Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

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Instituto Health ANTIMICROBIANOS Generalidades (parte I) Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos Goiânia, 2014.

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Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia. espero que gostem!

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Instituto Health

ANTIMICROBIANOS Generalidades

(parte I)

Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos

Goiânia, 2014.

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Histórico

O homem e os micro-organismos partilham uma vida em comum que se perde na sombra do tempo.

Certamente, desde a pré-história os germes provocam doenças no homem.

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Histórico

Entretanto, as causas destas doenças só começaram a ser descobertas a partir de 1878, graças aos trabalhos de PASTEUR, KOCH e seus contemporâneos que demonstraram a origem infecciosa de várias enfermidades do homem e dos

animais.

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Histórico

Chineses, hindus, babilônicos e egípcios empregavam plantas medicinais e seus derivados e, também, produtos de origem animal como a gordura, toucinho, mel, ou de origem mineral – como o sal de cozinha, e sais de cobre, antimônio, chumbo e outros.

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Histórico

As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de 3.000 anos atrás (tumores inflamatórios e feridas infectadas eram tratadas pelos sumérios com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e ameixas).

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Histórico

Hipócrates, 400 anos a.C. empregava lavagem de ferimentos com vinho para evitar infecção e recomendava bolores tostados para o tratamento de doenças genitais femininas. (derivados fenólicos, tinto)

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Histórico

Fracastórius, séc. XVI: mercúrio (sífilis).

Paracelso, séc. XVII: Antimônio, arsênico (sífilis).

Ehrlich, 1910: salvarsan e neo-salvarsan.(derivado arsenio-

Arsfenamina)

Gaspar Viana, Fiocruz 1912: tártaro emético

(leishmaniose; tratamento racional das

doenças parasitárias).

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Histórico

Eisenberg, 1913: sulfas empregadas como corantes, com efeito antibacteriano “in vitro”.

Gerard Domagk, 1932: atividade antibacteriana das sulfas “in vivo” – prontosil rubrum, infecções estreptocócicas em camundongos.

Fleming, 1928: penicilina (Penicillium sp).

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Histórico

Chain e Florey, 1941: uso prático em 1943, nos EUA.

Waksman, 1943: estreptomicina (Streptomyces griseus).

Burkholder e Gottlieb, 1947: cloromicetina (Streptomyces venezuelae).

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“O jovem médico começa a vida com vinte drogas para uma doença, já o velho médico termina sua vida com uma única droga para

vinte-doenças”.

William Osler (1903)

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Princípios básicos do uso de Antimicrobianos

Antimicrobianos são substâncias que provocam morte ou inibição do crescimento de micro-organismos.

Podem ser produzidos por fungos, bactérias ou serem total ou parcialmente sintetizados.

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Classificação dos Antimicrobianos – Espectro de ação

Por micro-organismos suscetíveis:

1. Antibacterianos;

2. Antifúngicos;

3. Antivirais;

4. Antiparasitários;

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Classificação dos Antimicrobianos

Por origem do Antimicrobiano, Antibacteriano:

1. Antibióticos;

2. Quimioterápicos Anti-infecciosos;

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Agente Antimicrobiano:

Composto químico que mata ou inibe o crescimento de micro-organismos, podendo ser natural ou sintético. Polimixina,

Pen, Aminoglicosídeos,Macrolídeos...

Agentes Quimioterápicos Anti-infecciosos:

Agentes químicos, sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos micro-organismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. AZT, Terbinafina, Azois, corantes, sulfa, quinolonas

Conceitos

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Classsificação quanto à síntese:

Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias

(actinomicetos – Nistatina e Anfotricina B) e vários tipos de fungos

filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do

metabolismo secundário. (Pencilina, estreptomicina)

Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol,

Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.

Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela

adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à

inativação pelos micro-organismos (ampicilina, carbencilina,

meticilina).

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PENICILINA

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Classificação dos Antimicrobianos

Por efeito nos micro-organismos, os antibacterianos podem ser:

1. Bactericidas; 2. Bacteriostáticos;

Esses efeitos podem não ser absolutos:

1. Cloranfenicol (bacteriostático→bactericida):

Haemophilus e Neisseria meningitides. Ñ gestantes

2. Cefaclor (bactericida→bacteriostático): alguns Haemophilus. Cefalosporina de 2ª geração

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Classificação quanto à ação: "státicos" ou "cidas”

1. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da

concentração, ou do tipo de organismo.

1. Os "staticos" tem sua ação vinculada ao Sistema imune

do hospedeiro.

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Classificação dos Antimicrobianos

A obtenção do efeito bactericida máximo geralmente ocorre quando as bactérias estão em fase exponencial de crescimento.

Os antibióticos atuam na parede celular como em especial, os beta-lactâmicos

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Potência ou concentração inibitória mínima

(CIM ou MIC):

É a concentração de antimicrobiano necessária para

inibir o crescimento bacteriano, de forma que quanto

menor o MIC, maior a potência e, quanto maior a

potência, maior a dificuldade da bactéria em

desenvolver resistência.

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• CIM e CBM:

2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.

A droga "cida" geralmente elimina o agente em

concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática", sendo

o inverso falso.

Não alterar os mecanismos naturais de defesa do

hospedeiro.

Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em

contato com o micro-organismo.

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Classificação dos Antimicrobianos

Coágulos, esquírolas ósseas, etc. são barreiras que devem ser retiradas.

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Espectro de ação:

Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro.

1. Antimicrobianos de espectro restrito, que atuam

especificamente sobre um ou um pequeno número de micro-organismos.

2. Antimicrobianos de largo espectro, que atuam sobre grande número de micro-organismos.

Classificação dos Antimicrobianos

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Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação.

(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003

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Características do Antimicrobiano

Espectro de ação;

Vias de administração;

Vias de eliminação;

Mecanismos de ação;

Toxicidade;

Eficiência (DM eficaz, DMx tolerada, CIM, CBM, difusibilidade);

Custo x Benefício;

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CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL Ação bactericida; Espectro o mais específico possível; Menor MIC; Maior nível no local da infecção; Melhor comodidade posológica; Compatível com o estado clínico do paciente; Menos tóxico; Mais barato; Maior Toxicidade Seletiva.

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Toxicidade seletiva

Esse termo significa que o fármaco é prejudicial para o parasita, mas não para o hospedeiro.

A toxicidade seletiva é mais relativa que absoluta, isso significa que a droga, numa concentração tolerada pelo hospedeiro, tem a capacidade de lesar um micro-organismo infectante.

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Mecanismo de ação dos Antimicrobianos

Os antimicrobianos podem atuar de diversas maneiras, interferindo em processos metabólicos ou em estruturas dos micro-organismos.

Parede Celular

Membrana Citoplasmática

Ribossomos

Material genético

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Profª Dra. Ana Claudia Camargo Campos

CITOLOGIA BACTERIANA

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Célula Procariótica – Caracteres Gerais

Tamanho relativamente pequeno;

Invisível ao olho humano auxílio do microscópio;

Medida em micrômetros (m) = 10-3 mm;

Dividem-se por fissão binária.

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Flagelo

Grânulos de reserva

Ribossomos

Pilli (fímbria)

Cromossomo

Cápsula Camada limosa

Parede Celular

Membrana Celular

Plasmídio Citoplasma

– Estruturas - Essenciais & Acessórias

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Parede Celular

Parede celular

Estrutura complexa, semi-rígida:

Forma bacteriana;

Proteção das alterações adversas do meio (rupturas – osmose)

*Pressão interna > Pressão externa;

Alvo de antimicrobianos;

Crescimento e divisão celular;

Cerca de 10-40% do peso seco.

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Parede Celular: Composição Química

Espessura:

Gram negativas: 10 – 15 nm (mais complexa);

Gram positivas: 20 – 25 nm;

Componentes:

Peptidioglicano (mureína)

N-acetilglicosamina (NAG) e ác. N-acetilmurâmico (NAM);

Cadeias laterais de tetrapeptídeos;

Coloração de Gram:

1884 - dinamarquês Hans Christian Gram;

Divide 2 grupos: Gram+ e Gram-;

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Gram positivos X Gram negativos (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)

Par. celular de organismos Gram + Par. celular de organismosGram -

Esférica Cilíndrica Vírgula

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Membrana Plasmática

Não apresenta esteróis (colesterol);

Funções:

Permeabilidade seletiva;

Respiração (citocromos e enzimas da CTE);

Biossíntese ( junções de Bayer) ;

Formam os mesossomos;

Proteínas de Replicação do DNA;

Secreção enzimas hidrolíticas-penicilinases;

Contém as bases dos flagelos;

Transporte entre as membranas: Difusão passiva Difusão facilitada, Transporte ativo, Translocação de grupos.

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Citoplasma

Grânulo de reserva

Ribossomos

Cromossomo

Plasmídio Citoplasma

Replicação Transcrição Tradução;

Solução aquosa limitada pela membrana plasmática;

Espesso, semitransparente e elástico;

Ocorrem reações químicas (anabólicas e catabólicas);

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Tradução

Transcrição

Replicação

DNA

RNA

proteína

Replicação – Transcrição - Tradução

RNAm

RNAr

RNAt

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Cromossomo:

Comando e coordenação de toda atividade celular;

Divisões celulares e características hereditárias;

Possuem uma única cópia (haplóide);

É circular;

Altamente empacotado no citoplasma-1mm;

Contém ~ 4.000kbp de DNA;

Não é envolto por membrana procarionte

(nucleóide);

Material Genético DNA

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Formado a partir de um molde de DNA e é o molde direto da síntese de proteínas;

RNAm 4%

Contém a informação para a síntese de proteínas;

RNAt 10% Transporta aminoácidos para que ocorra a síntese de proteínas.

RNAr 85%

Complexo de RNA e proteína;

2 subunidades de tamanhos desiguais (30S e 50S);

RNA

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Ribossomos

Funcionam como local de síntese de proteínas;

Apresentam 2 subunidades:

Subunidade 30S;

Subunidade 50S;

O coeficiente de sedimentação completo é 70S;

S = Svedberg (velocidade de sedimentação);

Os ribossomos procarióticos diferem dos eucarióticos quanto ao número:

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Apêndices longos, delgados, forma helicoidal;

Se estendem da membrana plasmática e atravessam a parede celular;

Motilidade à bactéria;

Mais comuns em bastonetes e bacilos;

Apresenta três porções:

Filamento (flagelina)

Alça – Gancho

Corpo Basal

Flagelo

Membrana Plasmática

Parede Celular

Filamento

Gancho

Corpo Basal

M, S, P, L

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Flagelo - Motilidade

Coloração: Leifson ou Ryu

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Flagelo - Disposição

Quanto ao número e disposição dos flagelos:

Atríquias: sem flagelos;

Monotríquias: único flagelo polar ;

Lofotríquias: um ou mais flagelos em uma das extremidades;

Anfitríquias: flagelos em ambas as extremidades;

Peritríquias: flagelos em toda a superfície.

