilmente disponível ou

divulgada aos pacientes; o conteúdo tem de ser abrangente, preciso e específico o suficiente

para ser útil e as informações devem ser formatadas de maneira que sejam facilmente lidas

e compreendidas pelos pacientes (45).

As bulas de medicamentos são utilizadas para prover informações relacionadas aos

cuidados nos tratamentos medicamentosos. Tais informações são essenciais tanto do ponto

de vista dos usuários e prescritores, quanto das autoridades regulatórias. Um aspecto a ser

considerado na atenção primária em saúde é saber se as informações verbais emitidas pelos

profissionais de saúde e escritas relacionadas à prescrição dos profissionais médicos chegam

aos usuários e se estas são compreendidas e assimiladas (44).

As bulas encontradas no mercado não são uniformes e trazem informações distintas

e, às vezes, até conflitantes, fazendo com que o mesmo derivado vegetal apresente

indicações diferentes de acordo com a empresa que o comercializa, além do risco resultante

da omissão de contraindicações, reações adversas e interações medicamentosas. Sob o ponto

de vista legal, o medicamento é um produto de consumo, e o paciente/usuário do

medicamento é um consumidor que tem direito a receber todas as informações necessárias

para a adequada utilização e conservação do medicamento adquirido (45).

Pacientes com baixo nível de letramento em saúde apresentam uma melhor

compreensão das informações sobre medicamentos quando essas lhes são oferecidas por

meio de textos contendo ilustrações ou textos com ilustrações ao lado de orientações verbais.

No entanto, a grande maioria dos pacientes não possui acesso às orientações dos

profissionais de saúde e apresenta dificuldade em compreender as bulas dos medicamentos

(43). Provavelmente, estes materiais que acompanham os medicamentos não são úteis,

principalmente, aos pacientes com habilidade limitada de letramento, fazendo com que

procurem outras fontes de informação informal, podendo incluir a família, os cuidadores

informais, os amigos, a internet e outros materiais (45).

21

Destacam-se duas questões fundamentais diante do problema do baixo ou inexistente

cumprimento ao tratamento medicamentoso: primeiro, estão os aspectos relacionados à

maneira como as bulas dos medicamentos são elaboradas, ou seja, com uma linguagem

inacessível para os pacientes com baixo letramento, inclusive com a ausência de ilustrações

que possam facilitar a devida utilização do referido medicamento. Em segundo lugar, coloca-

se o desempenho do profissional de saúde enquanto personagem letrado e que possui um

importante papel no sentido de auxiliar os pacientes, sobretudo os menos letrados, a respeito

da correta utilização dos medicamentos (43).

1.5 REGULAMENTAÇÃO DAS BULAS

De 1953 a 2006, foram publicados quatro atos normativos sobre a estrutura e o

conteúdo das bulas: a Portaria n°. 49, de 10 de agosto de 1959 (46), do Serviço Nacional de

Fiscalização da Medicina e Farmácia (SNFMF); a Portaria nº. 65, de 28 de dezembro de

1984 (47), da Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS); a Portaria nº. 110, de 10

de março de 1997 (48), da Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS); e a RDC n°. 140, de 29

de maio de 2003 , da Anvisa (49).

O primeiro regulamento específico para as bulas, no qual foi definida a ordem dos

itens, ocorreu em 1959 com a Portaria n°. 49 (46). Essa norma regulamentou a apresentação

e o exame de rótulos e textos de bulas; entretanto dispensou a sua obrigatoriedade quando

as informações constassem na rotulagem. Além disso, determinou que a mesma não poderia

conter informações diferentes daquelas apresentadas no ato da licença da especialidade

farmacêutica (50).

Posteriormente, em 1977, o Decreto n°. 79.094 (51), regulamentou a Lei n°.

6.360/1976, e submeteu medicamentos e outros produtos e serviços à vigilância sanitária;

ambas as normas estão em vigor. No Título X, Da Rotulagem e Publicidade desse Decreto,

são descritas regras para bulas, rótulos, etiquetas e materiais impressos dos produtos de

interesse sanitário. A bula, além de outros materiais impressos, deveria ter dimensões

necessárias à fácil leitura visual, observado o limite mínimo de 1 mm de tamanho de letra.

Além disso, contraindicações, precauções e efeitos colaterais deveriam ser impressos em

tipos maiores dos que os utilizados nas demais indicações e em linguagem acessível ao

22

público. Foi a primeira a tratar do tamanho mínimo de letra e da necessidade de linguagem

acessível ao leigo (50).

A Portaria n°. 65 (47), da SNVS, instituiu o roteiro para texto de bula (modelo padrão

de bula). A Divisão de Medicamentos (DIMED) ficou responsável pelos estudos dos textos,

inicialmente por classe terapêutica e posteriormente produto a produto, determinando quais

itens de informação obrigatória e, quando fosse o caso, quais textos padrões deveriam ser

reproduzidos, o que na prática não ocorreu. Além disso, a portaria dividiu as informações

em identificação do produto, informação ao paciente, informação técnica e dizeres legais

(50).

Em 1997, a SVS publicou a Portaria n°. 110 (48) mantendo essa estrutura, com a

inclusão de outros itens obrigatórios. Seguindo a tendência da Portaria nº. 65 de 1984 (47),

a SVS se comprometeu a elaborar dizeres de bula para cada princípio ativo ou associação,

de acordo com a respectiva classe terapêutica. A inovação foi a classificação das

informações em mínimos essenciais e máximos essenciais. Nos primeiros, os itens não

poderiam ser omitidos e as novas informações deveriam ser baseadas cientificamente. Os

mínimos essenciais compreendiam toda informação ao paciente e os subitens da informação

técnica: contra-indicações, advertências, interações medicamentosas, reações adversas,

superdosagem, pacientes idosos. Os máximos essenciais se referiam às indicações e

posologia, e não poderiam ser acrescentadas informações além daquela padronizada. Ficou

a cargo da SVS a publicação em Diário Oficial da União (DOU) os mínimos e máximos

essenciais. Os demais itens, que dependiam das especificações do produto, caberiam à

empresa elaborá-los. Publicações dos mínimos e máximos essenciais foram efetivadas

apenas para os medicamentos bromocriptina e terfenadina (50).

A legislação específica de bulas foi reformulada e publicada como RDC n°. 140, de

29 de maio de 2003 (49), que dividiu as bulas em duas: bula para o paciente (identificação

do medicamento, informações ao paciente, dizeres legais) e bula para o profissional de saúde

(identificação do medicamento, informações técnicas aos profissionais de saúde, dizeres

legais). Na informação ao paciente observa-se o reforço para a utilização de linguagem

acessível ao organizar o texto em forma de perguntas e respostas, o que estabelece um

“diálogo” entre a bula e o leitor (50).

