Cura de la infección crónica por el VIH - Virology...

Cura de la infeccin crnica por el VIH

Ricardo Sobhie DiazProfessor Associado e Livre Docente

Chefe do Laboratrio de RetrovirologiaDisciplina de Infectologia

Escola Paulista de MedicinaUniversidade Federal de So Paulo

eLaboratrio Centro de Genomas, So Paulo, Brasil

Los desafos del VIH / SIDA

Prevenir Tratar (precozmente)

Mitigar la inflamacin residual

Cura

Cura Funcional Cura esterilizante

Cura esterilizante Cura funcional


Modelo de las DIP


Modelo de las DIP Modelo del Cancer



Caso del transplante MO

Wild type CCR5 CCR5 32

(85% prevalence) 1 32 allele (14% prevalence)

2 32 alleles (1% prevalence)

wt/wt wt/32 32/32

WT Homozygous Heterozygous 32 Homozygous

Resistant to HIV

Huang Y, et al. Nat Med. 1996;2:1240-1243.Michael NL, et al. Nat Med. 1997;3:1160-1162.Eugen-Olsen J, et al. AIDS. 1997;11:305-310.

(85% prevalence) 1 32 alelo(14% prevalence)

2 32 alelos(1% prevalence)

wt/wt wt/32 32/32

WT Homozygous Heterozygous 32 Homozygous

2.9% of CXCR4 using viruses before transplantation

El concepto est probado!

2.9% of CXCR4 using viruses before transplantation

Long-Term Reduction in Peripheral Blood HIV-1 Reservoirs Following Reduced-

Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation in Two HIV-Infected

IndividualsHenrich TJ, Hu Z, Li JZ, Sciaranghella G, Busch MP, Keating SM, Gallien S, Lin NH, Giguel FF, Lavoie L,

Ho VT, Armand P, Soiffer RJ, Sagar M, LaCasce AS, Kuritzkes DR

Your logo

DRK/3.14.14/NIAID

Patient A (4.3 years post-HSCT)

Sample Input Assay Result / Detection Limit

PBMC DNA 25 x 106 cells qPCR for LTR/Gag

Not Detected< 0.07 copies/106 cells

PeripheralCD4+ T Cells

150 x 106 cells Co-culture Not Detected< 0.01 IU/106 cells

3.3 log10 reduction of PBMC DNA after alloHSCT

PBMC DNA CD4+ T Cell Count

Henrich et al 7th IAS Conference, Kuala Lumpur 2013DRK/3.14.14/NIAID

Patient B (2.6 years post-HSCT)

Sample Input Assay Result / Detection Limit

PBMC DNA 50 x 106 cells qPCR for LTR/gag

Not Detected< 0.04 copies/106 cells

PeripheralCD4+ T Cells

150 x 106 cells Co-culture Not Detected< 0.01 IU/106 cells

Rectal Biopsies DNA from1.3 x 106 cells

qPCR for LTR/gag

Not Detected< 2 copies/106 cells

3.5 4 log10 reduction of PBMC DNA after alloHSCT

PBMC DNA CD4+ T Cell Count

Henrich et al 7th IAS Conference, Kuala Lumpur 2013DRK/3.14.14/NIAID

ATI: Patient A

HIV-1 DNA Copies/106 PBMC

DRK/3.14.14/NIAID

CSF VL detected

New K103N mutation 1 month after rebound (not present at failure)

CSF VL detected

ATI: Patient B

DRK/3.14.14/NIAID

CSF VL 269 copies/ml

ATI: Patient B

HIV-1 DNA Copies/106 PBMC 1100 318

DRK/3.14.14/NIAID



Controladores de eliteCaso del transplante MO

Definicin

Seropositivo para el VIH Carga viral indetectable sin tratamiento

antirretroviral Niveles de clulas T CD4 + estables Prevalencia del 1% en las clnicas * y del 2 al 3%

en donantes de sangre asintomticos ** Se consideran como cura funcional de la

infeccin por el VIH

*Madec et al 2005 (AIDS 19: 20012007); Lambotte et al 2005 (. CID 41: 10531056); Okulicz et al 2009 (J Infect Dis 200: 17141723)** Busch MP, CROI 2009.

El CD4 puede decaer en controladores de lite!