Estrutura Tipo Exemplo

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Fímbrias:

Nos pólos da célula bacteriana ou na superfície;

Possui algumas unidades a centenas por célula;

Adesão a superfícies (inclusive de outras células);

Patogenicidade bacteriana.

Pili (singular: pilus)

Mais longos que as fímbrias, pilina;

1 ou 2 por célula;

Transferência de DNA (conjugação);

Pili sexuais.

Pili e Fímbrias

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Pili sexual - conjugação

Pili sexual - conjugação

Fímbria – adesão

Pili sexual

Fímbrias

Pili sexual (conjugação) e fímbria

Pili e Fímbrias

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Plasmídio

Moléculas extracromossomais (DNA de fita dupla);

Podem replicar-se independente do cromossomo;

Carregam genes que codificam funções não-essenciais (vantagens seletivas); (veneno x antídoto)

Diferentes tipos de plasmídios: F, R, Virulência, Degradativos

A replicação do plasmídio pode

ocorrer em 2 momentos:

Quando a célula bacteriana se

divide;

Durante o processo de conjugação.

E. coli DNA recombinante , insulina

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Revestimento de açúcar = polissacarídeo-polipeptídeo;

Polímero viscoso e gelatinoso;

Produzido dentro da célula e secretado para a superfície celular;

Também denominados: Substâncias poliméricas extracelulares (SPE);

Funções:

Reservatório de água e nutrientes;

Aumento da capacidade invasiva X fagocitose;

Aderência (biofilme);

Aumento da resistência microbiana a biocidas.

Glicocálice

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Polissacarídeos - Polipeptídeos

CÁPSULA (aderida firmemente à parede celular)

CAMADA VISCOSA ou CAMADA LIMOSA (substância não é organizada e é fracamente

aderida à parede celular)

Aderência

Proteção

Reserva

Evasão

Glicocálice

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Biofilme

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ARTIGO

Heilmann, C.; Thumm, G.; Chhatwal, G.S.; Hartleib, J.; Uekötter, A.; Peters, G. Identification and characterization of a novel autolysin (Aae) with adhesive properties from Staphylococcus epidermidis Microbiology; 149(Pt 10):2769-78. Oct, 2008.

A formação do biofilme de Staphylococcus epidermidis em superfícies de polímero é considerada a principal patogenicidade contra infecções associadas a superfícies abióticas. Expressão de Aae por Escherichia coli e análise subsequente, revelou se que a Aae possui atividade bacteriológicas e propriedades de adesão. A interação de Aae com fibrinogênio e fibronectina possui afinidade alta, utilizando a Análise Interação Biomolecular (a BIA).

Aae é uma proteína associada a superfície com propriedades bacteriológicas e adesivas que representam um novo membro de autolisinas/adesinas de estafilococos potencialmente envolvidas em colonização .

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Inclusões

Acúmulo de substâncias químicas no citoplasma depósito de reserva;

Grânulos metacromáticos:

Reserva de fosfato inorgânico (polifosfato);

Grânulos polissacarídicos:

Compostos de glicogênio e amido;

Inclusões lipídicas:

Armazenamento de lipídios: ácido poli--hidroxibutírico (PHB)*; Polímero biodegradável;

Vacúolos gasosos

Gases, impermeável a líquidos e solutos.

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Endósporos

Células de "repouso" formadas por bactérias Gram +:

Clostridium e Bacillus

Células desidratadas altamente duráveis;

Paredes espessas e camadas adicionais;

Liberados no ambiente podem sobreviver:

Temperaturas extremas (termofílicas = fervura até 19horas);

Falta de água (dessecação);

Congelamento;

Exposição a substâncias químicas tóxicas e radiação;

Coloração: Schaeffer-Fulton

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Endósporos

Clostridium subterminale Bacillus cereus Clostridium tetani

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ANTIMICROBIANOS

(parte II)

Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos

.

Mecanismos de Resistência Bacteriana

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1. alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana;

2. interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria;

3. evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os antimicrobianos para fora da célula bacteriana;

4. evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.

Os antimicrobianos devem ser capazes de:

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Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia

para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação

conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um

acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos.

A resistência a determinado antimicrobiano pode constituir

uma propriedade intrínseca de uma espécie bacteriana ou

uma capacidade adquirida. Para adquirir resistência, a

bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre

de duas formas:

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Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser transferidos entre micro-organismos. Alguns genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de DNA cromossômico entre espécies, com subsequente recombinação interespécies.

1. indução de mutação no DNA nativo; 2. introdução de um DNA estranho - genes de resistência - que podem ser transferidos entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.

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AGENTES MUTAGÊNICOS

Físicos:

Radiações: Luz UV, raios X, raios

gama, etc.

Químicos:

Óxido nitroso, Brometo de etídio, etc.

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Transformação – aquisição de material

genético do meio;

Transdução – transferência de DNA mediada

por fagos;

Conjugação – transferência de plasmídeo

entre duas células

RECOMBINAÇÃO GENÉTICA

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TRANSFORMAÇÃO

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TRANSDUÇÃO

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CONJUGAÇÃO

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CONJUGAÇÃO

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I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos

1. Alteração de permeabilidade

A permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular

externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas.

A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as

porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem

passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula.

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I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos

1. Alteração de permeabilidade

A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram-

negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de

Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim.

As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência. Assim, uma

alteração na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela

qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo,

tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.

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2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano

A alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de

modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida,

constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência.

As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente

ao antibiótico, substituindo o alvo original.

Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-

negativos adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína

de ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos,

denominada 2a ou 2', que é suficiente para manter a integridade da parede

celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas

por antibimicrobianos β-lactâmicos.

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2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano

Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo,

tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano.

Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma

enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como

ocorre com eritromicina e clindamicina.

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O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo.

3. Bomba de efluxo

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4. Mecanismo enzimático

O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e

frequente é a degradação do antimicrobiano por enzimas.

As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-

lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β-

lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual

exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β-

lactamases diferentes.

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4. Mecanismo enzimático

Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios

extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser

produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. A resistência quase universal

de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada

por plasmídeo.

Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às

β-lactamases, inibindo-as.

Esses compostos (ácido clavulânico,

sulbactam, tazobactam) foram

combinados com as penicilinas para

restaurar sua atividade, a despeito da

presença de β-lactamases em

estafilococos e hemófilos.

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Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a presença de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam vários antimicrobianos β-lactâmicos, e os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente fácil. Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de permeabilidade da membrana celular externa, produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos.

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As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae. (ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima... Aztreonam)

As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e outros bacilos Gram-negativos; quando esses micro-organismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.

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O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência bacteriana. O uso extenso de antimicrobianos é seguido de frequência aumentada de bactérias resistentes que passam a se disseminar em consequência de medidas insuficientes de prevenção de infecções. Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a administração racional desses agentes não apenas exige uma seleção criteriosa do antimicrobiano e da duração da terapia, como também sua indicação apropriada.

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Gram-positivos resistência aos antimicrobianos

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Bactérias gram-positivas, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativo e Enterococcus spp. - são patógenos extremamente importantes no ambiente hospitalar. Em anos recentes, tem dominado a atenção, novos padrões de resistência em G+ têm surgido na comunidade, como: Resistência à vancomicina em Enterococcus spp. (VRE) Resistência à oxacilina (ORSA), em S. aureus.

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II. Gram-positivos - resistência aos antimicrobianos

1. Staphylococcus aureus

O Staphylococcus aureus é considerado um patógeno humano oportunista e

frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e no

ambiente hospitalar. As infecções mais comuns envolvem a pele (celulite,

impetigo) e feridas em sítios diversos.

Algumas infecções por S. aureus são agudas e

podem disseminar para diferentes tecidos e

provocar focos metastáticos. Episódios mais

graves, como bacteremia, pneumonia,

osteomielite, endocardite, miocardite, pericardite e

meningite, também podem ocorrer.

Page 87: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Formas de resistência A resistência à penicilina foi detectada logo após o início de seu uso na década de 40. Essa resistência era mediada pela aquisição de genes que codificavam enzimas, inicialmente conhecidas como penicilinases, e agora chamadas β-lactamases. 1950, a produção de penicilinases pelos S. aureus passou a predominar nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados. Em 1960, a meticilina foi lançada no mercado como alternativa terapêutica para cepas produtoras de penicilinase. 1961, relatos de cepas também resistentes à meticilina passaram a ser descritos e foram identificados os denominados Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA).

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Importante!!

Dados do National Nosocomical Infections Surveillance (NNIS), do Center for Diseases Control and Prevention (CDC), nos Estados Unidos da América (EUA), mostraram que, desde 1999, a proporção de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) ultrapassa 50% entre os pacientes em UTI.

No Brasil, os índices de cepas MRSA são também bastante elevados (40% a 80%), principalmente

em UTIs.

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Estudos recentes -> índices de mortalidade significativamente mais altos em pacientes que desenvolvem bacteremia por MRSA, do que por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA). Rubin e colaboradores apontaram índices de mortalidade 2,5 vezes maior MRSA (21%) mortalidade MSSA (8%) mortalidade

Page 90: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Atenção!

MRSA = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (oxacilina) MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina (oxacilina) GISA = Staphylococcus aureus com resistência intermediária aos glicopeptídeos GRSA = Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos

Com o surgimento e a disseminação da resistência à meticilina, a opção para o tratamento

Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina e ramoplanina.)

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Mecanismo de resistência das cepas MRSA O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas ligadoras de penicilina (PBP), codificada pelo gene mecA A presença da PBP2a faz com que a meticilina e os compostos penicilinase-resistentes tenham baixa afinidade pelo local de ligação na bactéria, a parede celular, e por consequência deixem de ser efetivos. O gene mecA é carreado por um elemento genético móvel chamado cassete cromossômico estafilocócico (SCCmec).