A RDC 47/09 (52) define bula padrão como critério de informação para

harmonização das bulas de medicamentos específicos, fitoterápicos, genéricos e similares,

23

cujos textos são publicados no Bulário Eletrônico. Para os medicamentos específicos e

fitoterápicos, as Bulas Padrão são elaboradas pela Anvisa. Para os medicamentos genéricos

e similares, as Bulas Padrão são as bulas dos medicamentos eleitos como medicamentos de

referência;

As bulas padronizadas passam por consulta pública em período determinado,

geralmente de 30 a 60 dias, quando são apresentadas, por meio do portal eletrônico da Anvisa

ou no DOU, para receber contribuições da população e do setor regulado. Os interessados

em participar das consultas públicas devem acessar o portal eletrônico da Anvisa e obter

formulário de contribuições, que deve ser preenchido e enviado à Anvisa, de forma

eletrônica ou manual. O formulário é composto por questões estruturadas e semiestruturadas,

em que se avalia se a população concorda com o assunto proposto e pode opinar sobre o seu

texto (53).

Para acessar as bulas padronizadas ou outras bulas de medicamentos registrados,

basta acessar ao bulário eletrônico da Anvisa. O bulário eletrônico é uma ferramenta

desenvolvida pela Anvisa que permite consultar as bases de dados de bulas de

medicamentos, podendo ser acessada por profissionais de saúde ou população em geral (54).

Atualmente, a análise de bulas é individual por especialista da Anvisa com base nas

informações apresentadas pela empresa e subsidiada por uma das quatro formas de

comprovação de segurança e eficácia já mencionadas. Esse procedimento pode levar a uma

discrepância ainda maior entre as informações para um mesmo medicamento, caso seja

analisada por técnicos diferentes. Sendo assim, diferentes informações podem ser

apresentadas para a mesma espécie por diferentes empresas, conforme a comprovação

utilizada, fazendo com que diferentes informações sejam aprovadas e constem nas bulas

(55).

Com o intuito de reduzir essas diferenças, o projeto de padronização de bulas na

Anvisa foi iniciado em 2008, no qual cada um dos especialistas tornou-se responsável pela

elaboração de determinada bula, com o auxílio de associações do setor regulado, com

informações baseadas em teor científico (55).

O processo de padronização de bulas não possui um procedimento operacional

padrão, o que faz com que cada especialista seja o responsável pela busca de informações

científicas em sites confiáveis, porém aleatórios, o que configura uma ação específica sem

padronização e dependente da visão e conhecimento do próprio especialista. Assim, essas

24

bulas, depois de elaboradas, passam por consulta pública e por fim, antes de sua aprovação,

são avaliadas pela câmara técnica de medicamentos fitoterápicos. A partir da publicação da

bula, todas as empresas que possuam produtos contendo aquela espécie devem seguir o

padrão (55).

As primeiras bulas a serem padronizadas foram de espécies que se encontravam na

Instrução Normativa (IN) n°5/08 (56) e que possuíam na época o maior número de registros.

Atualmente, à luz da RDC 47/09 (52), existem bulas padronizadas para 14 espécies vegetais:

Actaea racemosa, Aesculus hippocastanum, Allium sativm, Cynara scolymus, Echinacea

purpurea, Frangula purshiana, Ginkgo biloba, Glycine max, Hypericum perforatum,

Paullinia cupana, Piper methysticum, Senna alexandrina, Serenoa repens, Valeriana

officinalis.

Uma espécie muito utilizada como medicinal é a Schinus terebinthifolius Raddi. Para

essa espécie há relatos de solicitação de registros na Anvisa. Há 41 solicitações na categoria

cosméticos e 3 medicamentos fitoterápicos: o gel ginecológico Kronel® (registro vencido

em 07/2011), o fitoterápico composto Água rabelo® (registro vencido em 11/2013) e o elixir

Sanativo® (registro vencido em 09/2011). Atualmente há 12 cosméticos contendo S.

terebinthifolius com o registro deferido (53). Não há uma bula padronizada para Schinus


1.6 FORMA FARMACÊUTICA GEL

Sistemas ideais de aplicação de medicamento por via vaginal devem ser de fácil

utilização, discretos, de aplicação reversível, indolores para a paciente, rentáveis,

amplamente disponíveis e seguros para administração contínua. Devem igualmente permitir

a auto-administração, com o mínimo de interferência no funcionamento do corpo e da vida

cotidiana, e obter uma alta biodisponibilidade com outros medicamentos (57, 58). As

vantagens da administração por via vaginal são evitar o metabolismo hepático de primeira

passagem, uma redução na incidência e severidade dos efeitos secundários gastrointestinais,

uma diminuição dos efeitos secundários hepáticos de drogas, tais como esteroides, e

superação da dor, danos nos tecidos, e provável infecção observada com vias parentais (59).

25

O transporte de fármacos através da membrana vaginal ocorre principalmente por

três grandes vias, em primeiro lugar transcelular por meio de difusão dependente de

concentração através das células; em segundo, paracelularmente, por meio de tight junctions

(zônulas de oclusão); e por último é vesicular ou mediado por receptores de transporte. A

absorção do fármaco a partir do sistema de liberação vaginal ocorre principalmente em duas

etapas principais: a dissolução do fármaco no lúmen vaginal e penetração de membrana,

portanto, quaisquer fatores relacionados à fisiologia ou formulação que afetem as etapas

acima mencionadas potencialmente irão alterar o perfil de absorção e transporte da droga

por via vaginal (60).

Cremes e géis, como um sistema de liberação intravaginal, são usados principalmente

para a liberação tópica de contraceptivos e drogas antibacterianas. Esses sistemas de

liberação são confusos de usar, desconfortáveis, podem não proporcionar uma dose exata

por causa da falta de uniformidade e a perda. Os cremes vaginais metronidazol e

clindamicina utilizados no tratamento de vaginose bacteriana já provaram ser tão eficazes

quanto a administração oral (60). Du Bouchet et al. (1998) realizaram um estudo para

comparar a eficácia e segurança de um gel vaginal com metronidazol a 0,75% e metronidazol

oral ambos para o tratamento da vaginite provocada por Trichomonas (61). Francois et al.

(2003) desenvolveram uma formulação de itraconazol creme muco adesivo a base de

ciclodextrina que mostrou ação terapêutica eficaz no candidíase vaginal (62).

A Farmacopeia Brasileira 5º ed. (63) define gel como forma farmacêutica

semissólida contendo um ou mais princípios ativos e um agente gelificante para fornecer

firmeza a uma solução ou dispersão coloidal (um sistema no qual partículas de dimensão

coloidal – tipicamente entre 1 nm e 1 mm – são distribuídas uniformemente através do

líquido). Um gel pode conter partículas suspensas.

A conformidade é um dos principais atributos que os excipientes devem fornecer aos

sistemas de liberação de fármacos de uso vaginal. Classes de excipiente geralmente

adicionados para géis vaginais incluem agentes gelificantes, conservantes, umectantes e

veículos (64).