4/58 controladores (7%) desarrollaron sida

0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Progresin de espesor ntima-media carotdea en adultos infectados por el VIH ocurre preferentemente en la bifurcacin carotdea y se

predice por inflamacin

Comparado con controles no infectados, los controladores de lite tuvieron una mayor progresin de la IMT en la cartida interna

HIV Negative Elite Controller

Internal Carotid

Hsue P et al . J Am Heart Assoc. 2012

0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

P=0.04

HIV Negative Elite Controller

Internal Carotid

Prog

ress

ion

(mm

/yea

r)

Controlar naturalmente una infeccin por el VIH en una situacin clnica buena, pero no

una condicin completamente benigna.

The VISCONTI patients

La curacin funcional del beb de Mississippi

Persaud D et al 21st CROI , March 2014

Vira

l loa

d

ART

1 2 30

< 2monthsBoston A

3 months

Boston B8 months

Mississippi child28 months

Timothy Brown

6 7

Visconti and SPARTAC

Limit of detection

G. Htter et al. NEJM 2009; D. Persaud et al. NEJM 2013; K. Luzuriaga et al. NEJM 2015; T. Henrich et al. JID 2013; T. Henrich et al. Ann Intern Med 2014; W. Sthr et al. Plos One 2013; L. Hocqueloux et al. AIDS 2010; A. Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Adapted from J. Cohen, Science 2015.

years

La remisin sostenida del TARV es rara pero alcanzable

ART comenz temprano en la infeccin

Cules son las clulas que el VIH infecta?

Linfcito T CD4 + de memoria Linfocito T CD4 + nave Macrfagos, monocitos, astrcitos y

microglia. * No infecta clulas permanentes (ex SNC, no

infecta las neuronas o los oligodendrocitos *)

*Hsiao-Nan et al,.1999, Brain Research, 823, 1-2, 27:24-32

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00068993http://www.sciencedirect.com/science?_ob=PublicationURL&_tockey=

Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?

La potencia del tratamiento es limitada

El virus / clula entran en latencia

El virus se aloja en santuarios

Maldarelli F, et al. PLoS Pathog. 2007; 3:e46; Palmer S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:3879-3884.

Low-level Viremia





Y los medicamentos necesitan el sistema

inmune

Por que o tratamento atual no erradica o vrus?

A potncia do tratamento limitada

O virus/clula entramem latncia.

O virus se aloja emsanturios

TW Chun et al. J Infect Dis 2008; S. Yukl et al. J Infect Dis 2010; M. Churchill et al. Annals Neur 2010; C. Fletcher et al. PNAS 2014; M. Perreau et al. J Exp Med 2013

Quais so os santurios do HIV?

N=40.Anton PA, et al. AIDS. 2003;17:53-63.

HIV RNA Is Also Readily Detectable in Rectal Tissue During Suppressive HAART

1009080706050403020100

Patie

nts

Det

ecta

ble

(%)

Viral Load HIVCo-culture

HIV DNABlood

HIV DNARectal

HIV RNARectal

Plasma VL

Establecimiento de latencia

Interaccin entre el husped y el VIH. Algunos factores del husped (por ejemplo, NFkB y

NFAT, PTEFB) Factores epigenticos (HDAC y CpG metil transferasas) Algunos factores virales (Tat)

Siliciano and Greene 2011

Inhibidores de las deacetilases histnicas

Circ

ulat

ing

viru

s

Time

El VIH persiste durante la TAR

ART

HIV Reservoir, decay

Longitudinal measurements of the reservoir size indicate that this reservoir is extremely stable (half-life = 39-44 months in subjects who have initiated HAART during chronic infection).

Time to eliminate:105 cells: 54.8 years106 cells: 65.7 years107 cells: 76.7 years

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 500 1000

Linear scale

Time (months)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

0 200 400 600 800 1000

Log scale

Time (months)

Hay alguna salida?

Reduccin de la replicacin residual del VIH

Hay alguna salida?


Intensificacin deltratamiento

Hay alguna salida?



Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente

Hay alguna salida?




Tratamiento precoz

Persaud D et al 21st CROI , March 2014

Hay alguna salida?




Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)

Infeco aguda HAART9 pac com CsA por 8 semanas

29 pac controle

Hay alguna salida?



Eliminacin de las clulas con infeccin latente



Hay alguna salida?




