Controle de Qualidade Físico -Químico de Medicamentos
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CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO DE MEDICAMENTOS
03 - 2014
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Prof. Sávio Fujita
Barbosa
Graduado em Farmácia Industrial•Universidade do Grande ABC
Especialista em Cosmetologia•Faculdade Oswaldo Cruz
Doutorando em Fármacos e Medicamentos•Universidade de São Paulo•Universidade de Alberta
Professor de Controle de Garantia e Controle•Universidade Metodista•
Instituto de Educação para OsascoGerente Técnico
•Lab. Controle e Desenvolvimento - UMESPConsultor
Scientia Pharmaceutical Consulting Ltda.Experiência
10 anos no Controle de Qualidade
ISO 17025Cromatografia LíquidaDissoluçãoNanotecnologia
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Prof. Sávio Fujita
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Objetivos da aula• Abordar conceitos e metodologias relacionados ao controle
de qualidade físico-químico de medicamentos.
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Tópicos para discussão• Compêndios Oficiais
• Controle de Qualidade Físico-Químico
• Água Purificada
• Controle de Qualidade Físico-Químico
• Ensaios de Identificação
• Ensaios de pureza
• Doseamento
• Ensaios Físicos
• Exercícios relacionados
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Tópicos para discussão• Ensaios de Identificação
• Ensaios químicos clássicos
• Espectroscopia UV/VIS e IV
• Ensaios de pureza
• Ensaios Gravimétricos
• Ensaios Limites
• Cromatografia de cama da delgada
• Cromatografia Líquida
• Doseamento
• Titulação
• Espectroscopia UV/VIS e IV
• Cromatografia Líquida
• Uniformidade
• Ensaios Físicos
• Peso Médio
• Dureza
• Friabilidade
• Desintegração
• Dissolução
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Requisitos Básicos
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Controle de Qualidade
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Controle de Qualidade
Descrição
Identificação
Ensaios de Pureza
Doseamento
Aprovado
Reprovado
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Água Purificada
• Especificação Farmacopeica.• Farmacopeia Brasileira 5 ed.
• Acidez e alcalinidade – passa teste• Substâncias oxidáveis – passa teste•
Condutividade – 1,3 μЅ/cm a 25°C • Carbono Orgânico total – Máx. 0,50 mg/L. • Amônio – passa teste (Máx. 0,2 ppm)• Cálcio e Magnésio – passa teste (1 ppm)• Cloretos – passa teste• Nitratos – passa teste (Máx. 0,2 ppm).• Sulfatos – passa teste• Contagem do número total de micro-organismos mesófilos <
100UFC/mL• Ausência de coliformes totais, Escherichia coli e Pseudomonas
aeruginosa – reservatório de acondicionamento - ausência
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Água Purificada
• Condutividade• Cl- e NH4
+
• CO2+H2O H2CO3 HCO3 + H+ CO3- + H+
• CondutivímetroResolução de 0,1 μЅ/cmTermômetro 0,1 °CCalibração ± 0,1 μS/cmConstante de Célula
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Água Purificada
Constante da Célula
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Água Purificada
Etapa 21 Transferir quantidade suficiente de água (100 mL ou mais) para recipienteapropriado e agitar a amostra. Ajustar a (25 ± 1) °C e agitar a amostravigorosamente observando periodicamente a leitura do condutivímetro. Quandoa mudança na condutividade devido à absorção de dióxido de carbonoatmosférico é menor que 0,1 μЅ/cm por 5 minutos, registrar a condutividade.2 Se a condutividade não é maior que 2,1 μЅ/cm, a água obedece às exigências
para o teste de condutividade. Se a condutividade é maior que 2,1 μЅ/cm,proceder conforme a Etapa 3.
Etapa 3Realizar este teste no máximo 5 minutos após a Etapa 2 com a mesmaamostra mantendo a temperatura da amostra a (25 ± 1) °C. Adicionarsolução saturada de cloreto de potássio (0,3 mL para 100 mL de amostra) edeterminar o pH com precisão de 0,1 unidade de acordo com Determinaçãodo pH
Etapa 1
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Água Purificada
• Carbono orgânico total
1
Degaseificação
Eliminação deCO2
2
Oxidação
Conversão decarbono em CO2
3
Medição
CondutividadeI.V.