As propriedades do gel em que estão incluídos os microbicidas são conhecidas por

afetarem a velocidade de permeação da mucosa de microbicidas e suas propriedades

microbicidas. Um gel (Carbopol® 974P 1,0-1,5% e ácido poliacrílico 1,0-1,5%) mostrou ser

uma base de gel microbicida com boa liberação do ativo, podendo constituir-se como uma

26

abordagem ideal para sistema de liberação controlada por via vaginal de microbicidas contra

doenças sexualmente transmissíveis (65). Além disso, o desenvolvimento de um gel padrão

pode ser necessário a fim de assegurar que a preparação não distorça, quer no sentido de

segurança ou eficácia, as avaliações de microbicidas. Tien et al. (2005) desenvolveram um

gel base de hidroxietilcelulose propondo-o como um padrão adequado, podendo ser utilizado

em estudos clínicos sem que haja muitas variações nos resultados (66).

1.7 CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS

Fitoterápicos são largamente utilizados no país. Para seu registro e disponibilização

à população, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) avalia diversos critérios

de qualidade, segurança e eficácia, exigindo requisitos similares aos requeridos para os

medicamentos convencionais. Este controle tem o objetivo de desvincular os fitoterápicos

da ideia de serem produtos de qualidade inferior ou sem potencial de risco tóxico (2).

A transformação de uma planta em medicamento deve visar à preservação da

integridade química e farmacológica do vegetal, garantindo a constância de sua ação

biológica e segurança de utilização. Para alcançar esses objetivos, a produção de

fitoterápicos requer estudos prévios relativos ao desenvolvimento de metodologias analíticas

e tecnológicas. É justamente essa fundamentação que diferencia o medicamento fitoterápico

propriamente dito das plantas medicinais e das preparações utilizadas na medicina popular

(67).

O uso de plantas medicinais e fitoterápicos deve se dar de maneira orientada, de modo

que o uso inadequado não ocasione problemas à saúde que vão desde a ineficácia terapêutica

a reações adversas severas, dependendo da forma de uso. Por isso, é importante que seja

realizado o controle sanitário destes produtos e a conscientização da população sobre seus

riscos, visto que a ideia de que produto de origem natural não faz mal à saúde ainda encontra-

se amplamente disseminada (2).

Os cuidados a serem tomados com o uso de fitoterápicos são os mesmos destinados

aos outros medicamentos: buscar informações com os profissionais de saúde; informar ao

médico o uso de plantas medicinais ou fitoterápicos, principalmente antes de cirurgias, além

do aparecimento de reações desagradáveis, caso estas aconteçam; observar os cuidados

27

especiais com gestantes, lactantes, crianças e idosos; adquirir fitoterápicos apenas em

farmácias e drogarias autorizadas pela Vigilância Sanitária; seguir as orientações da bula e

embalagem; observar a data de validade, nunca utilizar medicamentos vencidos; e ter

cuidado ao associar medicamentos, o que pode promover a diminuição dos efeitos ou

provocar reações indesejadas (2).

A regulamentação dos medicamentos fitoterápicos é realizada pela Anvisa, órgão

federal do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, responsável pelo registro de

medicamentos e outros produtos destinados à saúde. A Vigilância Sanitária age em um vasto

campo de atuação, representando a intervenção do Estado nas atividades de produção e

consumo, sobrepondo interesses sanitários aos econômicos em defesa da saúde da população

(3).

A RDC n° 14/2010 (68), regulamentação em vigor para o registro de medicamentos

fitoterápicos, determina que, para efeito de registro, se faz necessário a elaboração de um

relatório de controle de qualidade, incluindo análises qualitativas e quantitativas dos

princípios ativos e/ou marcadores. O marcador é o composto ou classe de compostos

químicos (ex.: alcaloides, flavonoides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria-prima

vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como

referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico.

Todos os fitoterápicos industrializados devem ser registrados na Anvisa antes de

serem comercializados, a fim de garantir que a população tenha acesso a medicamentos

seguros, eficazes e de qualidade comprovada. Com esse procedimento, minimiza-se a

exposição a produtos passíveis de contaminação e padroniza-se a quantidade e a forma certa

que deve ser usada, permitindo uma maior segurança de uso (2).

Deve ser utilizada metodologia descrita em farmacopeias ou formulários oficiais

reconhecidos pela Anvisa, ou validar a metodologia analítica no controle de qualidade. Se

houver a metodologia na Farmacopeia Brasileira (FB), esta deve ser obrigatoriamente a

seguida, em relação às demais conhecidas, devendo-se dar prioridade à edição mais recente.

Métodos farmacopeicos nem sempre são os mais avançados do ponto de vista científico, mas

são os métodos oficiais nos quais serão baseadas as decisões em caso de dúvida ou litígio

(69).

Não havendo a metodologia nos compêndios oficiais, deve ser feita a validação com

o objetivo de demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a

28

determinação qualitativa, quantitativa e/ou semiquantitativa de fármacos e outras

substâncias em produtos farmacêuticos. Para tanto, o método deve apresentar os parâmetros

especificados para validação de métodos analíticos explicitados na RE 899/03 (70). Todas

as metodologias utilizadas no controle da qualidade devem ser enviadas para a Anvisa com

a indicação da fonte bibliográfica ou de desenvolvimento (69).

1.8 CONTROLE DA QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO

Produto acabado/terminado é aquele produto que, após ter passado por todas as fases

de produção e acondicionamento, está pronto para a venda/consumo. Antes de ser liberado

para o mercado, todo lote de produto fabricado deve ser aprovado pelo controle da qualidade,

conforme as especificações estabelecidas e mediante processo claramente definido e

documentado. Somente o controle de qualidade tem autoridade para liberar um produto

acabado (71).

Na ausência de uma substância específica identificada, podem ser quantificados

vários marcadores e estabelecida uma relação fixa entre eles que caracterize o extrato e o

produto final. Os flavonoides podem ser citados como exemplo de componentes

inespecíficos: o extrato de Ginkgo biloba L é padronizado pela relação fixa entre três

flavonoides (quercetina, canferol e isoramnetina) e terpenolactonas (bilobalídeo, gincolídeos

A, B, C e E). Todos esses componentes devem ser quantificados. No caso de associações, é

necessário que se determine um marcador específico para cada planta. A soma das

quantidades medidas de um mesmo marcador em diferentes plantas no produto final pode

não ser correta, por não possibilitar a avaliação da proporção de cada planta no produto

acabado (69).

1.9 MARCADOR QUÍMICO PARA Schinus terebinthifolius Raddi

O marcador é o composto ou classe de compostos químicos (ex: alcaloides,

flavonoides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente

29

tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle da

qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico (68).

Taninos são substâncias polifenólicas naturais altamente distribuídas no reino

vegetal, solúveis em água e possuem a capacidade de precipitar proteínas e alcaloides de

relativo peso molecular estes estão entre os constituintes químicos mais pesquisados em

Schinus terebinthifolius Raddi devido à sua alta concentração e atividades biológicas

relacionadas. Trabalhos realizados têm demonstrado as atividades anti-inflamatória,

antimicrobiana, anticarcinogênica, antimutagênica e antioxidante presentes nos extratos de

várias espécies de plantas ricas nesse componente (72-74), justificando seu uso como

marcador (75).

