Curso 3 Bioisosterismo - lassbio.icb.ufrj.br€¦ · ISBN-0-8412-2733-0 Setembro de 1993 ISBN-10...

Bioisosterismo

Eliezer J. BarreiroProfessor Titular

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Instituto de Ciências Biomédicas

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Fármacos e Medicamentos

Programa de Pesquisas em Desenvolvimento de Fármacos – ICB/UFRJ

CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ27-31 de janeiro de 2020

https://www.evqfm-ufrj.org/

www.inct-inofar.ccs.ufrj.br

Curso 3

www.lassbio.icb.ufrj.br

Bioisosterismo na IF

XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

N

NH

S

CH3

HN

N

HN

CH3

NCimetidina

Cimetidina Ranitidina


Cimetidina & RanetidinaCimetidina & Ranetidina

Blockbusters Blockbusters Blockbusters Blockbusters drugsdrugsdrugsdrugs ((((MeMeMeMe----tootootootoo))))

C R Ganellin

2005 - XI EVQFM

ISBN-0-8412-2733-0Setembro de 1993

ISBN-10 3527325492April 2006

Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.

Daniel Lednicer, Medicinal chemist, National Institute of Health, Bethesda, Maryland, US


CR Ganellin Development of

Anti-ulcer, H-2 antagonists, p.72 J Bradshaw, Ranitidine, p.45

Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.

A descoberta da lovastatina

1992 – Simvastatina 1996 – Atorvastatina

1950 – biossíntese do colesterol1959 – HMGCoAR1976 – A Endo (Daiichi Sankyo, Jpn)1980 – MK-733 (A Patchett, R Vagelos)

JA Tobert, Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors, Nat Rev Drug Discov. 2003, 2, 517.

1982 – Bruce Roth (Warner-Lambert)1985 – Fase Clinica1996 – Lançamento (Co-share WL-Pfizer)2000 – Pfizer compra WL (US$ 90,7 bi)2011 – Fim da proteção patentária

EstatinasEstatinas

Adolf Windaus

colesterol

HMGCoAR

Akira Endo

Albert Lasker Award for Clinical

Medical Research, 2008* mevilonina

1985

Michael S BrownJoseph L Goldstein

University of Texas, Dallas

LDL

* A Endo, A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine 2008, 14, 26

A.Endo, J Med Chem

1985, 28, 1

19281927

Heinrich Wieland1877-1957 1876-1959

Konrad Bloch1912-2000

1964

Feodor Lynen

1941-

1975

John Cornforth

lactona

Robert Robinson

Robert B. Woodward

1917-2013

1886-1975 1917-1979

19651947

1933-

1940-

1911-1979

Desde o início...9 Nobelistas!Desde o início...9 Nobelistas! XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

Estatinas & BioisosterismoEstatinas & BioisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

Pfizer Co., Sandwich, UKhttp://www.bbc.co.uk/news/business-12335801


R

O

OR1

R1

O

NR

H

R1

O

OR

R

O

NR1

H

amida

éster

RS

O O

NH

R1R1

S

OO

NH

Rsulfonamida

RetroisosterismoRetroisosterismoInversão de grupo funcional


1970 - ICI Pharmaceuticals DivisionUniversity of Leeds

1975 - ICI Pharmaceuticals Division

> Lipofílico> Seletivo β1

Exemplo de RetroisosterismoExemplo de RetroisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

AM Barrett et al. Br J Pharmacol. 1973, 48, 340

~ Lipofílico(Diabetes-2)

Aplicação do retroisosterismoAplicação do retroisosterismo

N

N

O

HN

HN

CH3

N

N

N

H3C

HN

CH3

N

N

3-Py

NH

O

N

CF3

N

H3C

NH

N

O

imatinibe

Nilotinibe

para/meta

retroisósterismo

bioisosterismoclássico de anel

CH3

pirimidina

tautômeros

orto-metil

imidazola

orto-metil

orto-metil

West-side

amida

amida

amida


2001

2006

Leucemia mieloide crônica (CML)