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IDENTIFICAÇÃO
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Métodos Clássicas
• Reações Químicas• Baseia-se na reação com algum íon ou grupo funcional
presente na molécula;
•
Perceptíveis ao olho nú;• Métodos Eliminatórios.
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Identificações Clássicas
AAS
Ácido Salicílico
Salicilado de sódio
Propofol
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Identificações Clássicas
Borato e-
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Identificações Clássicas
Quinino e-
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Radiação
Matéria
Interação
Identificação por espectroscopia
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Radiação EletromagnéticaLuz visível
Calor
Raio X
Ultra-Violeta
Modelo OndulatórioOscilação senoidal
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Radiação Eletromagnética
• Comprimento de onda (λ - nm)
• Freqüência (ν - s-1 ou Hz)• ↑ ν ↓ λ
• Velocidade de propagação (ν i ) – É a ν , em ciclos por segundos (Hz), vezes λ em metros.
• Velocidade da luz 299.792.458 m/s
• Amplitude
• Número de onda (cm-1 )
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Dualiade Onda-Partícula• Modelo ondulatório não da conta da questão da emissão e
absorção de energia!!!
1905
Feixe de partículas = fótons
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Espectro Eletromagnético
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Absorção da Radiação UV
Radiação
Absorção de algumas freqüências
Camada de um sólido, líquido ou gás.
Absorção energia
Estado Fundamental
Estado Excitado
Absorção ocorre quando a energia do fóton = Energia Estado Excitado – Energia do Estado Fundamental
Energia de absorção é única para cada espécie = caracterização da matéria
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Instrumentação
Fontes
contínuas
Seletores de λ Recipiente para amostras
TransdutorDispositivo de
Leitura
100 – 400 nm
400 – 700 nm
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Recipientes para Amostras• Passar radiação na região espectral de
interesse• Minimizar perdas por reflexão.
• UV (abaixo de 350nm) • células ou cubetas de quartzo ou sílica fundida,
pois ambas são transparentes nesta região.
•
VIS • plástico ou vidro.
• O comprimento mais comum é 1cm
• Impressões digitais e gordura são o suficientepara comprometer a leitura realizada naanálise.
•
Células casadas (pares)• Não deve ser tocada e estas células e as célulascasadas
• Nunca podem ser secas por aquecimento emestufa ou chama.
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Espécies Absorventes ouCromóforos• A absorção de radiação UV-VIS pode ser considerada um processo de
duas etapas:
• 1° etapa envolve a excitação eletrônica
M+hν = M*• M
• Espécie atômica ou molecular
• M*• espécie excitada eletronicamente• tempo de vida de 10-8 a 10-9s.
• 2° etapa envolve a relaxação desta espécie
M* = M + calor
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Espécies Absorventes ouCromóforos• A absorção de radiação UV ou VIS
• Excitação de elétrons de ligação;
• Todos os compostos orgânicos são capazes de
absorverem radiação eletromagnética• Possuem elétrons de valência com energia de excitação
relativamente baixa.
• Elétrons σ e π.
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Análise Qualitativa
• A espectrofotometria na UV-VIS• aplicação um tanto limitada em análise qualitativa
• número de máximos e mínimos de absorbância são
relativamente pequenos.
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Exemplo
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Registro de dados espectrais
• Varredura• 200 a 400nm
• 200 a 800 nm
• amostra deverá
apresentar os mesmosmáximos e mínimosencontrados no padrão.
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Solventes
• Pureza• Grau espectrofotométrico
• Água, Etanol 95%,
• Ciclohexano
• 1-4,Dioxano
• Solubilidade da amostra
• Transparência• Região VIS
• Qualquer solvente é incolor
Solvente Transparência Mínima (nm)
Água 190
Etanol 210
n-Hexano 195
Ciclohexano 210
Benzeno 280
Dietil éter 210
Acetona 330
1,4-Dioxano 220
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Concentração amostra
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Infra-vermelho
• Baseado• Interação entre radiação e estados vibracionais das moléculas.
• Pequenas diferenças de energia entre os estados vibracionais.