1.9.1 TANINOS

Hillis (2014) se referiu aos taninos como sendo compostos fenólicos naturais

apresentando pesos moleculares compreendidos entre 500 e 3000 Dalton (76). Os taninos

vegetais ou naturais são por definição substâncias que apresentam a propriedade de se

associar e de se combinar com proteínas e com certos poliois. Este comportamento é à base

das propriedades tanantes que eles exercem sobre o colágeno da pele dos animais ao curso

de sua transformação em couro e para suas propriedades como o controle de insetos, fungos,

bactérias, adstringência, inibição enzimática, tanto quanto para suas atividades

farmacológicas (77).

Segundo Pizzi (1993), o termo "tanino" tem sido usado frequentemente para definir

duas classes diferentes de compostos químicos de natureza fenólica: os taninos hidrolisáveis,

encontrados em dicotiledôneas herbáceas e lenhosas e os taninos condensados, que ocorrem

mais em gimnospermas e angiospermas (78).

Para Metche (1980), os taninos hidrolisáveis com ácidos, bases ou enzimas são

considerados como poliésteres da glicose e caracterizam-se por possuírem um poliol central

(79). Podem ser classificados em duas categorias; (a) os galotaninos, que por hidrólise ácida

liberam o ácido gálico e seus derivados; (b) os elagitaninos, que por hidrólise liberam o ácido

elágico, ácido valônico, sendo o ácido elágico o mais importante (77) (Figura 04) (80).

30

Figura 04 – Taninos Hidrolisáveis (80)

Testes in vitro realizados com extratos ricos em taninos ou com taninos puros tem

identificado diversas atividades biológicas, podendo ser citadas: ação bactericida e fungicida

(81), antiviral (82); moluscicida (83); inibição de enzimas como glicosiltransferase de

Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus (84), inibição da peroxidação de lipídeos e

sequestrador de radicais livres (85) e ação antitumoral (86).

Acredita-se que as atividades farmacológicas dos taninos são devidas, pelo menos

em parte, a três características gerais: 1) complexação com íons metálicos, como cobre (87)

e o ferro (88), 2) atividade antioxidante e sequestradora de radicais livres e 3) habilidade de

complexar com outras moléculas incluindo macromoléculas tais como proteínas e

polissacarídeos (77).

1.9.2 ÁCIDO GÁLICO

Ácido gálico (ácido 3,4,5-triidroxibenzóico) é um ácido orgânico aromático, de

fórmula C7H6O5 descoberto em 1786 por C.W. Scheele. É o constituinte básico dos taninos

hidrolisáveis, originado pela rota biossintética via ácido chiquímico, sendo derivado do ácido

benzoico, encontrado amplamente em plantas lignificadas, frequentemente na forma do seu

dímero, o ácido elágico. (77).

31

É considerado um antioxidante, agindo como inibidor de radicais livres, sendo que a

concentração tipicamente usada como adjuvante farmacêutico é de 0,1%. Também possui

características adstringentes. É de ocorrência comum nos chás, vinhos vermelhos, frutas e

em várias plantas medicinais (89).

A sua estrutura química exibe intensa absorção na região ultravioleta, o que permite

sua avaliação por CCD, cromatografia de alta eficiência (CLAE-UV) e cromatografia em

papel (77).

Os mais antigos e tradicionais métodos de doseamento de taninos são o método da

hemoanálise, baseado na formação do complexo tanino-hemoglobina; o método com pó de

pele, fundamentado na capacidade dos taninos de se ligarem às proteínas da pele e; o método

espectrofotométrico no qual é utilizado o reagente de Folin-Denis ou de Folin-Ciocalteau

(90). Tais métodos são trabalhosos e inespecíficos (75).

1.9.3 CATEQUINA

As catequinas pertencem à família dos 3-flavanóis e são constituídas por um anel

floroglucinol (A), um anel pirânico (B) e um anel catecol (C). Possui centros quirais, dos

quais resultam 4 isômeros: (+), (-)-catequina e (+), (-)-epicatequina. Na natureza, os

isômeros mais abundantes são a (+)-catequina e a (-)- epicatequina. São amplamente

distribuídas em frutas e bebidas, incluindo chá verde, vinho tinto, maçãs e chocolate (91).

Desenvolver um método simples e robusto por CLAE comum ao marcador, ácido

gálico representante de tanino hidrolisável e catequina representante de tanino condensado,

faz-se necessário para o controle da qualidade de fitoterápicos com compostos fenólicos.

Métodos complexos, com reagentes de custos elevados e em constante falta no mercado são

descritos na literatura o que dificulta a realização contínua da análise dos produtos (75).

32

2 OBJETIVOS

Geral:

Propor subsídios aos requisitos necessários para o processo de solicitação de registro

de um medicamento fitoterápico.

Específicos:

Propor um modelo de bula padronizado para o gel ginecológico a base de Schinus


Propor uma metodologia para o controle da qualidade físico-químico de um gel

ginecológico a base de Schinus terebinthifolius Raddi.

3 MATERIAL E MÉTODO

Para a elaboração desse trabalho, foi utilizada a análise documental sobre a espécie

Schinus terebinthifolius Raddi utilizando uma abordagem qualitativa exploratória descritiva.

Na primeira etapa foi realizado um levantamento bibliográfico sobre a espécie

Schinus terebinthifolius Raddi, utilizando as seguintes bases de dados Google Academico

(92), PubMed (93), SciFinder (94), Scielo (95), Scopus (96), Web of Science (97), além de

livros, teses e dissertações.

Em seguida, com base nas informações obtidas e com base na RDC Nº 47/2009 (52),

foi elaborada uma proposta de bula padrão.

A segunda etapa consistiu na proposta de um método de análise para o controle da

qualidade do o extrato aquoso de Schinus terebinthifolius Raddi.

33

3.1 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA SOBRE Schinus terebinthifolius Raddi

A busca nos bancos de dados PubMed (93), SciFinder (94), Scielo (95), Scopus (96),

Web of Science (97), livros, teses e dissertações, bem como a utilização de ferramentas de

busca Google Acadêmico (92), utilizando o termo Schinus terebinthifolius Raddi permitiu a

obtenção de aproximadamente 400 trabalhos. Desses, mais de 200 eram repetidos e as

duplicatas foram eliminadas; mais de 100 não referiam-se ao assunto em questão e foram

eliminados. Assim, para este trabalho foram utilizados aproximadamente 100 artigos, teses,

dissertações e livros.

3.2 ELABORAÇÃO DA BULA DA Schinus terebinthifolius Raddi

Para a padronização da bula foi preenchido o modelo de bula presente na RDC 47/09

(ANEXO A) (52) com as informações obtidas por meio da revisão bibliográfica conforme

descrito no item 3.1.