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Mecanismo de resistência das cepas MRSA Algumas cepas de Staphylococcus aureus apresentam um tipo menos comum de resistência à oxacilina, a resistência bordeline, em que as CIMs de oxacilina estão próximos aos pontos de corte. O mecanismo de resistência nesses isolados pode ser devido a: hiperprodução de β-lactamase: cepas conhecidas como BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aureus);

(Modificações nas proteínas de ligação de penicilina (PBPs 1, 2 e 4): cepas conhecidas como MODSA modified penicillin-binding protein S.aureus).

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Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas por MRSA. Cepas MRSA são sempre resistentes: a antibióticos β-lactâmicos; a todas as cefalosporinas, inclusive as de quarta geração; aos carbapenêmicos, independentemente do resultado obtido no antibiograma. Outras classes mais recentes de antimicrobianos, como as oxazolidinonas (linezolida) podem ser opções no tratamento de cepas MRSA. Porém são necessários estudos que avaliem a sua eficácia em infecções graves como as bacteremias.

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Importante! Em 2000, cepas GISA foram descritas também em São Paulo, despertando preocupação com esse padrão de resistência nos hospitais brasileiros.

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Resistência aos glicopeptídeos

O mecanismo de resistência nessas cepas se dá pela existência de um espessamento importante da parede celular bacteriana do S. aureus, que dificulta a penetração dos glicopeptídeos. Não foi descrito um gene específico, relacionado a essa resistência. Esse mecanismo de resistência ainda não está claro, mas estudos sugerem que esse fenômeno pode ser mediado pelo acúmulo de material ou por alterações na parede celular. Apesar da classificação de resistência intermediária, essas cepas não respondem clinicamente ao tratamento com vancomicina ou com teicoplanina.

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O primeiro caso de VRSA- Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (cepas que apresentam CIM de > ou = 32mcg/ml) foi reportado nos EUA, Michigan, em um paciente de 40 anos, com diabetes e insuficiência renal crônica, e portador de VRE - Enterococo resistente à vancomicina. A presença do gene vanA, nesse VRSA - Staphylococcus aureus resistente à vancomicina, sugere que a resistência pode ter sido adquirida com a troca do material genético do VRE - Enterococo resistente à vancomicina, isolado da mesma amostra.

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MRSA adquirido na comunidade Inicialmente o MRSA foi observado somente em hospitais, mas atualmente está claro que ele pode ser adquirido também na comunidade. Nos EUA, vários casos de MRSA na comunidade (CA-MRSA) foram relatados no início dos anos 80, mas muitos deles envolviam usuários de drogas, ou indivíduos com doenças de base ou hospitalização prévia.

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Detecção de Resistência em Staphylococcus spp. no Laboratório de Microbiologia As recomendações do CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), para detecção de resistência a oxacilina e vancomicina, incluem: Teste de sensibilidade por disco difusão; Teste com ágar screening para oxacilina; Teste com ágar screening para vancomicina e Determinação do CIM (concentração inibitória mínima) por método de diluição.

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Mecanismo de Resistência aos macrolídeos (Eri, Azi , Clari, Diri)

A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre devido a três mecanismos: Modificações no alvo de ligação no ribossomo: codificado pelo gene ermA ou ermC (erythromycin ribosomal methylase), conferindo resistência cruzada aos macrolídeos, lincosamidas e estreptogramina B (resistência MLSB); Efluxo ativo: codificado pelo gene mrsA (specific methionine sulfoxide reductase), conferindo resistência aos macrolídeos e estreptogramina B; Inativação da droga.

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A resistência MLSB pode ser constitutiva ou induzível, dependendo da exposição aos macrolídeos. Na expressão constitutiva, a resistência à eritromicina e clindamicina é detectada no antibiograma. A forma induzível pode apresentar resistência à eritromicina e falsa sensibilidade à clindamicina.

Page 102: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A detecção da resistência induzível pode ser feita pelo D-teste (disk test), um teste de disco-aproximação. Esse teste envolve a colocação do disco de eritromicina próximo ao disco de clindamicina na placa de antibiograma. Com a difusão da eritromicina através do ágar, a resistência à clindamicina é induzida, resultando em um achatamento da zona de inibição, adjacente ao disco de eritromicina, com a forma da letra D.

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2. Enterococcus spp.

Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente

encontradas no intestino e no trato genital feminino. Existem 14

espécies descritas de Enterococcus spp., sendo o E. faecalis e o

E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e

infecções em humanos.

E. faecalis= constituem 85 a 90% dos Enterococcus spp.

identificados, sendo essa espécie a menos propensa ao

desenvolvimento de resistência.

E. faecium= é o menos prevalente, de 5 a 10%, mas apresenta

maior propensão ao desenvolvimento de resistência.

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2. Enterococcus spp.

A emergência desse patógeno nas últimas duas décadas, entre

muitos fatores, se deve em parte à sua resistência intrínseca aos:

aminoglicosídeos, Sut, aztreonam, cefalosporinas, clindamicina,

oxacilina.

E. faecium é menos sensível aos antimicrobianos beta-lactâmicos

do que E. faecalis devido à baixa afinidade das PBPs (proteínas

de ligação da penicilina) a esses compostos.

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Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp.

a) Resistência Intrínseca Baixo nível de resistência, em relação a agentes ativos na parede celular: penicilina e vancomicina; Baixo nível de resistência aos aminoglicosídeos: estreptomicina CIM usual de 8 a 256mcg/ml; e gentamicina e tobramicina CIM usual de 4 a 128mcg/ml.

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b) Resistência Adquirida

Resistência à ampicilina e penicilina – devido à alteração de PBPs (proteínas de ligadoras de penicilina) - mais frequente; Resistência à ampicilina e penicilina – Beta-lactamase-mediada: a resistência à ampicilina e penicilina também pode ser atribuída à produção de beta-lactamase, descrita quase que exclusivamente para o E. faecalis e atribuída, na maioria dos casos, à aquisição do óperon responsável pela produção de beta-lactamase do Staphylococcus aureus;

Page 107: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Atenção!!

Na rotina dos testes de sensibilidade, gentamicina e estreptomicina são os únicos aminoglicosídeos que devem ser testados.

Altos níveis de resistência a aminoglicosídeos (HLAR - High-level Resistance to Aminoglycosides): resistência plasmídio-mediada com a aquisição de novos genes que codificam enzimas que promovem modificações nos aminoglicosídeos.

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Resistência à vancomicina

Alteração da estrutura alvo, pode ser mediada por plasmídio ou cromossomo.

O VRE foi reconhecido em 1988 e é responsável por mais de 20% das infecções enterocócicas nos EUA. No Brasil, foi descrito pela primeira vez em 1996, em Curitiba. Estudos recentes já mostram mais de 15% de resistência à vancomicina em alguns hospitais brasileiros.

A emergência dessa resistência pode estar relacionada ao aumento do uso de vancomicina, nos últimos 20 anos, decorrente da terapêutica das infecções por MRSA.

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Principais Fenótipos de Resistência

Os três fenótipos de resistência encontrados são mediados pelos genes VanA, VanB, VanC e os menos frequentes, VanD e VanE.

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3. Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico de

infecções respiratórias adquiridas da comunidade (otites,

sinusites e pneumonias).

As pneumonias podem ser acompanhadas de bacteremias,

principalmente em pessoas idosas ou muito jovens.

Outras infecções graves como meningite, endocardite, peritonites,

osteomielite, artrite séptica são também associadas a esse

agente.

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As doenças pneumocócicas são responsáveis por um dos maiores problemas de saúde pública em todo mundo, inclusive no Brasil.

Estima-se que nos países em desenvolvimento, o pneumococo seja responsável por mais de um milhão de óbitos em crianças, a maioria por pneumonia.

Nos EUA o S. pneumoniae é responsável anualmente por 3000 casos de meningite, 500.000 casos de pneumonia, 50.000 casos de bacteriemias e 7.000.000 casos de otite

média.

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1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade do Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP). Década de 90: aumento da resistência. Alguns países apresentam altas taxas, como México, França, Espanha, EUA e China. No Brasil, as taxas de resistência intermediária estão em torno de 20% e de alta resistência, inferior a 5%.

Page 113: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

No Brasil, estudo publicado por Brandileone e colaboradores em 2006, com cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae que faziam parte do programa nacional de vigilância epidemiológica nacional revelaram dados interessantes. Foram testadas 6470 cepas de Streptococcus pneumoniae colecionadas no Brasil no período de 1993 a 2004. O número de cepas resistentes à penicilina variou de 10.2 a 27.9%. Em 1993 havia 9.1% de cepas com resistência intermediária e 1.1% de cepas resistentes e em 2004 estas taxas subiram para 22.0% e 5.9% respectivamente. A maioria destes isolados era de pacientes menores que cinco anos e pertenciam ao sorotipo 14 que faz parte da vacina conjugada, 7-valente.

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3. Streptococcus pneumoniae Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae resistentes à penicilina

A resistência à penicilina resulta de alterações das PBPs, responsáveis pelo alongamento dos fragmentos de peptideoglicano, que estruturam a parede celular. São definidos dois grupos dos estreptococos resistentes às drogas: • PRSP (Penicilin resistant Streptococcus pneumoniae) resistente à penicilina • DRSP (Drug resistant Streptococcus pneumoniae) que é resistente a múltiplas classes, com resistência total ou intermediária à penicilina associada à pelo menos um agente antimicrobiano de outra classe.

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Resistência do S. pneumoniae frente a diferentes classes de antimicrobianos Penicilina Macrolídeos Tetraciclina Sulfa Fluoroquinolonas Vancomicina Cloranfenicol

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A escolha da droga para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae está baseada em fatores como:

Local da infecção; Resistência a penicilina e a outros agentes testados; Grau de gravidade da doença; Farmacocinética e farmacodinâmica da droga; Idade do paciente e outros fatores intrínsecos.

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O quadro a seguir exemplifica as principais opções terapêuticas para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae.

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Gram-negativos resistência aos antimicrobianos

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1. Aminoglicosídeos

A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de mecanismo pode resultar em alto grau de resistência a estes agentes antimicrobianos. Os genes responsáveis por esta resistência encontram-se geralmente em plasmídios ou transposons. Atualmente, mais de 50 enzimas modificadoras de aminoglicosídeos já foram descritas e classificadas como:

N-acetiltransferases; O-adeniltransferases; O-fosfotransferases.

Outros mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos como alterações na permeabilidade da membrana celular externa também são descritos.

Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos

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Implicações terapêuticas da resistência aos aminoglicosídeos

Na prática clínica, a presença de resistência aos aminoglicosídeos leva à perda de sinergismo com β-lactâmicos para tratamento de infecções por gram-negativos, não produzindo efeito bactericida.

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III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 2. Quinolonas

A resistência às quinolonas está associada a alguns mecanismos de resistência, como: (mediada por plasmídeos)

1. Alteração de permeabilidade e hiperexpressão de bombas de

efluxo;

2. Alterações do sítio de ação (topoisomerases);

3. Alteração enzimática da molécula do antimicrobiano.

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As quinolonas inibem a ação da DNA girase e topoisomerase IV, impedindo a replicação do DNA bacteriano. A resistência a estes antimicrobianos é adquirida por mutações espontâneas em genes cromossômicos, levando a alterações no sítio de ação (topoisomerases).

Mutações das Topoisomerases Bacterianas

Ciprofloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Perfloxacina, Cinoxacina, Ácido nalidixico, Besifloxacino.

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Mutações das Topoisomerases Bacterianas

Em E. coli e P. aeruginosa, a maioria das mutações

ocorre em uma pequena porção do principal alvo

de ação das quinolonas, o gene gyrA.

Essa parte do gene é denominada região

determinante de resistência às quinolonas

(Quinolone Resistance Determinant Region –

QRDR).

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2. Quinolonas

Resistência mediada por plasmídeos

Durante algum tempo, acreditava-se que a resistência às quinolonas fosse somente mediada por genes cromossomais. Porém, a descrição de um plasmídeo, pMG252, presente em uma amostra de Klebsiella pneumoniae também produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), isolada na urina de um paciente hospitalizado nos Estados Unidos, em 1998, mudou este conceito.

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Implicações terapêuticas

A emergência de resistência a fluoroquinolonas tem implicações no tratamento de infecções hospitalares e comunitárias. As enterobactérias são patógenos frequentemente associados a infecções do trato urinário, comunitárias, e pneumonias associadas à assistência à saúde. A emergência de mutantes resistentes de K. pneumoniae durante tratamento com ciprofloxacina já foi descrita, podendo levar à falha terapêutica.

Tóxicos: neurotoxico, tendinites, lesão renal As Fluoroquinolonas: A pior e mais perigosa classe de

antibióticos do mercado! ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina

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Amostras de Salmonella spp. resistentes às fluoroquinolonas já foram descritas, associadas a ambos os mecanismos: alterações em topoisomerases e aquisição do gene qnr.

Em amostras sensíveis às fluoroquinolonas pelo antibiograma, a resistência ao ácido nalidíxico pode funcionar como marcador de possível resistência às fluoroquinolonas. Casos de falha terapêutica com ciprofloxacina, para tratamento de febre tifóide, foram identificados. Nestes, inicialmente o patógeno era resistente in vitro, apenas ao ácido nalidíxico.

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III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos

Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos têm sido descritos: Alteração do sítio de ligação, que no caso seriam as proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana Degradação da droga através da produção de b-lactamases.

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III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos

A alteração de PBPs é o principal mecanismo de resistência bacteriana aos ß-lactâmicos nos cocos Gram-positivos e em algumas bactérias fastidiosas Gram-negativas, como a Neisseria gonorrhoeae. Apesar de já ter sido demonstrado em amostras de Haemophilus influenzae e P. aeruginosa, esse mecanismo é raro em bastonetes Gram-negativos.

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Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana

Conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais da membrana externa bacteriana (porinas), locais por onde penetram os ß-lactâmicos. Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa.

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3. β-lactâmicos

Produção de ß-lactamases

As ß-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel ß-lactâmico, impossibilitando a atividade antimicrobiana. Irá depender da: quantidade de enzima produzida; habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano em questão; velocidade com que o ß-lactâmico penetra pela membrana externa, hidrolisar antimicrobianos como ceftazidima, ceftriaxona, e cefotaxima.

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3. β-lactâmicos

Produção de ß-lactamases

Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas para o meio extracelular e são menos ativas do que as beta-lactamases produzidas pelas bactérias Gram-negativas. Nestas, as beta-lactamases encontram-se estrategicamente situadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e agir de modo mais eficaz sobre os antimicrobianos ß-lactâmicos que atravessam o espaço periplasmático para alcançar as PBPs.

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Ação do ß-lactâmico sobre a bactéria gram-positiva e gram-negativa: na bactéria gram-negativa, a parede bacteriana dificulta o acesso do ß-lactâmico ao seu sítio de ação (que se localiza na membrana celular). As ß-lactamases ficam dispersas fora da célula bacteriana nas gram-positivas, enquanto que se concentram no espaço periplasmático nas gram-negativas, onde atuam sobre os ß-lactâmicos de maneira mais eficaz.

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Atualmente, a classificação das ß-lactamases mais aceita e utilizada é aquela proposta por Bush et al., em 1995.

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3. β-lactâmicos β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)

ESBLs (β-lactamases de espectro estendido) são β-lactamases da classe A ou D que possuem algumas características específicas, como: capacidade de hidrolizar cefalosporinas de amplo espectro; inibição in vitro por inibidores de β-lactamases como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam

Os genes de codificam estas enzimas estão geralmente contidas em plasmídios, os quais podem ser transferíveis entre bactérias da mesma espécie ou de gêneros/espécies diferentes. As ESBLs são mais frequentes entre amostras clínicas de enterobactérias, especialmente K. pneumoniae e E. coli.

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β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Apesar destas enzimas terem sido identificadas em várias espécies bacterianas, incluindo P. aeruginosa e Enterobacter spp., o documento do CLSI preconiza a realização do teste fenotípico pelos laboratórios de rotina apenas em algumas situações, como: todos os isolados de K. oxytoca, K. pneumoniae e E. coli, independente do sítio de infecção e isolados de Proteus mirabilis, provenientes de sítios estéreis de infecção, como sangue e liquor.

Caso ambos os testes, triagem e confirmatório, sejam positivos para a presença de ESBL, a amostra é reportada como resistente a todas as cefalosporinas, penicilinas e monobactâmicos.

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3. β-lactâmicos

Implicações terapêuticas

Faltam resultados de ensaios clínicos randomizados controlados que indiquem, dentre os antimicrobianos disponíveis, a melhor opção para tratamento de infecções causadas por estes micro-organismos multirresistentes.

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β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems e cefamicinas. A cefoxitina não é uma cefalosporina, e sim uma cefamicina.

É importante esclarecer que, apesar destas amostras apresentarem sensibilidade in vitro à cefoxitina, a sua utilização para tratamento de infecções por ESBL não é recomendada, devido à possibilidade de falha terapêutica.

Page 138: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Portanto, o relato de ESBL pelo laboratório de rotina

representa, na prática clínica, a impossibilidade de utilização

de quaisquer β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems, para

o tratamento de infecções causadas por este micro-organismo.

Outras classes de antimicrobianos não β-lactâmicos, como

aminoglicosídeos e fluoroquinolonas, não sofrem hidrólise por

esta enzima e podem ser alternativas terapêuticas.

KPC = Klebsiella pneumoniae - carbapenemase

Em outubro de 2010, um surto da superbactéria causou a morte de 18 pessoas no Distrito Federal, dentro de um universo de 183 contaminados. Entretanto, não é o mesmo micro-organismo da Ásia, apenas possui a mesma origem no gene mutante da Klebsiella pneumoniae. As autoridades médicas posteriormente reconheceram casos em Paraíba, Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Rio Grande do Sul e Paraná.

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3. β-lactâmicos

Produtores de β-lactamases AmpC

As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados de Proteus vulgaris são reconhecidamente produtores de β-lactamases AmpC (Grupo 1 de Bush, Jacoby e Medeiros). Estas enzimas são codificadas pelo gene ampC. A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e ceftriaxona, ocasionando falência terapêutica durante tratamento com estes agentes. As cefalosporinas de quarta geração e os carbapenems são mais estáveis à hidrólise pela AmpC.

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Implicações terapêuticas

O mesmo CLSI refere que isolados clínicos, inicialmente sensíveis aos testes, podem tornar-se resistentes dias após o início da terapêutica antimicrobiana. (Enterobacter, Citrobacter e Serratia ) Portanto, é recomendado solicitar novas culturas após o início do tratamento, para acompanhar a evolução do perfil de sensibilidade destas enterobactérias, pois a hiperprodução de AmpC pode implicar em resistência às cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações. Como opções terapêuticas, podem ser utilizadas cefalosporinas de quarta geração, carbapenems, quinolonas e aminoglicosídeos, quando sensíveis pelo antibiograma.

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4. Carbapenens

A resistência aos carbapenens em micro-organismos Gram-negativos pode ser decorrente de: Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos antimicrobianos, pela perda ou expressão reduzida de proteínas de membrana externa;

Hiperexpressão de bombas de efluxo, que reduzem a concentração de antimicrobiano no interior das células; Intrinseca tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, e eritromicina = multirresistência.

Produção de enzimas (β-lactamases) que degradam os carbapenems. Exceto Aztreonam (faltam estudos)

Page 142: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Atualmente, são conhecidas quatro sub-classes de MβLs adquiridas: IMP, VIM, SPM, e GIM. As MβL adquiridas são codificadas por genes localizados tanto no cromossomo quanto no plasmídio bacteriano. Sendo (R) Imipenem e Meropenem, dentre as opções terapêuticas disponíveis, estão as fluoroquinolonas e polimixinas, que podem ser utilizadas dependendo do resultado dos testes de sensibilidade.

Page 143: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

As MβL adquiridas, mais comuns em nosso meio, são as SPM. A primeira amostra de SPM-1 ("São Paulo Metalo-b-lactamase") foi identificada em uma amostra de P. aeruginosa de um paciente hospitalizado no Hospital São Paulo/UNIFESP. O gene SPM parece estar especificamente relacionado à P. aeruginosa, pois o mesmo não foi descrito até o momento em outras espécies bacterianas.

Page 144: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Instituto Health

ANTIMICROBIANOS Antibiogramas

(parte III)

Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Difusão em disco E-teste Diluição Automação

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Difusão em disco

Ágar Nutriente Suspensão bacteriana

(0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)

Sinergismo

Indiferença

Colônias mutantes

Antagonismo

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Método qualitativo.

Muito utilizado (facilidade de execução e custo relativamente baixo).