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Tipos de vibrações
• Estiramento• Variação na distância Interatômica
•
Deformações angulares
Simétrica Assimétrica
BalançaTesoura
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Infra-vermelho
• Regiões espectrais
Região Comprimento deOnda λ (µm)
Número de onda
(cm-1)
Próximo 0,78 a 2,5 12.800 a 4000Médio 2,5 a 50 4000 a 200
Distante 50 a 1000 200 a 10
Mais utilizada 2,5 a 15 4000 a 670
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Infra-vermelho
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Utilizações
• Duas moléculas que possuam estruturas diferentesnunca terão a mesma freqüência de vibração econseqüente terão um padrão ou espectro de
absorção IV único• Dois usos principais
• Identificar• Identificação Confirmatória
•Fornecer informações estruturais
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Sumário das absorções no
IV
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Sumário das absorções no IV
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INFRA-VERMELHO
• Espectro IV
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ANÁLISE QUALITATIVA
• Duas etapas• Determinação dos grupos funcionais
• Região de freqüência dos grupos 4000 – 1200 cm-1
• Comparação detalhada do espectro do composto
desconhecido com o espectro dos composto puro(Padrão).
• Finger Print – região de individualização ou impressão digital1200 – 600 cm-1
• Pequenas diferenças na estrutura e na constituição de umamolécula resultam em mudanças significativas na aparência edistribuição dos picos.
• Grande semelhança destas regiões constitui-se de forteevidência da identidade da substância
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Espectro IV
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Ensaios de Pureza
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Substâncias Relacionadas -CCD
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Substâncias Relacionadas -CCD• PESQUISA DE SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS A SULFONAMIDAS
• Utilizando sílica-gel H como suporte.• Preparar solução da substância em exame a 1,0% (p/v) utilizando,
como solvente, mistura de 9 volumes de etanol a 96% e 1 volumede hidróxido de amônio 13,5 M — Solução 1.
•
Preparar solução de sulfanilamida SQR a 0,005% (p/v), usando omesmo solvente — Solução 2. Aplicar separadamente• Sobre a cromatoplaca 10 μL da Solução 1 e da Solução 2.• Desenvolver o cromatograma usando mistura de 15 volumes de 1-
butanol e 3 volumes de hidróxido de amônio M como eluente.• Remover a cromatoplaca da cuba, aquecer a 105 °C por 10 minutos
e nebulizar com solução a 0,1% (p/v) de 4-dimetilaminobenzaldeído
em etanol a 96%, contendo 1% de ácido clorídrico (v/v)• qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a
Solução 1, diferente da mancha principal, não é mais intensa queaquela obtida no cromatograma com a Solução 2.
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Ensaios Limites paraImpurezas Inorgânicas• Cloretos
• CL- + AgNO3 AgCl + NO3
-
• Sulfatos• SO4- + BaCl2 BaSO4 + 2 Cl-
Cloretos
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Amostra Padrão
1 mL de HCL 0,01 M SV
1,0 mL da solução padrão que contém3,546 x 10-4 g de cloreto
adicionar 1 mL de ácido nítrico SR filtrar através de papel de filtro isento de cloreto adicionar 1 mL de nitrato de prata SR Completar o volume para 50 mL com água destilada e
homogeneizar; Deixar em repouso, ao abrigo da luz, durante 5 minutos. A turbidez da preparação amostra não deve ser superior à da
padrão
CloretosCL
- + AgNO3 AgCl + NO3
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Metais Pesados
• Pb+2
+ H2S PbS (COLOIDAL) + 2H+
d ã Chumbo
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Amostra Padrão
2 mL Sol. Padrão de Chumbo 10 ppm1,0 mL da solução padrão contém 10 μg de Pb
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ouhidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
a cada uma das preparações adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso por 2 minutos.
Após 2 minutos, desenvolverse- á tonalidade que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo, sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida na preparação amostra não é mais intensa do na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na preparação controle for igual
ou superior àquela da padrão.
Padrão
Amostra
ChumboPb
+2 + H2S PbS (COLOIDAL) + 2H
+
2 mL Sol. Padrão de Chumbo 10ppmAjustar o pH entre 3,0 e 4,0 comácido acético M ou hidróxido deamônio 6 M utilizando papelindicador
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Perda por dessecação
1 a 2 g
105 °C /30'
105 °C /2h
Pa = peso da amostra,Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostraantes da dessecação,Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostraapós a dessecação.