3.3 ELABORAÇÃO DA PROPOSTA DE CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-

QUÍMICO PARA O GEL VAGINAL DE Schinus terebinthifolius Raddi

Para a elaboração da metodologia analítica utilizada no controle da qualidade do gel

ginecológico a base de Schinus terebinthifolius Raddi, foi utilizada a Farmacopeia Brasileira

5º edição volume 1 (63) métodos gerais além de teses e dissertações.

34

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 PROPOSTA DE METODOLOGIA PARA O CONTROLE DA QUALIDADE DE GEL

VAGINAL A BASE DE Schinus terebinthifolius RADDI

Aspecto

Observa-se visualmente se a amostra em estudo mantém as mesmas características

“macroscópicas” da amostra de referência (padrão) ou se ocorreram alterações do tipo

separação de fases, turvação, etc.

Cor

A análise da cor (colorimetria) pode ser realizada por meio visual ou instrumental.

Na análise visual (colorimetria visual) compara-se visualmente a cor da amostra com a cor

de um padrão armazenado em frasco da mesma especificação. Pode-se efetuar essa análise

sob condições de luz “branca” natural ou artificial ou ainda em câmaras especiais, com várias

fontes de luz (ou seja, vários comprimentos de onda).

A análise instrumental substitui o olho humano como detector e pode ser feita por

meio da colorimetria fotoelétrica ou da colorimetria espectrofotométrica.

Odor

A amostra e o padrão de referência, acondicionados no mesmo material de

embalagem, devem ter seu odor comparado diretamente através do olfato.

35

Determinação de pH

Procedimento

Aferição do peagâmetro

Retirar o béquer contendo solução de KCl na qual está mergulhado o eletrodo quando

o medidor não está em uso;

Lavar o eletrodo com jatos de água destilada e enxugar com papel filtro;

Imergir o eletrodo em solução tampão de referência, verificando-se a temperatura em

que se vai operar;

Ajustar o valor de pH até o valor tabelado, mediante o valor de calibração;

Lavar o eletrodo com várias porções da segunda solução tampão de referência,

imergir o eletrodo e verificar o valor de pH registrado. O valor de pH não deve apresentar

variações que superem 0,07 do valor tabelado para a segunda solução padrão. Há aparelhos

que possuem frascos acoplados com detergentes aniônicos, empregados como soluções de

lavagem entre cada uma das operações de aferição dos valores de pH. A água também se

presta a essa função;

Se não houver precisão nas medidas, verificar possíveis danos nos eletrodos e trocá-

los.

Determinação do pH na solução amostra

Após a aferição conveniente, lavar o eletrodo com água (ou soluções próprias) e com

várias porções da solução amostra. Para diluição das amostras, usar água destilada isenta de

dióxido de carbono;

A primeira determinação fornece valor variável, havendo necessidade de proceder a

novas leituras. Os valores encontrados posteriormente não deverão variar mais do que 0,05

de unidade em três leituras sucessivas;

Para determinações que exijam alta precisão, as temperaturas das soluções-tampão e

amostra, dos eletrodos e das águas de lavagem não devem estar acima de 2 ºC entre si. Assim,

para que se reduzam os efeitos de histerese térmica ou elétrica dos eletrodos, as soluções

devem estar início da operação;

36

É importante que, após a utilização do aparelho, se conserve o eletrodo em solução

apropriada, normalmente de KCl.

Contaminações das soluções-estoque devem ser evitadas pela adoção de

procedimentos sistemáticos, tais como o fechamento imediato dos frascos contendo as

soluções, a fim de prevenir introduções acidentais de pipetas ou bastões, o uso de pipetas

individuais para cada solução.

O pH final dos géis devem ser ajustados em torno de 4,5 a 5,5 para torná-los

compatíveis com o pH da cavidade vaginal. O pH vaginal é um parâmetro muito importante

envolvido na eficácia de um sistema de liberação de fármacos em nível de mucosa vaginal,

apresentando uma significativa associação (98).

Determinação de viscosidade

VISCOSÍMETRO BROOKFIELD

A viscosidade de uma forma farmacêutica vai ser determinada por um viscosímetro

de Brookfield, que mede a viscosidade pela força necessária para girar o spindle no líquido

que está sendo testado.

Para utilizar esse aparelho, deve-se proceder da seguinte forma:

• Adicionar a amostra a ser analisada no recipiente coletor do aparelho, até a marca

desejada;

• Programar o aparelho, escolhendo um número de spindle e uma rotação a serem

testados, de acordo com a metodologia;

• Imergir o spindle na amostra a ser analisada;

• Acionar o aparelho e, após estabilização do valor, que aparecerá no display do aparelho,

anotar esse valor que será expresso em centipoise (cP); caso não haja estabilização do valor,

teste novamente, utilizando outro número de spindle ou outra rotação.

37

Identificação e Doseamento

Bezerra (2012) desenvolveu e validou uma metodologia analítica para o

desenvolvimento e validação de método analítico por CLAE/UV/DAD para separação e

quantificação simultânea de ácido gálico (ACG) e catequina (CQT) no elixir Sanativo® um

fitoterápico composto por por 20% de angico (Piptadenia colubrina Benth); 20% de aroeira

(Schinus terebinthifolius Raddi); 1,7% de camapu (Physalis angulata Linná) e 1,7% de

mandacaru (Cereus peruvianus Miller). (75). A proposição para o ensaio de identificação e

doseamento nesse trabalho teve como base essa metodologia.

A determinação do teor de ácido gálico por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência

(CLAE/UV/DAD). O sistema cromatográfico utilizará as seguintes condições:

Coluna cromatográfica: C18, 15,0 cm x 4,6 mm, partícula de 5μm.

Pré-coluna: C18, 4,0 cm x 4,6 mm, partícula de 5μm.

Temperatura do forno da coluna: 35 °C.

Volume de injeção: 10 uL.

Fluxo: 1,0 mL/min.

Detecção em 270 e 210 nm.

A fase móvel será composta por:

Água acidificada com ácido acético, pH 3,5; e metanol nas proporções 88:12 (v/v),

sob vazão de 1 mL/min.

Preparo do padrão:

Ácido Gálico: pesar exatamente 10 mg e diluir com água em balão volumétrico de

10 mL, colocar em ultrassom até total solubilização da amostra, retirar a alíquota de 1 mL e

fazer nova diluição para balão volumétrico de 10 mL, em seguida, aferir com água e

homogeneizar.

Concentração final: 0,1 mg/mL.

Catequina: pesar exatamente 10 mg e diluir com água em balão volumétrico de 10

mL, colocar em ultrassom até total solubilização da amostra, retirar a alíquota de 1 mL e

fazer nova diluição para balão volumétrico de 10 mL, em seguida, aferir com água e

homogeneizar.