O resultado é dado pelo diâmetro do halo de inibição medido em milímetros.

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Difusão em disco

A interpretação dos halos é feita segundo tabelas do CLSI (NCCLS).

Normalmente o resultado é expresso como S, R, I.

Possibilita a verificação de sinergismo, antagonismo, indiferença e colônias mutantes.

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Page 163: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Método de Difusão em disco (Kirby-Bauer)

Padronização segundo as normas do Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI (antigo National Comittee for Clinical

Laboratory Standards - NCCLS).

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Procedimentos técnicos

v Escolha dos meios ideais;

v Preparo dos meios;

v Plaqueamento e isolamento de bactérias;

v Escolha adequada das colônias para o TSA;

v Preparo do inóculo;

v Semeadura em placa;

v Tempo e temperatura de incubação;

v Controle de qualidade dos discos de antibióticos;

v Leitura do TSA;

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Meio de Cultura: Mueller-Hinton

• Excelente reprodutibilidade para TSA; • Possui baixos teores de inibidores de Sulfamida,

Trimetoprim e tetraciclina; • Maioria das bactérias cresce bem nesse meio;

OBS: deve ser feito o controle de qualidade com cepas padrão.

Page 166: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Preparação do Inóculo

• Inóculo mais leve: falsa S;

• Inóculo mais pesado: falsa R;

• Seleção de colônias (mesmas características morfológicas);

• Utilizar colônias de 18 a 24 horas em meio não seletivo (ex.: ágar nutriente, ágar simples);

• A alça deve tocar 3 a 5 colônias isoladas.

Page 167: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Inóculo

Page 168: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Preparação do Inóculo

• Tocar com uma alça a superfície de cada colônia;

• Transferir para um tubo contendo 4 mL de salina;

• Suspensão direta de colônias em solução salina;

• Escala 0,5 de Mac Farland (padrão de turbidez);

Page 169: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Semeadura em placa

• Swab esterilizado → suspensão (retirar o excesso de líquido);

• A superfície do ágar deve estar seca;

• Inoculação por toda superfície do meio;

• Repetir por mais 2 vezes em sentidos diferentes do inicial;

• Aplicar os discos de antimicrobianos;

Page 170: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Page 171: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Page 172: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Aplicação dos discos

• Pinça flambada e fria;

• Os discos deverão ser pressionados para contato completo com o ágar;

• 2 cm da borda da placa;

• 3 cm entre os discos;

→ Tempo de incubação: 18 a 24 horas (estufa a 36,5ºC);

Page 173: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Escolha dos antimicrobianos a serem testados

Depende de vários fatores (micro-organismo isolado, sítio da infecção, suscetibilidade do hospedeiro, origem da

bactéria: comunidade x hospital, etc).

Page 174: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Princípio do Método

Page 175: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Leitura e Interpretação

Page 176: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Leitura e Interpretação

Causas de erro: • Leitura errada do halo de inibição;

• Suspensão do inóculo fraca ou forte demais;

• Temperatura e tempo de incubação inadequados;

• Meio de cultura desidratado ou contaminado;

• Perda da atividade da droga no disco ou acondicionamento inadequado

dos discos no laboratório;

Page 177: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Leitura e Interpretação

Page 178: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Leitura e Interpretação

Observações:

• Margem da zona de inibição: área que não apresenta evidência visível de crescimento;

• Proteus sp: pode invadir as zonas de inibição (“véu”) sendo que uma fina camada de crescimento dentro da zona deve ser desconsiderada;

Page 179: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Leitura e Interpretação

→ Observações:

• Os halos de inibição devem ser interpretados seguindo a tabela de break-points CLSI (NCCLS) e deverão ser reportados como R, I e S.

• Podem ser observados antagonismo, sinergismo, indiferença e colônias mutantes.

Page 180: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Antagonismo

Page 181: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Sinergismo

Page 182: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Indiferença

Page 183: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Colônias mutantes

Page 184: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

E-teste

Ágar Nutriente

Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland)

Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)

→ CIM

→ CBM

Page 185: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

E-teste

Método quantitativo.

Consiste em uma fita plástica fina.

Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada.

Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).

O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria.

Custo relativamente elevado, apesar da facilidade de execução.

Page 186: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Método do E-teste (Aplicação das Fitas de Antimicrobianos)

Page 187: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Método do E-teste

E-teste: fita plástica fina de 5 mm de largura e 50 mm de comprimento;

Quantifica diretamente a suscetibilidade antimicrobiana;

Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada;

Page 188: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Método do E-teste

CIM = concentração inibitória mínima (menor concentração de uma droga capaz de inibir o crescimento bacteriano);

O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria;

Page 189: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

E-teste

Page 190: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

E-teste

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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

E-teste

Page 198: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Diluição

Ágar Nutriente

Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland)

Caldo BHI (36,5°C/24h) Concentração crescente da droga

50L 50L 50L 50L 50L 50L

CBM CIM

Ausência de crescimento

Ausência de crescimento

Page 199: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Diluição

Método quantitativo.

Realizado em meios líquidos ou sólidos.

Aplica concentrações crescentes de um dado antimicrobiano ao meio de cultura bacteriano.

Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).

Normalmente reservado aos laboratórios de pesquisa devido às dificuldades técnicas e ao elevado custo do teste.

Page 200: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Automação

Page 201: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Automação

Pode ser qualitativo e/ou quantitativo.

Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).

Requer atenção quanto à seleção dos antimicrobianos.

Custo relativamente elevado.

Page 202: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro

Observações gerais:

Infecções tratadas com antimicrobianos para os quais o micro-organismo isolado mostrou sensibilidade in vitro têm maiores chances de apresentar evolução clínica favorável.

Sensibilidade antimicrobiana in vitro do micro-organismo NÃO garante evolução clínica favorável.

Page 203: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

PRINCIPAIS FORMAS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

Mecanismo Ab afetado Mediação Genética Bactéria

Inativação por b-lactamase

Penicilinas Cefalosporinas Monobactâmicos

Cromossômica Plasmídea

P. aeruginosa S. aureus Enterobacteriaceae

Inativação enzimática Moduladora

Aminoglicosídeos Macrólideos Cloranfenicol Lincosamidas

Cromossômica Plasmídea

P. aeruginosa P. aeruginosa

Redução da penetração

Quinolonas b-lactâmicos Aminoglicosideos

Cromossômica P. aeruginosa Enterobacteriaceae B. Fragilis

Alteração do local

de ligação

b-lactâmicos Quinolonas Aminoglicosideos Tetraciclina Rifamicina Cotrimoxazol Glicopeptideos

Cromossômica Plasmídea

Staphylococcus N. gonorrhoeae Enterobacteriaceae Enterococcus P. aeruginosa

Efluxo ativo Macrolídeos Estreptograminas

Gene mar A Gene par C , pmr A

Staphylocccus aureus * ECN Streptococcus spp

Alteração ribossômica Quinolonas Gene erm A ou erm C Streptococcus pneumoniae Streptococcus hemoliticos

Efluxo (mecanismo complexo)

Quinolonas Hiperprodução de Amp C (decorrente da alta produção de beta lactamases cromossômicas induzíveis)

**

Pseudomonas aeruginosa

Topoisomerase II Topoisomerase IV

Quinolonas Gene gyr A gyr B

Streptococcus pneumoniae

ESBL (esbl)

Cefalosporinas 3ª Geração Monobactâmico Cefalosporinas 4ª Geração

Amp C E. Coli Klebsiela spp

Observações: * Staphylocccus aureus, ECN, Strepto app com “resistência constitutiva” são resistentes à Eritromicica e à Clindomicina e os isilados com “resistência induzível”

são resistentes à Eritromicina, mas sensíveis à Clindamicina, “in vitro”, mas não “in vivo”. A Terapia Pode Resultar em Falha

* Diminuição da permeabilidade por perda de porinas (sensibilidade ao Imipenem e resistência ao Meropenem – sensibilidade às Cefalosporinas e 3ª Geração, resistência às Carbapenemas). Produção de Metalo-betalactamase (MBL): Hidrolizam o Imipenem.

AB - Antibióticos

Page 204: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA DOS AB

Local de Ação Antibiótico Mutação Cromossômica Prod. do Plasmídeo Ação do Plasmídeo

Ribossoma

Cloranfenicol Alt. Da fração 23 S ribiss. Do ARN

Acetiltransferase Destoxicação (acetilação do gr – OH)

Tetraciclinas > do efluxo por amplificação (repetição) do gene

Membrana protéica Efluxo do fármaco

Eritromicina Baixa afinidade da proteína ribossômica, alteração do fragmento 23 S ribossôma do ARN

Metilase Metilação do fragmento 23 S ribossomal

Aminoglicosídeos Baixa afinidade da proteínas ribossomal; metilação do

fragmento 16 S do ribossoma do ARN Baixa afinidade

O-fosfotransferase O-adeniltransferase N-acetiltransferase

Interferência com a ligação do AB

Síntese da Membrana celular

b-lactâmicos Baixa afinidade das proteínas De ligação. Aumento das b-lactamases

D-ciclosporina Redução do transporte - -

Membrana Polimixina ? (rara) - -

Síntese de Fosfato

Sulfonamidas Baixa afinidade da dihidropteroato sintetase

Síntese resistentes às sulfonamidas

Enzimas resistentes

Trimetoprima Timidina Autotrófica

Dihidrofalato redutase resistente

ADN Girase

Ac. Nalidixico Novobiocina

Girase de baixa afinidade

Polimerase Rifampicina Baixa afinidade da b-subunidade

- -

AB Antibióticos

Page 205: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

ANÁLISES E PESQUISAS BACTERIOLÓGICAS

Nome:

Clínica doDr.

Material :

]

Cultura –

Bactéria (s) isolada (s) :

ANTIBIOGRAMA ( Com Antibióticos Disponíveis no Brasil)

ANTIBIÓTICOS

PENICILINAS

PENICILINA NATURAL:

BENZIL PENICILINAS (BENZETACYL)

FENOXIMETIL PENICILINAS (MERACILINA)

PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS:

AF- AMINOPENICILINAS (AMPICILINA)

(Amoxacilina)

ISOXALIL PENICILINAS (Staficilin-N)

UREÍDO PENICILINAS (Tazobactan)

AMPICILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Clavulin)

AMPICILINA + SULBACTAM (Unasyn)

TIRCARCILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Tiementin)

PIPERACILINA + TAZOBACTAN (Tazocin)

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINA

1a GERAÇÃO (CEFALEXINA)

2a GERAÇÃO (ZINNAT.)