Pu
Pa
Ps
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Cinzas Sulfatadas
2 mL H2SO4
600 °C ± 50 °C/10'
1 a 2 g
600 °C ± 50 °C/1h
P1 = Peso do cadinho após a calcinação eesfriamento (tara do cadinho);P2 = Peso do cadinho com amostra após acalcinação e esfriamento em dessecador;P3 = Peso da amostra inicial100 = Fator de porcentagem.
P1
P2
P3
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Determinação de Água• Karl Fischer
• Muitas substâncias farmacopeicas encontram-se na formahidratada ou contém água absorvida.
1 mL Sol. KF, consomem 5mg H20
Metanol
EletrodoPonto equivalência 30 mV
Bureta
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Doseamento
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Titulação
• Incremente da solução reagente (titulante) naamostra (titulado - analito) até reação completa;
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Ponto de Equivalência
• Ponto de Equivalência• Resultado ideal (teórico) de uma titulação
5(HO-CO-CO-COH)+ 2MnO4
- + 6H+ 10CO2
+ 2Mn2+ + 8H2
O
Ponto final ≠ Ponto de Equivalência
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Titulação em meio não aquoso
H20 + H+ H30+
H20 H+ + OH-CH3COOH
Til l ã t i ét i
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Tilulação potenciométrica emmeio não aquoso - Tiamina
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não aquoso (5.3.3.5). Dissolver0,15 g da amostra em 5 mL de ácido fórmico anidro. Adicionar 65 mL de ácido acéticoanidro e, com agitação, 10 mL de acetato mercúrico SR. Titular com ácido perclórico0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.
TriplicatasTe1= 0,153 g Vc= 8,83 mLTe2= 0,157 g Vc= 9,17 mLTe3= 0,149 g Vc= 8,65 mL
Branco = 0,1 mLÁgua = 2,0%
Til l ã t i ét i
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Tilulação potenciométrica emmeio não aquoso - TiaminaCada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.
TriplicatasTe1 - água= 0,153 – 2,0%= 0,149 gVc - branco = 8,83 – 0,1 mL = 8,73 mL
Te2 - água= 0,157 – 2,0%= 0,153 gVc - branco= 9,17 – 0,1 mL = 9,07 mL
Te3 - água= 0,149 – 2,0% = 0,146 gVc - branco= 8,65 – 0,1 mL = 8,55 mLBranco = 0,1 mLÁgua = 2,0%
1 mL 16,864 mgC12H17ClN4OS.HCl8,73 mL 147,22 mg 153,00 mg 100,0 %147,22 mL 96,22%
99,97%
98,75%
Média: 98,75%
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Espectrofotômetria
• TransmitânciaT= P ou P x 100%
P0 P0
• Absorbância
A= - log10 T = log P0
P
P0 P
b
Solução absorvente deconcentração c
P0 = Feixe incidente
P = Feixe emergente
b = comprimento do caminho ótico
c = concentração
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Lei de Lambert-Beer•
Absorbância é diretamente proporcional• comprimento do caminho b (cm) através do meio
• concentração c (g/L ou mol/L) das espécies absorventes.
• Esta relação e dada por:
A=abc ou A=εbc• a é uma constante de proporcionalidade, chamada de
absortividade (Lg-1cm-1).
• ε uma constante de proporcionalidade, chamada de
absortividade molar (Lmol-1cm-1).
M did d Ab bâ i
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Medida da Absorbância eTransmitância
P0 P
Perda por reflexãoou absorção nas
interfaces
Ar/parede eSolução/parede
Perda por espalhamento nassolução
Para compensar
P do analito e comparado com P deuma célula idêntica contendo
apenas o solvente
Exemplo de Curva de Calibração
0 9
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y = 0,0031x + 0,0239
R2 = 0,9938
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0 50 100 150 200 250 300
Concentração (ug/ml)
A b s o r b â n c i a
y = ax+bOnde:y = absorbância;a = coeficiente angular, que indica a inclinação da reta;x = concentração;
b = coeficiente linear, que indica o intercepto da reta no eixo y.
Faixa dinâmica
Quanto melhor a linearidademais forte é a correlação entre asvariantes Absorbância econcentração.