38


Preparação da amostra:

Pesar exatamente 10 mg do gel ginecológico e diluir com água em balão volumétrico

de 10 mL, colocar em ultrassom até total solubilização da amostra, retirar a alíquota de 1 mL

e fazer nova diluição para balão volumétrico de 10 mL, em seguida, aferir com água e

homogeneizar.


Após diluição na fase móvel, a amostra será injetada no cromatógrafo após ter sido

filtrada em membrana, assim como o padrão de ácido gálico, catequina e a solução contendo

ambos. Os picos referentes aos padrões e a amostra devem ser comparados a partir de seu

tempo de retenção e de sua área. Os espectros das amostras obtidos no ultra violeta (UV)

também devem ser comparados ao padrão. (75).

4.2 VALIDAÇÃO DA METODOLOGIA ANALÍTICA

Segundo a RE nº 899/2003 (70), o objetivo de uma validação é demonstrar que o

método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa,

semiquantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos

farmacêuticos. Esta aplica-se a: técnicas analíticas que façam uso de métodos de

cromatografia gasosa (CG) ou cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE); métodos

não-cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade aceitável (por ex.

titulometria, espectrofotometria UV-VIS); testes imunológicos ou microbiológicos, desde

que observado o grau de variabilidade usualmente associado a estas técnicas. A validação

deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das

aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve

apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de

quantificação, exatidão, adequados à análise (70).

A United States Pharmacopeia (USP) (99) traz que a validação de métodos assegura

a credibilidade destes durante o uso rotineiro, sendo algumas vezes mencionado como o

“processo que fornece uma evidência documentada de que o método realiza aquilo para o

qual é indicado para fazer”.

39

O teste a ser realizado se classifica na categoria I da RE nº 899/2003 que tem como

finalidade testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos

farmacêuticos ou matérias-primas (70), logo os ensaios necessários para a validação do

método analítico serão: Especificidade, Linearidade, Intervalo, Precisão Repetibilidade,

Exatidão e Robustez.

Especificidade e seletividade

A seletividade de um método instrumental de separação é a capacidade de avaliar, de

forma inequívoca, as substâncias em exame na presença de componentes que podem

interferir com a sua determinação em uma amostra complexa. Esta avalia o grau de

interferência de espécies como outro ingrediente ativo, excipientes, impurezas e produtos de

degradação, bem como outros compostos de propriedades similares que possam estar,

porventura, presentes. Sendo que ela garante que o pico de resposta seja exclusivamente do

composto de interesse (99, 100).

Linearidade

A linearidade corresponde à capacidade do método em fornecer resultados

diretamente proporcionais à concentração da substância em exame, dentro de uma

determinada faixa de aplicação (63, 99).

Os dados podem ser tratados por regressão linear pelo método dos mínimos

quadrados dos pontos médios de três curvas de calibração autênticas. O critério mínimo

aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser igual a 0,99 para métodos analíticos (70).

40

Intervalo

Segundo a RE nº 899/2003 intervalo é a faixa entre os limites de quantificação

superior e inferior de um método analítico. Pode ser derivado do estudo de linearidade e

depende da aplicação pretendida do método (70).

Precisão

Representa a dispersão de resultados entre ensaios independentes, repetidos de uma

mesma amostra, amostras semelhantes ou padrões, sob condições definidas (101).

De acordo com a RE nº 899/2003 (70) esta é considerada em três níveis:

Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de

um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A repetibilidade

do método é verificada por, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando o intervalo

linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas

cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste;

Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do

mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou

equipamentos diferentes. Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um

mínimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes.

Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados

obtidos em laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à

padronização de metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de metodologia em

farmacopeias. Estes dados não precisam ser apresentados para a concessão de registro. A

precisão de um método analítico pode ser expressa como o desvio padrão ou desvio padrão

relativo (coeficiente de variação) de uma série de medidas. A precisão pode ser expressa

como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), segundo a fórmula:

41

𝐷𝐷𝑅 =𝐷𝑃

𝐶𝑀𝐷 × 100

Em que, DP é o desvio padrão e CMD, a concentração média determinada. O valor

máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a

concentração do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se

admitindo valores superiores a 5%.

Exatidão

Representa o grau de concordância entre os resultados individuais encontrados em

um determinado ensaio e um valor de referência aceito como verdadeiro (102).

A exatidão é calculada como porcentagem de recuperação da quantidade conhecida

do analito adicionado à amostra, ou como a diferença percentual entre as médias e o valor

verdadeiro aceito, acrescido dos intervalos de confiança (70).

É determinado através de três concentrações: baixa, média e alta, com três réplicas

cada, perfazendo um total de nove determinações. E exatidão é expressa pela relação entre

a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica

correspondente. A exatidão deve estar entre 80 – 120% do valor nominal da concentração.

𝐸𝑥𝑎𝑡𝑖𝑑ã𝑜 =𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑒𝑥𝑝𝑒𝑟𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎𝑙

𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑎 × 100

Robustez

De acordo com o Instituto Nacional de Metrologia (Inmetro) (101), a robustez de um

método mede a sensibilidade que este apresenta face a pequenas variações. Diz-se que um

método é robusto quando ele não é afetado por uma modificação pequena e deliberada em

seus parâmetros. A robustez de um método cromatográfico é avaliada, por exemplo, pela

42

variação de parâmetros como a concentração do solvente orgânico, pH e força iônica da fase

móvel em CLAE, programação da temperatura, natureza do gás de arraste em GC, bem como

o tempo de extração, agitação, etc. (70, 100).

4,3 ELABORAÇÃO DE UMA BULA PADRÃO PARA Schinus terebinthifolius

Raddi

Do levantamento bibliográfico realizado nas fontes PubMed, Scielo e Google

Acadêmico utilizando o termo aroeira foram encontradas mais de 200 fontes no Google

acadêmico, 44 fontes no PubMed e 89 no Scielo, destas cerca de 190 estavam repetidas a

foram descartadas. Das referências válidas cerca de 133 não tratavam do assunto em questão

e não foram utilizadas. Sendo assim foram utilizadas 10 referências para a elaboração da

bula padrão, que foi elaborada em conformidade com a RDC nº 47/2009.

4.4 PROPOSTA DE BULA PADRONIZADA

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MEDICAMENTO FITOTERÁPICO

Nomenclatura botânica oficial: Schinus terebinthifolius Raddi

Nome popular: Aroeira

Família: Anacardiaceae

Parte da planta utilizada: Cascas do caule

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Gel ginecológico: embalagem com X bisnaga(s), contendo XX g de gel

vaginal, acompanhada(s) de XX aplicador(es) descartável(eis).

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada X g de gel vaginal contém:

Extrato aquoso de Aroeira ................................................... X mL

43

Veículo q.s.p. ....................................................................... X g

II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE:

1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Este medicamento é destinado ao tratamento de vaginose bacteriana,

cervicites e cérvico-vaginites.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

É utilizado em processos infecciosos e inflamatórios, entre os quais

as vaginites (inflamação da vagina) e cérvico-vaginites (inflamação do colo da

vagina).