Estmulo de la replicacin viral (purging)



Inibidores das deacetilases histnicas

Vorinostat (SAHA) FDA para micosefungide e S Szary

Aumenta a transcrio do HIV in vitro e in vivo

Ativao dareplicao viral

Disrupting latency in vitro

G. Laird et al. J Clin Invest 2015; S. Reuse et al. Plos One 2009

Combinations of anti-latency drugs induce robust levels of HIV production in latently infected cells

Single latency reversing agent

HDAC classification

Class I, which includes HDAC1, -2, -3 and -8 Class II, which includes HDAC4, -5, -6, -7, -9 and -10 Class III, also known as the sirtuins and include

SIRT1-7 -> inhibited by Nicotinamide (B3) Class IV, which contains only HDAC11 has features

of both Class I & II.

https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC1https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC2https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC3https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC8https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC4https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC5https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC6https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC9https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC10https://en.wikipedia.org/wiki/Sirtuinshttps://en.wikipedia.org/wiki/HDAC11

Purging HIV-1 from Latent Reservoirs

Nicotinamide(1 better than2!?)

Sadia et al, submitted

Cuando 1 es mejor que 2.

A veces ni siquiera conocemos el mecanismo

del purging

Aumento de la replicacin plasmtica del VIH Aumento del DNA epissomal Disminucin del DNA proviral

Virion

epissomal DNA

proviral DNA

Virion

epissomal DNA

proviral DNA

Purging?

Hay alguna salida?






Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?) Retirada de la

latencia celular

auranofinFDA para la artritisreumatoide

Disminuye la relacin entre clulas T de memoria de larga vida (TCM) y clulas T de memoria transicional (TTM)

Acelera el "turnover linfocitario llevando las celdas T de memoria evolucionar hacia cels T de vida corta y morir

6 monos c SIVmacTDF / FTC + RAL + Auranofin o placebo

Auranofindisminuy los depsitos del VIH (vDNA) y cambia el fenotipo celular

Intensificacincon DRV

Dimensin del vDNA en el grupo auranofin y no en el placebo

Interrupcin deltratamiento

Retorno retardado y leve de la viremia slo en el auranofin

Hay alguna salida?







Incremento de lainmunidad

Retirada de la latencia celular

Hay alguna salida?








Vacuna teraputica


Viral Control After Vaccination with MVA.HIVconsv and Romidepsin

Mothe B, et al. 24th CROI; Seattle, WA; February 13-16, 2017. Abst. 119LB.

ART ARTMAP (monitored antir. pause)pVLpre

BCN 02n=15

BCN 01n=24

Acut

e/re

cent

HIV

-1

MVA24s

ChAd

MVA1 RMD1-2-3 MVA2

ExtensionBCN 01-RO 10 13

96

54301-4 17 30 31 34 42

54

VL post ARV Treatment Interruption

pre cART

pre cART

8/13 5/13106

105

104

103

102

101

100

2000

200

20

Grf1

000

444

Series 1

Series 2

Series 3

Plasma HIV-1 RNA (copies/ml)

Sheet1

Series 1Series 2Series 3

0

4

To resize chart data range, drag lower right corner of range.

Grf1

000

444

888

121212

161616

202020

242424

Series 1

Series 2

Series 3

Weeks OFF cART

Sheet1

Series 1Series 2Series 3

0

4

8

12

16

20

24

To resize chart data range, drag lower right corner of range.

Hay alguna salida?








Vacuna teraputica

Disminucin del nmero de clulas sensibles al VIH


Hay alguna salida?








Vacuna teraputica


Transplante de mdula


Hay alguna salida?








Vacuna teraputica


Transplante de mdula

KnochoutCCR5


[email protected]

Multiple strategies are needed to overcome residual replication, virus latency , and presence of HIV in sanctuaries.

Decreasing HIV-1 replication

Treatment intensification

Eliminating latency

Stimulating HIV replication using HDAC inhibitor (purging)

Targeting reservoirs in sanctuaries

Turning long-lived central memory (TCM) into transitional memory (TTM) CD4+ T-cells

Maraviroc and/or Dolutegravir

Nicotinamide Gold Salt auranofin

Dendritic cell vaccine

Cura de la infeccin crnica por el VIHLos desafos del VIH / SIDALos desafos del VIH / SIDADianummer 4Dianummer 5Dianummer 6Dianummer 7Dianummer 8Dianummer 9Dianummer 10El concepto est probado!Dianummer 12Dianummer 13Patient A (4.3 years post-HSCT)Patient B (2.6 years post-HSCT)ATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient BATI: Patient BATI: Patient BDianummer 23DefinicinEl CD4 puede decaer en controladores de lite!Progresin de espesor ntima-media carotdea en adultos infectados por el VIH ocurre preferentemente en la bifurcacin carotdea y se predice por inflamacinControlar naturalmente una infeccin por el VIH en una situacin clnica buena, pero no una condicin completamente benigna.Dianummer 28La curacin funcional del beb de Mississippi Dianummer 30Dianummer 31Cules son las clulas que el VIH infecta?Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?Low-level Viremia

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