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Exemplo•
Para realizar o controle de qualidade de um lote de comprimidos de atenolol, comvalor rotulado de 25 mg, utilizou-se a metodologia da Farmacopeia britânica:
• Pesar e triturar 20 comprimidos, transferir o correspondente a 25 mg para balãovolumétrico de 500 mL
• Adicionar 300 mL de metanol, aqueça a suspensão resultante a 65˚C e agite por15 minutos.
•
Resfrie e complete o volume para 500 mL.• Desta solução realizar uma nova diluição de 10 mL, para balão volumétrico de
100 mL.
• Paralelamente foi preparado solução padrão (99,8%) pesando 10 mg, para balãovolumétrico de 100mL e posterior diluição de 5 mL para balão de 100 mL.
• Calcule a concentração dos comprimidos considerando as seguintes
absorbâncias a 275 nm de 0,425 e 0,420 da amostra e do padrãorespectivamente.
• Considerando que o teor de Atenolol comprimidos é de 90,0% a 110,0%, esteproduto está aprovado?
25
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25mg emFármaco
500 mL 100 mL
10 mL
100 mL
5 mL
100 mL
0,425
0,420Leitura
Leitura
10 mg
Aprovado
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Uniformidade
• Para assegurar a administração de doses corretas,cada unidade do lote de um medicamento deveconter quantidadedo componente ativo próxima da
quantidade declarada.• O teste de uniformidade de doses unitárias permite
avaliar a quantidade de componente ativo emunidades individuais do lote e verificar se esta
quantidade é uniforme nas unidades testadas.
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Uniformidade
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Uniformidade
• Especificação• O produto cumpre o teste de uniformidade de doses
unitárias se o Valor de Aceitação calculado para as 10primeiras unidades testadas não é maior que L 1.
• Se o Valor de Aceitação for maior que L1, testar mais 20unidades e calcular o Valor de Aceitação .
• O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitáriasse o Valor de Aceitação final calculado para as 30 unidadestestadas não é maior que L 1 e a quantidade de componente
ativo de nenhuma unidade individual é menor que (1 – L2 X 0,01)M ou maior que (1 + L2 X 0,01)M .
• A menos que indicado de maneira diferente na monografiaindividual, L1 é 15,0 e L2 é 25,0.
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Cromatografia Líquida de Alto
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Cromatografia Líquida de AltoDesempenho
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Sucesso Analítico
• Condições experimentais
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FASES
FASE ESTACIONÁRIA
FASE MÓVEL
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Fase Estacionária e Fase Móvel
Polar Apolar
ApolarPolar
Fase Normal
Fase Reversa
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Mecanismo de Cromatografia
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Mecanismo de Cromatografia
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Mecanismo de Cromatografia
Substâncias com maiorafinidade pela fasemóvel irão migrar
rapidamente enquanto
que, substâncias comafinidade pela faseestacionária, irão
devagar, pois a
interação com a F.E.reduz sua velocidade
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Fase Estacionária
Tipos de Fases Estacionárias
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Tipos de Fases Estacionárias
Esféricas Irregulares
Monolíticas
Tipos de Fases
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pEstacionárias
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Fase Móvel
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Funcionamento
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Funcionamento
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O Sistema Cromatográfico
Bomba Detector UV/Vis
Reservatórios deFase Móvel
Coluna
InjetorRheodyne
Detector PDA Workstation
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O Sistema Cromatográfico
Detector PDA (“Photodiode Array”)
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Detector PDA ( Photodiode Array )
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HPLC
• Alto Desempenho• Picos estreitos e altos;
• Alta resolução;
•
Análises rápidas;• Baixo consumo de reagentes;
• Resultados confiáveis.
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d f
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PortantoMais área superficial
Maior eficiência
Mecanismo de Cromatografia
Se por um lado, as partículas de menor diâmetrofi iê i d fi
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aumentam a eficiência da cromatografia, por outrolado, dificultam a passagem da fase móvel
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos
• É uma medida de quanto todo sistema permite quea banda de um componente se dilua durante acorrida cromatográfica.
• Mede o alargamento do pico.
•
N pode variar de acordo com a amostra, condiçõescromatográficas e coluna
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos
Quanto maior N, mais estreitos
e altos são os picos.