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Pacientes com histórico de hipersensibilidade e alergia a qualquer um

dos componentes da fórmula não devem fazer uso do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto

sob orientação médica.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Em casos de hipersensibilidade ao produto, recomenda-se

descontinuar o uso e consultar o médico.

É aconselhável não realizar o tratamento durante a menstruação, pois

pode ocorrer perda do produto.

Ao utilizar o medicamento fitoterápico, recomenda-se o uso de

absorvente higiênico. O possível refluxo do produto poderá manchar a peça

íntima.

"Não há casos relatados que o uso deste produto interfira na capacidade

de dirigir veículos e operar máquinas"

"Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de

algum outro medicamento."

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE

MEDICAMENTO?

Este medicamento deve ser guardado dentro da embalagem original,

à temperatura entre X e X °C, ao abrigo da luz e umidade. Nestas condições,

44

o prazo de validade do medicamento é de X meses, a partir da data de

fabricação. Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade

impresso na embalagem do produto.

"Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem."

"Não use medicamento com o prazo de validade vencido."

"Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original."

Este medicamento fitoterápico é um gel vaginal que vem

acompanhado de X aplicadores.

"Antes de usar, observe o aspecto do medicamento."

"Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que

ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico

para saber se poderá utilizá-lo."

"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças."

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Fazer a aplicação de 6 g (conteúdo do aplicador cheio) à noite, ao

deitar, durante 10 dias ou a critério médico.

1. Após retirar a bisnaga da embalagem, com a própria tampa da mesma virada

para baixo, furar a bisnaga. (Figura 01)

2. A seguir, colocar o aplicador no bocal da bisnaga e girar até encaixar

completamente. (Figura 02)

3. Após o encaixe, pressionar a bisnaga de baixo para cima, de modo a

preencher completamente o aplicador. (Figura 03)

4. Virar a bisnaga para baixo, retirar o aplicador. (Figura 04)

5. Deitada, com os joelhos afastados, inserir o aplicador no canal vaginal, o

mais profundamente possível e empurrar o êmbolo do aplicador, inserindo

todo o conteúdo no canal vaginal. (Figura 05).

Figuras 01,02,03,04 e 05 – Modo de aplicação do medicamento.

"Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este

medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os

sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião- dentista."

45

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE

MEDICAMENTO?

"Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu

médico, ou cirurgião-dentista."

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Relatos esporádicos de ardor e queimor, de baixa intensidade, foram

relatados em mulheres que fizeram uso do medicamento fitoterápico logo após

uma relação sexual.

Em um ensaio clínico randomizado com 48 mulheres utilizando o gel

de Schinus terebinthifolius Raddi o único efeito colateral referido durante o

uso foi ardor em um caso (4%).

O uso das preparações de Schinus terebinthifolius Raddi deve ser

cauteloso por causa da possibilidade do aparecimento de fenômenos alérgicos

na pele e mucosas.

"Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o

aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento."

"Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e

problemas com este medicamento, entrando em contato através do

Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC)."

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO

QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Não há relatos de intoxicações por superdosagem na literatura.

"Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure

rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do

medicamento, se possível."

"Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de

mais orientações sobre como proceder."

III - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Este medicamento é destinado ao tratamento de vaginose bacteriana,

cervicites e cérvico-vaginites.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

46

Em um ensaio clínico randomizado, Amorin e Santos (2003) testaram

a eficácia e a tolerância do gel de Schinus terebinthifolius Raddi para

tratamento da vaginose bacteriana, este mostrou-se efetivo e seguro para o

tratamento da vaginose bacteriana. Além disso, os autores sugeriram

potenciais efeitos benéficos na flora vaginal.

Em uma pesquisa científica, Warnick e Bandeira (1974) mostraram

sua atividade anti-inflamatória e cicatrizante em mulheres com cervicites e

cérvico-vaginites.

Martorelli et al. (2011) avaliaram o efeito anti-inflamatório e

cicatrizante do Extrato Hidroalcoólico de Schinus terebinthifolius Raddi 30%

em Orabase, em um estudo in vivo realizado em ratos Wistar machos e albinos,

e concluíram que o extrato aplicado diariamente apresentava efeito anti-

inflamatório e cicatrizante em feridas eletroproduzidas em dorso de ratos.

O extrato aquoso de Schinus terebinthifolius Raddi foi eficiente no

tratamento de candidíase por Candida albicans.

Silva et al. (2003) realizaram uma avaliação clínica preliminar com

diferentes formulações de uso vaginal (decocto, gel e emulsão) à base de

Schinus terebinthifolius Raddi. Foi realizado um ensaio clínico comparativo,

simples cego, unicentro e randomizado com um total de cem pacientes.

Concluíram que há grande possibilidade de tratamento com as formulações de

uso vaginal à base de Schinus terebinthifolius Raddi, quando comparadas aos

tratamentos convencionais, uma vez em que os grupos comparados não

demonstram diferenças estatisticamente significativas.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Múltiplos mecanismos de ação têm sido descritos para o Schinus terebinthifolius Raddi, demonstrando atividade anti-inflamatória não

esteroidal pela inibição competitiva específica da fosfolipase A2 por dois de

seus componentes, o schinol e o ácido masticadienóico. Por outro lado, os

biflavonoides, que são dímeros precursores dos taninos, componentes do S.

terebinthifolius, também apresentam ação anti-inflamatória, e diversas

substâncias presentes no extrato do S. terebinthifolius apresentam atividade

antimicrobiana, como a terebinthona, o ácido hidroximasticadienóico, o ácido

terebinthifólico e o ácido ursólico.

4. CONTRA-INDICAÇÕES

Mulheres grávidas ou em amamentação, não devem fazer uso deste

medicamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em um ensaio clínico randomizado com 48 mulheres utilizando o gel

de Schinus terebinthifolius Raddi, o único efeito colateral referido durante o

uso foi ardor em um caso (4%).

47

O uso das preparações de Schinus terebinthifolius Raddi deve ser

cauteloso por causa da possibilidade do aparecimento de fenômenos alérgicos

na pele e mucosas.

Não há dados na literatura suficientes para comprovar a segurança de

seu uso em paciente grávidas. Portanto este medicamento é contraindicado em

caso de mulheres gestantes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não há relatos de interações medicamentosas na literatura.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser guardado dentro da embalagem original, à

temperatura entre X e X °C, ao abrigo da luz e umidade. Nestas condições, o

prazo de validade do medicamento é de X meses, a partir da data de fabricação.

Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na

embalagem do produto.

"Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem."

"Não use medicamento com o prazo de validade vencido."

"Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original."

"Antes de usar, observe o aspecto do medicamento."

"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças"

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Fazer a aplicação de 6 g (conteúdo do aplicador cheio) à noite, ao deitar,

durante 10 dias ou a critério médico.