3a GERAÇÃO (CLAFORAN)

4a GERAÇÃO (MAXCEF, CEFROM)

CARBAPENEMAS

IMIPENEM – CILASTATINA (TIENAM)

MEROPENEM

MONOBACTÂMICO

AZTREONAM (AZACTAM)

AMINOGLICOSÍDEOS

AMICACINA (NOVAMIN)

ARBECACINA (HARBECACIN)

ESPECTINOMICINA (TROBICIN)

GENTAMICINA (GARAMICINA)

NETILMICINA (NETROMICINA)

TOBRAMICINA (TOBRAMINA)

GLICOPEPTÍDEOS

TEICOPLANINA (TARGOCID)

VANCOMICINA (VANCOCIN)

RIFAMICINAS

RIFAMICINA (RIFALDIN)

Page 206: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

MACROLÍDEOS

AZITROMICINA (ZYTROMAX)

CLARITROMICINA (KLARICID)

DIRITROMICINA (DYNABAC)

ERITROMICINA (ILOSONE)

ESPIRAMICINA (ROVAMICINA)

MIOCAMICINA (MIDECAMIN)

ROXITROMICINA (RULID)

TELITROMICINA (KETEC)

LINCOSAMIDAS

LINCOMICINA (FRADEMICINA)

CLINDAMICINA (DALACIN-C)

CLORANFENICOL

CLORANFENICOL (QUEMICETINA)

TRIANFENICOL (GLITISOL)

TETRACICLINAS

TETRACICLINA (TETRACICLINA,VIBRAMICINA)

FOSFOMICINA

FOSFOMICINA TROMETANOL (MONURIL)

OUTRAS DROGAS

MUPIROCINA (BACTROBAN)

PRISTINAMICINA (PIOSTACINA)

QUINUSPRISTINA + DALFOPRISTINA (SINERCID)

QUIMIOTERÁPICOS ANTI – INFECCIOSOS

LINEZOLIDA (ZYVOX)

METRONIDAZO (FLAGYL)

SECNIDAZOL (SECNIDAL)

SULFAMETOXAZOL – TRIMETROPINA (BACTRIM)

QUINOLONAS 1ª GERAÇÃO:

ÁC. NALIDÍXICO (WINTOMYLON)

ÁC. PIPEMÍDICO (PIPUROL)

ROSOXACINA (ERADACIL)

QUINOLONAS 2a GERAÇÃO:

CIPROFLOXACINA (CIPRO)

GATIFLOXACINA (TEQUIN)

LOMEFLOXACINA (MAXAQUIN)

MOXIFLOXACINA (AVALOX)

NORFLOXACINA (FLOXACIN)

OFLOXACINA (FLOXTRAT)

PEFLOXACINA. (PEFLACIN)

OBSERVAÇÕES : S = SENSÍVEL; R= RESISTENTE ; NT= NÃO TESTADO.

.......................................................................................................................................................

EXAMINADOR

Page 207: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

S

CH2

NH C C

CH2

C N COOH

O Núcleo Central

Penicilinas

S

NH C CH2

C N COOH

C

O Núcleo Central

Cefalosporinas

BETA-LACTÂMICOS

Page 208: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

BETA-LACTÂMICOS

NH OCH3 C C

C N

O C CH2

COOH Núcleo Central

Cefamicinas

C

NH

C C C S

HO

C N

O COOH

Núcleo Central

Carbapenemas

Page 209: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

BETA-LACTÂMICOS

H3N C

C N SO3

O

Núcleo Central

Monobactâmicos

Page 210: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

PENICILINAS

S

H CH3

R N CH CH C

Amidase CH3

C N C COOH

O

Beta-Lactamases

(AC. 6 AMINOPENICILÂNICO)

H

O

C C

H

BENZIL-PENICILINA

O

C C C

N

O CH3

OXACILINA

Page 211: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

PENICILINAS

H

O

C C

NH2

ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA

( AMPICILINA )

H

O

HO C C

NH2

ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA

( AMOXICILINA )

Page 212: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

CEFALOSPORINAS

S

R1 C NH C

O CH2 R2

COOH

R1 e R2

( AC. 7 AMINOCEFALOSPORÂNICO )

A. 1ª Geração: Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefradina, Cefapirina.

B. 2ª Geração: Cefamandol, Cefoxitina, (Cefamidina).

C. 3ª Geração: Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima.

D. 4ª Geração: Cefepima, Cefopiroma.

Page 213: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina.

Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetreciclina, Doxiciclina, Minociclina.

Cloranfenicol: Cloranfenicol, Tianfenicol.

Macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Miocamicina.

Lincosamidas: Lincomicina e Clindamicina

Estreptograminas: Quinuspristina-Dalfopristina.

Bacitracina e Polimixinas

Aminoglicosídeos: Neomicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Espectinomicina.

OUTRAS DROGAS

Page 214: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

2001 - PADRÕES DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

BACTÉRIAS ANTIMICROBIANOS

E. coli / Salmonella spp ------------- -----------------

K. pneumoniae AMPICILINA,

CARBENICILINA

Enterobacter spp AMPICILINA,

CEFALOTINA

P. mirabilis TETRACICLINAS,

NITROFURANTOINAS

S. marcescens AMPICILINA,

CEFALOTINA e

TETRACICLINAS

Enterococcus spp PENICILINA,

CEFALOTINA

Page 215: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Bactérias Resistência Intrínseca

Enterobactérias

Penicilina G, Vancomicina e Teicoplanina, Eritromicina, Claritromicina,

Azitromicina, Clindamicina, Linezolida, Quinuspristina/Dalfopristina,

Mupirocina, Ácido Fusídico.

Acinetobacter baumannii Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, (Cefalotina, Cefazolina,

Cefalexina, Cefadroxil, Cefradina, Cefapirina)

Pseudomonas aeruginosa

Ampicilina, Amoxicilia/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração,

Cefalosporinas de 2ª Geração, (Cefoxitina, Cefotetam, Cefmetazol, Cefuroxima,

Cefamandol, Cefaclor, Cefetamet, Cefprozil), Cefotaxima, Ceftriaxona, Ácido

Nalidixico, Sulfametoxazol-Trimetoprima

Burkholderia capacia

Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, Colistina e/ou

Polimixina B, Aminoglicosídeos (Amicacina, Gentamicina, Netilmicina,

Kanamicina)

Stenotrophomonas

maltophilia

Todos os beta-lactâmicos – Penicilinas, Cefalosporinas, combinados com

inibidares de Beta-Lactamase, Monobactam, Carbapenens, (Imipenem,

Meropenem, Ertapenem) -, Exceto Ticarcilina/Ácido Clavulânico,

Aminoglicisídeos

Klebsiella spp. Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina

Citrobacter diversus Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina

Citrobacter freunddii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Cefoxitina

2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia

Page 216: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Bactérias Resistência Intrínseca

Enterobacter spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Cefoxitina

Morganella morganii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína

Providencia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Gentamicina

Proteus mirabilis Colistina, Nitofurantoína, Tetraciclina

Proteus vulgaris Ampicilina, Amoxicilina, Cefuroxima, Cefalotina, Colistina, Nitrofurantoína

Serratia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Cefuroxima, Colistina

Serratia marcescens Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª

Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína

Campylobacter jejuni

Campylobacter coli Sulfametoxazol-Trimetoprima

2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.

Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia

Page 217: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Bactérias Resistência Intrínseca

Haemophilus influenzae Penicilina G, Eritromicina, Clindamicina

Moraxella Catarrhalis Trimetoprima

Gram – Positivos Aztreonam, Colistina, Ácido Nalidixico

Estreptococcos Ácido Fusídico, Aminoglicosídeos (em baixas concentrações)

Streptococcus pneumoniae Trimetoprima, Aminoglicosídeos

Staphylococcus aureus

resistente à Oxacilina Todos os Betalactâmicos

Enterococos Penicilina G, Carbenicilina, Ticarcilina, todas as Cefalosporinas,

Aminoglicosídeos (exceto altos níveis)

Enterococcus faecalis Quinopristina/Dalfopristina

Listeria Cefalosporinas de 3ª Geração, Ciprofloxacina, Norfloxacina

Oplustil, C. – USP, 2005 - 2006

2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.

Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia

Page 218: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Padrões de resistência intrínseca aos

antimicrobianos

• Klebsiella pneumoniae: ampicilina e carbenicilina;

• Enterobacter sp: ampicilina e cefalotina;

• Proteus mirabilis: tetraciclina e nitrofurantoína;

• Serratia marcescens: ampicilina, cefalotina e tetraciclina;

• Enterococcus sp: penicilina, cefalotina e estreptograminas;

• E. coli e Salmonella sp: não há resistência intrínseca, devendo-se testar drogas de escolha para Gram negativos, embora seja totalmente imprópria a utilização de Macrolídeos e outras substâncias antimicrobianas de ação exclusiva sobre Gram-positivos

Page 219: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

ANTIMICROBIANOS

ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS

ANTINFECCIOSOS E NOMES COMERCIAIS NO BRASIL

2013

Parte V

PROFº. DRA. ANA CLAUDIA CAMARGO CAMPOS

Page 220: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A. ANTIBACTERIANOS

A.1. BETA LACTÂMICOS

A.1.1. PENICILINAS

A.1.1.1. Amoxicilina

Amoxicilina, Amoxil, Hiconcil, Amoxifar, Amoxil BD, Cibramox, Novocilin, Novoxil, Polimoxil,

Larocin, Amoxiped.

A.1.1.2. Amoxicilina + Ácido Clavulânico

Clavoxil, Clavulin, Novamox, Clavulin BD.

A.1.1.3. Ampicilina

Ampicilina, Amplacilina, Binotal, Ampicron, Ampifar, Ampispectrim, Ampitotal, Amplitor, Bacterion,

Binopen, Cilipen, Gramcilina, Makrocilin, Ampicilase.

A.1.1.4. Ampicilina + Sulbactam

Unasyn, Unasyn oral.

A.1.1.5. Carbenicilina

Carbenicilina.

A.1.1.6. Oxacilina

Oxacilina, Staficilin N.

A.1.1.7. Penicilina G Benzatina

Ampiretard, Benzetacil, Longacilin, Penicilina G Benzatina.

A.1.1.8. Penicilina G Cristalina

Megapen, Penicilina G potássica cristalizada.