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos
• Albendazol - USP 37 Chromatographic system (see Chromatography < 621 >) —
The liquid chromatograph is equipped with a 254-nm
detector and a 4.6-mm × 25-cm column that contains 5-um
packing L1. The flow rate is about 2 mL per minute.Chromatograph the Standard preparation, and record the peak
responses as directed under Procedure: the tailing
factor is not more than 2.0, the column efficiency is not less
than 1000 theoretical plates, the resolution betweenthe albendazole peak and the parbendazole peak is not less
than 2.0, and the relative standard deviation for
replicate injections is not more than 2.0%
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos (USP)
N = 16 tr 12
W1 ( )
Eficiência ou Número de Pratos
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Eficiência ou Número de PratosTeóricos (DAB, JP e EP)
N = 5,54 tr j2
W1/2 j
( )
Alt d P t
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Altura dos Pratos
H ou HETP = L N
• N = pratos teóricos na coluna• L = comprimento da coluna em cm
H H
Objetivo de novastecnologias é aumentar
o número de pratosteóricos ou diminuir aaltura dos pratos.
P t M t
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Pratos por MetroN = N
L• N = pratos teóricos na coluna
• L = comprimento da coluna em metros
N = 140.000 p/mRs = 1,5
20 min
N = 280.000 p/mRs = 2,3
20 min
Melhor Resolução esensibilidade!
M lh d Efi iê i
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Melhorando a Eficiência
• Equação para altura dos pratos (H)• Responsável por grandes avanços
• Incorpora propriedades de separação:• Físicas• Cinéticas• Termodinâmicas
Melhorando a Eficiência
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e o a do a c ê c aEquação Van Deemter
- A: Efeito de múltiplos caminhos
- dp: diâmetro da partícula e distribuição granulométrica
- B: Difusão longitudinal
- µ: Velocidade linear (mm/s)
- C: Transferência de massa - cinética- de
2: tamanho de partícula efetivo
H= A·dp+ B/µ + C·de2·µ
Eq ação de Van Deemter
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Equação de Van Deemter
H= A·dp+ B/µ + C·de2
·µ
Equação Van Deemter
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Equação Van Deemter- A: Efeito de múltiplos caminhos
Equação de Van Deemter
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Equação de Van DeemterB: Difusão longitudinal
Equação Van Deemter
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Equação Van DeemterC: Transferência de massa
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Estado de Arte em HPLC
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Ensaios Físicos
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Ensaios Físicos
Teste de Desintegração
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Teste de Desintegração
• O teste de desintegração permite verificar secomprimidos e cápsulas se desintegram dentro dolimite de tempo especificado, quando seis unidadesdo lote são submetidas à ação de aparelhagemespecífica sob condições experimentais descritas(Farmacopeia Brasileira 2010).
Teste de Desintegração
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Teste de Desintegração
• A desintegração é definida, para os fins desse teste, como oestado no qual nenhum resíduo das unidades testadas(cápsulas ou comprimidos) permanece na tela metálica doaparelho de desintegração, salvo fragmentos insolúveis de
revestimento de comprimidos ou invólucros de cápsulas.
• Consideram-se, também, como desintegradas as unidadesque durante o teste se transformam em massa pastosa,
desde que não apresentem núcleo palpável.
Teste de Desintegração
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Teste de Desintegração
disco cilíndrico de materialtransparente adequado, comdensidade relativa entre 1,18e 1,20, diâmetro de 20,70 ± 0,15 mm, e espessura de9,50± 0,15 mm
1,8 mm e 2,2 mm, presa por meio de três parafusos.
Teste de Desintegração
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Teste de Desintegração
• Comprimidos não revestidos
• Utilizar seis comprimidos no teste. Colocar um comprimido em cada umdos seis tubos da cesta, adicionar um disco a cada tubo e acionar oaparelho, utilizando água mantida a 37 ± 1 ºC como líquido de imersão, amenos que outro líquido seja especificado na monografia do medicamento.
• Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta eobservar o material em cada um dos tubos. Todos os comprimidos devemestar completamente desintegrados. Se os comprimidos não sedesintegrarem devido à aderência aos discos, repetir o teste com seisoutros comprimidos, omitindo os discos. Ao final do teste, todos oscomprimidos devem estar completamente desintegrados. O limite detempo estabelecido como critério geral para a desintegração decomprimidos não revestidos é de 30 minutos, a menos que indicadomaneira diferente na monografia individual.