1. Após retirar a bisnaga da embalagem, com a própria tampa da mesma virada

para baixo, fure a bisnaga. (Figura 01)

2. A seguir, coloque o aplicador no bocal da bisnaga e gire até encaixar

completamente. (Figura 02)

3. Após o encaixe, pressionar a bisnaga de baixo para cima, de modo a

preencher completamente o aplicador. (Figura 03)

4. Vire a bisnaga para baixo, retire o aplicador. (Figura 04)

5. Deitada, com os joelhos afastados, insira o aplicador no canal vaginal, o

mais profundamente possível e empurre o êmbolo do aplicador, inserindo todo

o conteúdo no canal vaginal. (Figura 05).

48

Figuras 01, 02, 03, 04 e 05 – Modo de aplicação do medicamento.

"Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este

medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os

sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião- dentista."

9. REAÇÕES ADVERSAS

Em um ensaio clínico randomizado com 48 pessoas apenas um único

efeito colateral foi referido durante o uso de Schinus terebinthifolius Raddi que

foi o ardor.

10. SUPERDOSE

Se usado conforme indicado, não há perigo de superdosagem do

produto.

"Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de

mais orientações sobre como proceder."

MS:

Farmacêutico Responsável:

Razão social e endereço

Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC)

49

5. CONCLUSÃO

Com o intuito de desenvolver alguns dos requisitos necessários no processo de

solicitação de registro de medicamentos junto à Anvisa foi possível a elaboração de uma

bula padrão e a proposição dede uma metodologia analítica para o controle da qualidade

físico-químico para o medicamento fitoterápico a base de Schinus terebinthifolius Raddi,

com base na literatura científica.

A segurança na utilização dos medicamentos é algo primordial para uma boa

aderência do paciente ao tratamento medicamentoso, logo uma ferramenta como a bula foi

proposta para este medicamento fitoterápico com o propósito de ser uma fonte de informação

clara e com as informações necessárias ao paciente. Porém, com base na literatura

consultada, ainda não há dados suficientes para a elaboração de uma bula completa no que

se refere a interações medicamentosas, toxicologia, características farmacológicas e contra-

indicações. Assim, é necessário que a bula aqui proposta passe por revisões à medida que

dados sobre a espécie sejam disponibilizados nos bancos de dados e na literatura.

O controle da qualidade de medicamentos é uma etapa crítica; logo, a proposta de

metodologia analítica apresentada pode servir como referência para a área reguladora e

regulada, pois tal metodologia não se encontra na FB (63). O ácido gálico e a catequina

poderiam ser utilizados como marcadores para a Schinus terebinthifolius Raddi podendo ser

utilizados nos ensaios de identificação e doseamento por CLAE/DAD/UV, sendo que uma

validação desta metodologia analítica é necessária. Quanto aos ensaios que envolvem as

propriedades organolépticas (aspecto, cor, odor), esses vão variar segundo o fabricante do

medicamento fitoterápico. Os ensaios de concentração hidrogeniônica e viscosidade são

necessário para a forma farmacêutica em questão junto com os outros sugeridos.

Sendo a bula e o controle de qualidade de medicamentos fitoterápicos itens

imprescindíveis no processo de registro de fitoterápicos junto à Anvisa espera-se que este

trabalho possa contribuir com o setor regulado e com o setor regulador.

50

6. REFERENCIAS

1. BRASIL. Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa RDC nº 26 de 13 de maio de 2014, Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação de produtos tradicionais fitoterápicos. [cited 2015 10/10/2015]. Available from: http://portal.anvisa.gov.br/. 2. Carvalho A, Nunues D, Baratelli T, Shuqair N, Netto E. Aspectos da legislação no controle de medicamentos fitoterapicos. T & C Amazônia. 2007;05(11):26-32. 3. BRASIL. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA [cited 2015 05/06/2015]. Available from: http://portal.anvisa.gov.br/. 4. BRASIL. Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa INSTRUÇÃO NORMATIVA nº 4, de 18 de junho de 2014, Determina a publicação do Guia de orientação para registro de Medicamento Fitoterápico e registro e notificação de Produto Tradicional [cited 2015 10/10/2015]. Available from: portal.anvisa.gov.br/. 5. Lorenzii H, Matos F. Plantas Medicinais no Brasil 2ª edição. Plantarum I, editor. Nova Odessa2008. 6. Hocking M. A Dictionary of Natural Products. Medford; 1997. 7. Brandão M, Zanetti N, Oliveira P, Grael C, Santos A, Monte-Mor R. Brazilian medicinal plants described by 19th century European naturalists and in the official Pharmacopoeia. Journal of Ethnopharmacology. Journal of Ethnopharmacology. 2008;120(02):141-8. 8. Almeida V, Câmara C, Marques E. Plantas medicinais brasileiras usadas pelo Dr. João Ferreyra da Rosa na ”Constituição Pestilencial de Pernambuco” no final do século XVII. Biotemas. 2008;21(4):39-48. 9. Da Matta A. Flora Médica Brasiliense 3ª edição: Valer, Manaus; 2003. 10. Chernoviz P. A Grande Farmacopéia Brasileira. 19ª edição. Belo Horizonte: Itatiaia; 1920. 11. Gilbert B, Favoreto R. Schinus terebinthifolius Raddi. Revista Fitos Eletrônica. 2011;06(01). 12. Amorim M, Santos L. Tratamento da Vaginose Bacteriana com Gel Vaginal de Aroeira (Schinus terebinthifolius Raddi): Ensaio Clínico Randomizado. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia - RBGO. 2003;25(2). 13. Silva L, Albuquerque E, Araújo E, Santana D. Avaliação clínica preliminar de diferentes formulações de uso vaginal à base de aroeira (Schinus terebinthifollus Raddi). Revista Brasileira de Medicina. 2003;61(6):381-4. 14. Leite S, Amorim M, Sereno P, Leite T, Ferreira J, Ximenes R. Randomized clinical trial comparing the efficacy of the vaginal use of metronidazole with a Brazilian pepper tree (Schinus) extract for the treatment of bacterial vaginosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2011;44(3):245-52. 15. Santos S, Lima A, Melo A, Frazão C, Cherpak G. Comparação da eficácia da aroeira oral (Schinus terebinthifolius Raddi) com omeprazol em pacientes com gastrite e sintomas dispépticos: estudo randomizado e duplo-cego. GED Gastroenterologia Endoscopia Digestiva. 2010;29(4):118-25. 16. Schumourlo G, Mendonça-Filho R, Alviano C, Costa S. Screening of antifungal agents using ethanol precipitation and bioautography of medicinal and food plants. Journal of Ethnopharmacology. 2005;96(3):563-8. 17. Medeiros K, Monteiro J, Diniz M, Medeiros I, Silva B, Márcia R, et al. Effect of the activity of the Brazilian polyherbal formulation: Eucalyptus globulus Labill, Peltodon radicans Pohl and Schinus terebinthifolius Raddi in inflammatory models. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2007;17(01):23-8.

http://portal.anvisa.gov.br/

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