Page 221: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.1.1.9. Penicilina G Procaína Benapen, Despacilin, Penicilina G procaína, Wycillin R. A.1.1.10. Penicilina V (Fenoximetil Penicilina potássica) Meracilina, Oracilin, Penicilina V, Pen-Ve-oral, Pen-ve-cidina. A.1.1.11. Ticarcilina + Ácido Clavulânico Timentin. A.1.1.12. Piperacilina + Tazobactan Tazocin. A.1.2. CEFALOSPORINAS . A.1.2.1. Primeira Geração A.1.2.1.1. Cefadroxil Cefadroxil, Cefamox, Drocef. A.1.2.1.2. Cefalexina Cefalexina, Keflex, Cefalexin. A.1.2.1.3. Cefalotina Cefalotina, Keflin neutro. A.1.2.1.4. Cefazolina Cefamezin, Kefazol.

Page 222: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

. A.1.2.2. Segunda Geração

A.1.2.2.1. Cefuroxima axetil

Zinnat.

A.1.2.2.2. Cefaclor

Cefaclor, Ceclor, Ceclor AF.

A.1.2.2.3. Cefoxitina

Mefoxin, Cefoxitina sódica.

A.1.2.2.4. Cefuroxima

Zinacef.

A.1.2.2.5. Loracarbef

Lorabid.

. A.1.2.3. Terceira Geração

A.1.2.3.1. Cefamet pivoxil

Globocef.

A.1.2.3.2. Cefixima

Plenax.

A.1.2.3.3. Cefodizima

Timecef.

Page 223: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.1.2.3.4. Cefoperazona

Cefobid.

A.1.2.3.5. Cefotaxima

Claforan.

A.1.2.3.6. Cefoxitina

Mefoxin.

A.1.2.3.7. Ceftazidima

Fortaz, Kefadim, Tazidem.

A.1.2.3.8. Ceftriaxona

Rocefin, Triaxin.

A.1.2.3.9. Cefpodoxima

Orelox.

. A.1.2.4. Quarta Geração

A.1.2.4.1. Cefepima

Maxicef.

A.1.2.4.2. Cefpiroma

Cefron.

Page 224: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.1.3. CARBAPENÊMICOS

A.1.3.1. Imipenem – Cilastatina

Tienam.

A.1.3. Meropenem

Meronem.

A.1.4. MONOBACTÂMICOS

A.1.4.1. Aztreonam

Azactam.

A.2. AMINOGLICOSÍDEOS

A.2.1. Amicacina

Amicacina, Amikin, Novamin.

A.2.2. Espectinomicina

Trobicin.

A.2.3. Estreptomicina

Estreptomicina.

A.2.4. Gentamicina

Garamicina, Gentamicina, Septopal, Amplomicina, Gentaplus, Gentaxil.

A.2.5. Neomicina

Neomicina.

A.2.6. Netilmicina

Netromicina.

Page 225: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.2.7. Tobramicina

Tobramicina, Tobrex.

A.2.8. Arbecacina

Harbekacin.

A.3. MACROLÍDEOS

A.3.1. Azitromicina

Azitromin, Azitromicina, Zitromax.

A.3.2. Claritromicina

Klaricid, Claritromicina, Klaricid UD.

A.3.3. Eritromicina

Eritromicina, Ilosone, Pantomicina, Erytrex, Eryacnen, Eribiotic, Ilotrex, Eritrofar, Ilocin, Lisotrex, Ilotrex.

A.3.4. Espiramicina

Rovamicina.

A.3.5. Miocamicina

Midecamin.

A.3.6. Roxitromicina

Rotram, Rulid, Ritroxin, Roxitron, Ritromicina.

A.3.7. Diritromicina

Dynabac.

A.3.8. Telitromicina

Ketec.

Page 226: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.4. QUINOLONAS

1ªgeração

A.4.1. Ácido Nalidíxico

Wintomylon.

A.4.2. Ácido Oxolínico

Urilim, Urigram.

A.4.3. Ácido Pipemídico

Balurol, Pipram, Pipurol, Uroxina.

2ªgeração

A.4.4. Ciprofloxacina

Ciprofloxacina, Cipro, Ciflox, Ciprex, Procin, Quinoflox, Cicloxan.

A.4.5. Gatifloxacina

Tequin.

A.4.6. Lomefloxacina

Maxaquin.

A.4.7. Norfloxacina

Floxaquin, Floxinol, Noracin, Respexil, Uroflox, Chibroxin, Uroplex.

A.4.8. Levofloxacina

Levaquim.

Page 227: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.4.9. Moxifloxacina

Avalox.

A.4.10. Ofloxacina

Floxtat, Ofloxan, Oflox, Ofloxacina.

A.4.11. Pefloxacina

Peflacin.

A.5. TETRACICLINAS

A.5.1. Doxiciclina

Vibramicina, Doxiciclina.

A.5.2. Minociclina

Minomax.

A.5.3. Oxitetraciclina

Terramicina.

A.5.4. Tetraciclina (Cloridrato e Fosfato)

Ambra-Sinto, Infex, Statinclyne, Tetraciclina, Tetrex.

Page 228: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.6. SULFONAMIDAS

A.6.1. Sulfadiazina

Sulfadiazina, Sulfadiazima de prata.

A.6.2. Sulfadoxina

Fansidar.

A.6.3. Sulfametoxazol-Trimetoprima (Cotrimoxazol)

Bactrim, Bactrim F, Infectrin, Infectrin F, Assepium, Bactricin, Bactrisan, Bactoprim, Baxapril,

Benectrim, Duoctrim, Ectrim, Espectrin, Imuneprin, Infectracin, Leotrim, Lupectrin, Metorprin,

Neotrin, Quiftrim, Roytrim, Septiolan, Silpin, Sulfametoxazol-Trimetoprim, Teutrin, Trimexazol.

A.7. GLICOPEPTÍDEOS

A.7.1. Teicoplanina

Targocid.

A.7.2. Vancomicina

Vancomicina, Vancocina.

A.8. OUTROS ANTIMICROBIANOS ANTIBACTERIANOS

A.8.1. Ácido Fusídico

Verutex.

A.8.2. Clindamicina

Dalacin-C.

A.8.3. Lincomicina

Frademicina, Lincomicina, Lincoplex, Macrolin.

Page 229: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.8.4. Cloranfenicol

Cloranfenicol, Cloromicetina, Quemicetina, Sintomicetina, Farmicetina, Clorfenil, Neo-fenicol.

A.8.5. Fosfomicina Trometanol

Monuril.

A.8.6. Metronidazol

Flagyl, Metronidazol, Metronix.

A.8.7. Mupirocina

Bactroban.

A.8.8. Nitrofurantoína

Macrodantina, Urofuran, Furoxona, Furadantina.

A.8.9. Rifamicina

Rifocina, Rimactan.

A.8.10. Secnidazol

Secnidal.

A.8.11. Tianfenicol

Glitisol, Flogotisol.

A.9. ESTREPTOGRAMINAS

A.9.1. Pristinamicina

Piostacina.

A.9.2. Quinuspristina – Dalfopristina

Synercid.

Page 230: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

A.10. METENAMINA

Sepurin, Urosalin, Cystex.

A.11. LINEZOLIDA

Zyvox.

A.12. ROSOXACINA

Eradacil.

B. ANTIFÚNGICOS

B.1. ANFOTERICINA B (DESOXICOLATO)

Anfotericina B, Fungizon.

B.2. ANFOTERICINA B (DISPERSÃO COLOIDAL)

Anphocil.

B.3. ANFOTERICINA B (LIPOSSOMAL)

Ambisome.

B.4. CETOCONAZOL

Cetoconazol, Candoral, Cetonax, Cetonil, Cetozol, Fungoral, Ketocon, Ketonan, Nizoral.

B.5. FLUCONAZOL

Fluconazol, Flunazol, Lertus, Monipax, Zoltex.

B.6. FLUCITOSINA

Ancotil.

Page 231: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

B.7. GRISEOFULVINA

Fulcin, Sporostatin.

B.8. ITRACONAZOL

Itraconazol, Itranax, Sporanox.

B.9. TERBINAFINA

Lamisil.

C. ANTIVIRAIS

C.A. ANTIVIRAIS pp ditos

C.A.1. ACICLOVIR

Aciclovir, Aviral, Zovirax.

C.A.2. AMANTADINA

Mantidan.

C.A.3. CIDOFOVIR

* não disponível no Brasil. Vistide.

C.A.4. FANCICLOVIR

Famvir, Famvir-P.

C.A.5. FOSCARNET

Foscavir.

Page 232: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

C.A.6. GANCICLOVIR

Cymevene.

C.A.7. INTERFERON-ALFA

Interferon alfa 2b humano, Intron-a, Inter-if.

C.A.8. INTERFERON-ALFA 2A

Roferon A.

C.A.9. INTERFERON-ALFA 2B

Interferon alfa-2b humano, Intron-a, Inter if.

C.A.10. INTERFERON BETA 1-b

Betaferon.

C.A.11. RIBAVIRINA

Virazole.

C.A.12. VALACICLOVIR

Valtrex.

C.B. ANTI-RETROVIRAIS

C.B.1. ABACAVIR

Ziagenavir.

C.B.2. LAMIVUDINA – (3TC)

Epivir, Biovir.

C.B.3. ZALCITABINA (ddC)

Hivid.

Page 233: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

C.B.4. ZIDOVUDINA (ZDV ou AZT)

Retrovir, Biovir ZDV.

C.B.5. DELAVIRDINA (DLV)

Rescriptor.

C.B.6. EFAVIRENZ (EFZ)

Stocrin.

C.B.7. NEVIRAPINA

Viramune.

C.B.8. ADEFOVIR

* não disponível no Brasil. Preveon.

C.C. INIBIDORES DA PROTEASE (IP)

C.C.1. AMPRENAVIR

* não disponível no Brasil. Agenerase.

C.C.2. INDINAVIR

Crixivan.

C.C.3. NELFINAVIR (NLF)

Viracept.

C.C.4. RITONAVIR (RTV)

Norvir.

Page 234: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

D. ANTITUBERCULOSOS

D.1. PRIMEIRA LINHA (RHZ)

Rifampicina (R) + Hidrazida ou Isoniazida (H), e Pirazinamida (Z).

D.2. SEGUNDA LINHA (SEMZ)

Estreptomicina (S), Etionamida (E), Etambutol (M), Pirazinamida (Z).