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• Comprimidos ou cápsulas com revestimentoentérico (gastro-resistentes)
• Utilizar seis unidades no teste. Colocar uma unidade em cada um dos seistubos da cesta. Acionar o aparelho, sem adicionar os discos, utilizandoácido clorídrico 0,1 M mantido a 37 ± 1 ºC como líquido de imersão, por 60
minutos ou o tempo especificado na monografia individual.• Cessar o movimento da cesta e observar os comprimidos ou cápsulas.
Nenhuma unidade pode apresentar qualquer sinal de desintegração,rachadura ou amolecimento, que possibilite o extravasamento do seuconteúdo. Colocar um disco em cada tubo e acionar o aparelho, utilizandosolução tampão fosfato pH 6,8 mantido a 37 ± 1 ºC como líquido deimersão. Decorridos 45 minutos ou o tempo especificado na monografia,
cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos.• Todos os comprimidos ou cápsulas devem estar completamente
desintegrados, podendo restar apenas fragmentos de revestimentoinsolúveis.
Desintegrador
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Desintegrador
Dissolução
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Dissolução
• O teste de dissolução possibilita determinar aquantidade de substância ativa dissolvida no meiode dissolução quando o produto é submetido àação de aparelhagem específica, sob condiçõesexperimentais descritas.
• O resultado expresso em porcentagem daquantidade declarada no rótulo.
Dissolução e Absorção
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Dissolução e Absorção
• São os dois fatores mais importantes para que omedicamento tenha efeito biológico
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Dissolução
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Dissolução
• Teste de avaliação de performance
• Avaliará a performance da forma farmacêutica, logo nãodeve ser ajustada as características da amostra.
• Teste deve ser discrimanatório• Capaz de distinguir
• Alterações na composição;
• Alterações nos processos
• Alterações durante a estabilidade
Dissolução
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Dissolução
• Perfil de dissolução• Ferramenta para auxiliar no estabelecimento da
correlação in vitro (dissolução) - in vivo(biodisponibilidade ).
• Estabelecimento da equivalência farmacêutica de produtos genéricos.
Dissolução
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Dissolução
Perfil de dissolução
Mínimo 5 pontos 15, 20, 30, 45 e 60.
Obter pontos com % dissolvida < 65% Adquirir a fase ascendente.
Incluir apenas 1 ponto > 85%
PERFIL DE DISSOLUÇÃO
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
120,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tempo (min)
% d
i s s o l v i d a
Produto de referência 3b
APARELHAGEM
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APARELHAGEM
• USP1 – Cesta
• USP2 – Pá
• USP3 – Cilíndricos Recíprocos
• USP4 – Células de fluxo• USP5 – Pá sobre o disco
• USP6 – Cilíndros
• USP7 – Suporte recíproco
USP 1
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USP 1
• Cesta
USP 2
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USP 2
• Pá
USP 2
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USP 2
USP3
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USP3
Cada cilíndro com valor de pH diferente
USP3
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USP3
• Aplicações• Formas de liberação modificada;
• Pellets ou grânulos revestidos
• Formas de liberação entérica;
• Formas de liberação colônica.
USP4
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USP4
• Células de fluxo
USP4
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USP4
USP4
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USP4
• Sistema Aberto• Reposição continua do meio de dissolução
• Mantem sink condition
• Parte do eluente é coletada e analisada por UV ou HPLC
• Possibilidade de mudança de pH• Perfil de dissolução semelhante ao perfil in vivo
USP4
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USP4
• Sistema Fechado• Meio de dissolução recircula
• Utilização de baixos volumes
• Possibilidade de mudança de pH
• Perfil de dissolução semelhante aos ensaios tradicionais
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Parâmetros
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• Aparelho – “Apparatus” • Tipo
• Velocidade
• Meio de dissolução• Composição• Temperatura
• Volume
• Gases dissolvidos
• Condição Sink
Especificações – FB 5Ed
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Amostra: cápsulas 25mg de valor declarado foram colocadas no dissolutor, contendo900 mL de HCL 0,1 N e avaliadas por 30 minutos.