02/2016 – imatinibe genérico

* R Capdeville et al. Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 493

* The global 27 cancer blockbuster drugs market size is set to surpass US$ 120 billion by 2025

PM= 493 (<500)cLogP = 3,5 (<5)H-aceptor 6 (<10)H-doador 2 (<5)

Tinibes*

N

NH3C

NH2

ONH

NH3C CH3

H

H

H

7

crash

KKC Liu et al, Bioorg Med

Chem Lett 2011, 21, 1270

N

NH3C

NH2

ONH

NH3C CH3

CH36

Conformação

bioativa

Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida

Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida


A Chaikuad, P Koch, AS Laufer, S Knapp, Angew Chem 2018, 57, 4372


Ceritinibe

Aspectos Conformacionais

6

5

Tautômero

Imatinibe-scaffold

H F

Raio de Van der Waals (A)

1,20 1,35

25% dos fármacos contém F*

* EP Gillis et al. Applications of fluorine in medicinal chemistry, J Med Chem 2015, 58, 8315


Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico


Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico

O

CO2H

HO

CH3

OH

H2C

CO2H

HO

CH3

OH

H2C

CO2H

HO OH

CH3 CH3

Prostaciclina

Iloprost

Carbaciclina

E

E

PAH

Bioisosterismo clássicoBioisosterismo clássico XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

Bioisosterismo funcionalBioisosterismo funcional

O

N

H

N

O

N

H

OHN

N

N

HN

O

N

H

S

O O

R

S

O O

N

H

R

S

O O

OH

S

O O

N

H

CF3

P

O

OH

NH2

N

N

S

O

H

N

N

O

O

H

NN

S

N

O

N

S OH

OH

OH

OH

F3C CF3

O

OHR= alquila pKa = 5-6

R= arila pKa = 4,5

O

O

OH1

2

34

ácido carboxílico

ácido hidroxâmico

tetrazola 2-hidróxicromona

acilsulfonamida

sulfonamida

triflúormetil-sulfonamida

ácidosulfônicoFosforamida

oxatiadiazolaoxo-oxidiazola

hidróxiisotiazola

hidróxisoxazola

acilcianamida

pKa = 5,8

hidróxitiodiazola

pKa = 5,0

pKa = 6,5

pKa = <5

pKa = 6,6-7,0pKa = 5,1

pKa = 4,5

pKa = 5,8

pKa = 1-2

pKa = 10,5

pKa = 4,5-6,8pKa = 7,1pKa = 7,2

pKa = 5,0



Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico

JM Essery et al. J Med Chem 1969, 12, 703

Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster

Os isósteros de amida servem para modular a polaridade e a

biodisponibilidade, enquanto o de ésteres tratam do metabolismo, uma vez

que os ésteres podem ser mais rapidamente hidrolisados (Q&M) in vivo.


Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster


Metabolicamente + estável

JA Wilds et al. Br J Anaesth 1987, 59, 379

Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico

Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico

Ki = 11,8 nM

Ki = 63,0 nM

soft

>> PK

MR Wood et al, J Med Chem 2006, 49, 1231


P Alexiou, V Demopoulus, J Med Chem 2010, 53, 7756


Apl

icaç

ão d

o bi

oiso

ster

ismo

func

iona

l não

-clá

ssic

oA

plic

ação

do

bioi

sost

erism

ofu

ncio

nal n

ão-c

láss

ico

F F

F

CH3

H3C CH3

F

H

F

CH3

IC50 (nM) = 35IC50 (nM) = 1000 IC50 (nM) = 50

IC50 (nM) = 20

IC50 (nM) = >1000


Efeitos da homologação do grupo alquila Efeitos da homologação do grupo alquila

The Methylation Effect in Medicinal ChemistryE. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga

Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246

CH3

15 Da

dx.doi.org/10.1021/cr200060gCitações: 312 (20/01/2020)

fenil

Bibiclo[1.1.1]pentano

BMS-708.163

2,8A1,7A

IC50 (Aββββ42) = 0,178 nM

AF Stepan et al., J Med Chem 2012, 55, 3414

Pfizer




N

F

OHN

N

N

O

Campbell, Willis et al, 2016

NH

F

F

O

CH3

N F

F

J Med Chem 2016, 59, 9672

GX Nixon et al, J Med Chem 2017, 60, 3703

HH

C20H16F4N2O

C27H31FN4O2

zipper

7

NO7

N

F

F

OH

CH37

C2

end-basic

permeabilidade

N

Br

O

CH3

HN

N

Hit

EC50 = 0,12 M

cLogP = 4,3

Aq Sol = 39 M

EC50 = 0,001 M

cLogP = 3,2

Aq Sol = 216 M

C22H16BrN3OOtimização

Bioisosterismo


HN NH2

amidina

Fator Xa

Ki = 200 M

Hit

O

NH

O

N

N

NH

NCH3

indol

Lead

Otimização

JW Liebeschuetz et al. J Med Chem 2002, 45, 1221

Fase 2

Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)

Raios-X

Bioisosterismo

eliezer © 2005

A S Lages et al. Synthesis and pharmacological evaluation of new flosulide analogues,

synthesized from natural safrole, Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183-188

Bioisosterismo no


1998

safrol benzodioxola indanona

Nova relação bioisostérica

Futaki et al, 1995

flosulido

IC50 (hPGHS-1) = 73,2 µµµµM

IC50 (rPGHS-2) = 0,015 µµµµM

Literatura depatentes

Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBio

O

NH

S

O O

CH3

O F

F

LASSBio-349

safrulido

AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183

O

O

CH2

NH

S

O O

CH3

F


a) Khanapure SP et al., Synthesis and structure-activity relationship of novel, highly potent metharyl and methcycloalkyl cyclooxygenase-2 (COX-2) selective inhibitors, J Med Chem. 2003, 46, 5484 (A)

b) Khanapure SP et al., 3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)(2-pyridyl) phenyl ketone as a potent and orally active cyclooxygenase-2 selective inhibitor: synthesis and biological evaluation, J Med Chem. 2005,48, 3930 (B)

O

O

NH S

O O

CH3

W

Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBioXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183

fenílogo

PC Lima, MA Avery,

HM Alves, EJ Barreiro, 2002

Bioisosterismo no LASSBio (II)Bioisosterismo no LASSBio (II)

N

N

F3C

CF3

NH

HO

N

HN

CH3

N

CH3

CH3

N

N

H3C

LASSBio-314

RS Dias, ACC Freitas, EJ Barreiro, DK Goins, D Nanayakkara, JD McChesney, Boll Chim Farm 2000, 139, 14


quinolina

Pirazolo-piridinaImidazo-piridina

Bioisosterismo no LASSBio (IV)Bioisosterismo no LASSBio (IV)XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

Bi

oisosteris

mo

Bi

oisosteris

mo

Bioisosterismo clássico de anéisBioisosterismo clássico de anéisXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”

N-acilidrazonas

Volume 13, 167-198, 2006

Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro


Citações: 93 (21/01/2020)

Citações: 97 (21/01/2020)

S Thota, DA Rodrigues, DC Crans, EJ Barreiro, J Med Chem 2018, 61, 5805

Citações: 88 (21/01/2020)

LASSBio-294

Novo protótipo de fármaco cardioativo com efeitos ionotrópicos e

vaasodilatadores, ativo por via oral por novo mecanismo de ação,

Patente: United States Patent Office, 7.091.238, 2006 (15/08/2006)

EJ Barreiro, “Estratégia de Simplificação Molecular em Química Medicinal, A Descoberta de Novo Agente Cardiotônico”, Química Nova 2002, 25, 1172


LM Lima, Química Medicinal Moderna: desafios e contribuição brasileira, Quím Nova 2007, 30, 1456

AT Amaral et al, A evolução da química medicinal no Brasil: ...nos 40 anos da SBQ, Quim Nova 2017, 40, 694

CH Andrade et al, Perspectivas da QM para o século XXI: desafios e oportunidades, Quim Nova 2018,41, 476


Obrigado pela presença

e pela atenção!


eliezer 2020

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