D.3. TERCEIRA LINHA

Associação de drogas após exames culturais e teste de sensibilidade.

D.4. ÁCIDO PARA-AMINO SALICÍLICO (PAS)

PAS.

D.5. CICLOSERINA

Cicloserina.

D.6. ESTREPTOMICINA

Estreptomicina.

D.7. ETAMBUTOL

Etambutol.

D.8. ETIONAMIDA

Etionamida.

D.9. ISONIAZIDA (HIDRAZIDA)

Isorifampicina.

Page 235: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

D.10. PIRAZINAMIDA

Pirazinamida.

D.11. RIFAMPICINA

Rifampicina, Rifaldin.

D.12. TERIZIDONA (V)

Terizidona.

D.13. TIOACETAZONA (T)

Tioacetazona.

D.14. OUTRAS DROGAS TUBERCULOSTÁTICAS

D.14.1. Kanamicina

D.14.2. Amicacina

D.14.3. Capreomicina

D.14.4. Rifabutina

D.14.5. Rifapentina

D.14.6. Quinolonas

Page 236: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

-Drogas a Serem Evitadas Na Gestação: ( A, B, C, D, ...X )

.

Aciclovir, PAS, Amantadina, Amicacina, Aztreonan, Canamicina, Carbazona,

Ceftriaxona, Cetoconazol, Ciprofloxacina, Claritromicina, Cloranfenicol,

Clortetraciclina, Diritromicina, Esparfloxacina, Espiramicina, Estreptomicina,

Flucitosina, Fluconazol, Ganciclovir, Gentamicina, Griseofuluina, Indoxiuridino,

Imipenen, Indinavir, Interferon a, b,g, Iodo, Iodopovidona, Levofloxacina,

Lomefloxacina, Mebendazol, Metenamina, Miconazol, Moxalactam, Minociclina,

Nevirapina, Norfloxacina, Novobiocina, Oxitetracilina, Pamoato de Pirantel,

Pamoato de Pirvinio, Paromomicina, Pentamidina, Primetamina, Quinina,

Quinolonas, Ribavirina, Rifampicina, Teicoplanina, Tiabendazol, Muitas Vacinas,

Vancomicina, Vidarabina, Zidovudina.

Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz

Page 237: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

.

Qualquer Substância Administrada à Mãe Tem o Potencial de Ultrapassar a

Barreira Placentária e Exercer Atividade Sobre o Feto, a Menos Que Seja

Metabolizada ou Modificada. O Transito de Substâncias Entre Mãe e Feto

Estabelece-se em Torno da 5ª Semana de Gestação Sendo que as Moléculas de

Baixo Peso Molécula Transitam Livremente, Dependendo Apenas do Gradiente de

Concentração.

Acredita-se que no Período de Fertilização e Implantação ( 17 dias ) as Drogas

Tóxicas Tenham um Efeito Tudo ou Nada!

No Período da Organogênese ( 18 a 56 dias ) a Suscetibilidade às Malformações é

Máxima, Sendo o Período Teratogênico Clássico.

.

]

Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz

Na Gestação

Page 238: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

O Conhecimento dos Efeitos das Drogas Ingeridas pela Nutriz

Sobre Criança é Limitado.

Apesar de Haver Muitos Estudos Sobre as Concentrações de

Medicamentos no Leite Materno os Ensaios são Limitados em

Número e em Adequação Metodológica. Há Relatos de Problemas,

Mas Não se a Droga For Inócua. Reações Alérgicas São Possíveis,

Mas Raras.

Microbiota Intestinal do Recém-nascido, Além de Diferentes

Graus de Toxicidade Para Outros Locais Têm Sido Descritas.

Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz

Na Amamentação

Page 239: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Antibióticos na Lactação

As Drogas Não Citadas São Provavelmente, Seguras __ Ou Ainda Não Existem Dados.

Ácido Nalidíxico ( Hemólise em Neonatos )

Ampicilina ( Candidiase e Diarréia )

Azitromicina ( A Droga se Acumula no Leite )

Ciprofloxacina ( Não Usar, Riscos Potenciais )

Clindamicina ( Diarréia )

Clofazima ( Hiper Pigmentação do Bebê )

Cloranfenicol ( Riscos Teóricos, Cautela )

Dapsona ( Anemia Hemolítica )

Didanosina e Diritromicina Não Há Dados

Esparfloxacina e Espectinomicina Não Há Dados

Metronidazol ( Diarréia )

Nitrfurantoina ( Hemólise )

Penicilina ( Alergia, Evitar )

Rimantadina ( Efeitos Adversos em Ratos, Altas Concentrações no Leite, Evitar )

Sulfixazol ( Hemólise )

Zalcitabina ( Altas Concentrações no Leite, Evitar )

Zidovudina ( Alta Excreção no Leite , Evitar )

Page 240: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS

1. Quando há sinergismo:

- Sulfmetoxazol + Trimetoprim

- Penicilina + Aminoglicosideo

2. Ampliação de espectro:

- Infecções polimicrobianas

- Pacientes neutropênicos

- Infecção grave por bactérias desconhecida

- Choque séptico

- Endocardite aguda

- Pneumonia por aspiração

3. Prevenção de resistência bacteriana:

- Tuberculose

- Hanseníase

4. Resposta insatisfatória como uma única droga:

- Infecção grave por Pseudomonas

- Brucelose

- Endocardite por Enterococo

Page 241: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

Barros, E. et alli - ANTIMICROBIANOS – Consulta rápida. Artes Médicas, 3a ed, 2001.

Murray, D. et alli – MICROBIOLOGIA MÉDICA. Guanabara Koogan, 4a ed, 2004.

Tavares, W. – MANUAL DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTI-INFECCIOSOS.

Livraria Atheneu, 3a ed, 2001.

Page 242: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Instituto Health

ANTIMICROBIANOS Comentários

(parte VI)

Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos

Page 243: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

Ainda há um atual descrédito em nosso meio com essa técnica laboratorial considerada como muito importante e um dos pontos de apoio da medicina mundial, doenças infecciosas bacterianas, principalmente nos Estados Unidos e Europa.

Os métodos laboratoriais empregados para o antibiograma são todos confiáveis, alguns mais sofisticados, consequentemente, mais caros, mas, nem por isso os mais simples e baratos deixam de ser úteis, quando empregados de maneira correta, com rigor em suas etapas.

Page 244: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

A difusão foi o método mais utilizado em nossos laboratórios de análises clínicas, incluindo as de hospitais, seguindo orientações internacionais não muito claras, com falta de padronização – apresentando falsas resistências (número de germes inoculados, constituição dos meios de cultura, discos utilizados nos testes)

Além de falhas na escolha da droga antimicrobiana,

leitura e interpretação geraram a desconfiança hoje observada pelos médicos mais antigos.

Page 245: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Os antimicrobianos não eram, também, farmacologicamente, muito bem conhecidos. Aqueles que poderiam ser depressores da ação imunitária (Rifamicina, Ácido Fusídico, Cloranfenicol, Cotrimoxazol, Tetraciclinas), como os estimuladores da fagocitose e ação antimicrobiana aumentada no soro (Eritromicina e Clindamicina);

Aqueles que poderiam determinar em maior grau as reações de hipersensibilidade alérgica, as infecções positivas entre as drogas (entre si e com outras substâncias medicinais como Penicilinas e Ácido Acetil Salicílico, e as negativas, como Ampicilina e corticóides), a toxidade aumentada: Aminoglicosídeos e Ácido Etacrínico (otológicas) – Gentamicina e Cefalotina (Nefrotoxidade), Tetraciclinas e Riboflavina (Fotossensibilidade), etc.

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

Page 246: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Não se conhecia a necessidade da retirada de tecido fibroso, cálculos, esquírolas ósseas, queimados para que os antimicrobianos pudessem entrar em contato direto com as bactérias em lugares ricos em ácido fólico, como ocorre sempre com Enterococcus faeccalis, por exemplo.

As presenças de colônias mutantes não eram levadas muito a sério nos testes.

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

Page 247: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

Infecções urinárias por Proteus. sp – sensível ao Cloranfenicol “in vitro” (pela diluição ou difusão) não respondiam ao fármaco, no tratamento, provavelmente, pela sua baixa eliminação pelo aparelho urinário.

Não se atentava para os biofilmes e as infecções simultâneas por cocos, – Staphylococcus spp e Streptococcus pyogenes: Na orofaringe, com os primeiros elaborando Beta-lactamases, protegendo os outros da ação de Penicilinas ou Cefalosporinas, contradiziam “in vivo” resultados muitas vezes observados “in vitro”.

Page 248: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos

As tabelas de observação de sensibilidade e/ou resistência não tinham análises críticas para cada droga e espécies bacterianas em milhares de casos clínicos para que se formulassem regras precisas anualmente corrigidas pela C.L.S.I. (Clínical Laboratory Standards Institute antes conhecida como NCCLS).

Page 249: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Barros, C. Et aL. – Antimicrobianos, Consulta Rápida. Artmed 3ª edição Porto Alegre. 2001. Tavares, (N). - Antibióticos e Quimioterápicos Anti-infecciosos. Guanabara, 3ª edição Do. Atheneu. 2001. Trabulsi, L.R. Et aL. – Microbiologia, 3ª edição. Atheneu. 1998. Javets, Brooks, G.F. Et. aL. – Microbiologia Médica. 3ª edição. Guanabara. Koogan. 2000. Tortora, G. J. Et. aL. Microbiologia. 6ª edição. Artmed. 2000. Murray, P.R. Et. Al. Microbiologia Médica. 4ª edição. Guanabara/ Koogan. 2004.

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Chemother. 2001; Jul;48 Suppl 1:87-102. Acessível

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•Rubin RJ, Harrington CA, Poon A, Dietrich K, Greene JÁ, Moiduddin A. The economic

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•Brandileone MCC, Casagrande ST, Maria-Luiza L, Guerra S, Rosemeire CZ, Ana-Lucia

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•Camargos P, Fischer GB, Mocelin H, Dias C e Ruvinsk R. Penicillin resistance and

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Reviews. September 2006; Volume 7; 209-214. Clique aqui para acessar o texto.

•Carvalhanas TRMP, Brandileone MCC, Zanella RC. Meningites Bacterianas. Boletim

Epidemiológico Paulista, maio 2005; 17(2): 15-27. Acessível em:

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•CLSI. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility testing. Approved

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