Preparou-se curva de calibração com a seguinte equação y=0,02x+0,052 / R2
=0,998Q = 80% após 30 min
Cuba Abs [ ] Cubas ug/mL Dose /cuba mg % Dissolvida
1 0,530 23,90 21,51 86,04
2 0,525 23,65 21,28 85,12
3 0,531 23,95 21,55 86,20
4 0,526 23,70 21,33 85,32
5 0,524 23,60 21,24 84,96 = 85
6 0,526 23,70 21,33 85,32
FATORES QUE INFLUENCIAM ADISSOLUÇÃO
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DISSOLUÇÃO
• Propriedades físico-químicas do fármaco
• Fatores relacionados ao método de dissolução
• Processo de fabricação
• Componentes da formulação
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• Aparelhos• Cesta (1): cápsulas, comprimidos que flutuam e
desintegram facialmente;• 100 rpm
• Pá (2): comprimidos.• Caso o produto grude na cesta pode se utilizar a pá.
• 50 a 75 rpm
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Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO:
• A seleção do meio depende principalmente dasolubilidade do fármaco e solubilidade em relação o pH
(pKa).• Padronização das condições de pH e presença de
tensoativos.• Usual: água, tampões (1,2 a 6,8) suco gástrico e suco
entérico artificiais.
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• VOLUME DO MEIO:
• A quantidade do meio de dissolução é determinada deacordo com a solubilidade do ativo no líquido escolhido
• Quantidade usual: 500 a 1000 ml
• Deve obedecer a Sink Condition• O volume do meio deve corresponder a 3X o volume necessário
para formar uma solução saturada da droga.
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO• Escolha depende das situações:
• Situação1• Rápida dissolução no estômago•
Altamente permeabilidade• Esvaziamento gátrico é limitante da absorção• O teste deve demonstrar que a liberação da droga é rápida em
condições gástricas (ph ácido – HCl diluído 0,001 – 0,1N)
• Situação 2•
Dissolução no trato intestinal (substâncias de baixas solubilidade eácidos fracos)• O teste deve demonstrar que a liberação da droga ocorre em
condições intestinais.
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO
Rate of dissolution of phenobarbital In0.1N HCl and in diluted gastric Juice.Reproduced from Finholt and Solvang,
J Phartn Sci, 57 , 1322 ,1968).] Key: ●, 0.1N HCI; ○, diluted gastric juice
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO – MEIOS BIORELEVANTES
• Meio de dissolução para simular as condições gástricas noestado de jejum
Ingrediente Quantidade
HCL 0,01 – 0,05 N
Lauril sulfato de sódio 2,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Água destilada q.s.p. 1000 ml
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO:
•
Meio intestinal• Meio para simulação das condições de jejum no intestino delgado:
pH=6,8 ;
osmolaridade 280-310 mOsm;
capacidade tampão 10 ± 2mEq/L/pH
Ingrediente Quantidade
KH2PO4 0,029 M
NaOH q.s.p. pH 6,8
Taurocolato de sódio 5 mMLecitina 15 mM
KCl 0,22 M
Água destilada q.s.p. 1000 ml
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO:
• Meio intestinal
• Meio para simulação das condições no estado alimentado no duodeno:
pH=5,0 ;
osmolaridade 485-535 mOsm;
capacidade tampão 76 ± 2mEq/L/pH
Ingrediente Quantidade
Ácido acético 0,144 M
NaOH q.s.p. pH 5,0
Taurocolato de sódio 15 mM
Lecitina 4 mM
KCl 0,19 M
Água destilada q.s.p. 1000 ml
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• COMPOSIÇÃO DO MEIO:
• Presença de ar dissolvido ou outros gases no meio podelevar a variações nos resultados
• Bolhas de ar interferem no fluxo hidrodinâmico dificultandoa dissolução
• O meio deve ser deaerado• Aquecer a 41graus celsius e filtrar a vácuo em membrana 0,45 um.
• Viscosidade elevada reduz a taxa de dissolução
Fatores Relacionados ao Ensaio
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• TEMPERATURA:
• Temperatura preconizada em 37ºC +/- 0,5ºC
• Evitar variações acima 0,5ºC durante a realização do ensaio
Effect of temperature on the dissolution rate, a: Dissolution of p-hydroxybenzoic acid anhy-drate at various temperatures under 300 rpm. b: Dissolution of phenobarbital anhydrate atvarious temperatures under 300 rpm. Reproduced from Nogami, Chem Pharm Bull, 17. 499(1969).
Obrigado!
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