Da Administração Oral

Ao Efeito Terapêutico

Medicamento

Medicamento

Administração

Desintegração

Desagregação

ETAPA

BIOFARMACÊUTICA

Dissolução

Fármaco em solução

Absorção

Distribuição

FARMACOCINÉTICA

Eliminação

Fármaco na biofase

Interação Fármaco-Receptor

FARMACODINÂMICA

EFEITO TERAPÊUTICO

EFEITO TERAPÊUTICO

I. CONCEITO DE RECEPTOR FARMACOLÓGICO

1.

LA

NG

LE

Y,

J.N

.

1878: primeirasugestãodaexistênciade uma

substância fisiológicacom a qualpilocarpinae

atropina formariam ‘substânciasquímicas”com

componentes teciduais.

1905: “ Receptive substance”para explicar os efeitos

de nicotina e curare sobre o músculo esquelético

2. EHRLICH, P.

“SID

E-C

HA

IN T

HE

OR

Y"

1. F

orm

ação

an

tico

rpo

s (

1900)

Side-chains(depois chamados de

receptores) são parte da maquinaria

fisiológica das células sendo capazes de

fixar toxinas

2. B

ase

teó

rica d

a Q

uim

iote

rap

ia (

1907)

“Corpora non aguntnisi fixata”

Quimioreceptores para fármacos

→Tratamento químico da sífilis

(Salvarsan-1909)

Mag

ic B

ulle

t(“bala mágica”):

1 fármaco –1 alvo molecular

Proc. R.Soc.Lond.66:424-448, 1900

I. CONCEITO DE RECEPTOR

FARMACOLÓGICO

Definição: Componente biológico macromolecular

com que interage especificamenteumfármaco

para desencadear seu efeitofarmacológico

-NATUREZA:proteínas (eg Enzimas)

-TIPO DE INTERAÇÃO QUÍMICA ENTRE FÁRMACOE

RECEPTOR:

II. PROPRIEDADES GERAIS DOS

RECEPTORES

Insuficiência cardíaca

Digoxina

Na,K-ATPase

Úlcera péptica

Omeprazole, Pantoprazole

H,K-ATPase

US

O C

LÍN

ICO

FÁ

RM

AC

OE

NZ

IMA

Hipercolesterolemia

Lovastatina, Pravastatina..

HMG-CoA reductase

Infecção

Ác. clavulânico

β-Lactamase

AIDS

AZT (Zidovudina)

HIV transcriptase

reversa

AIDS

Indinavir, Rotinavir

HIV Protease

Hipertensão

Captopril, Enalapril

ECA

Inflamação

AINES

COX

Parkinson

Carbidopa

DOPA decarboxilase

IC, disfunção erétil

Milrinona, sildenafil

PDE 3, 5

Leucemia

Citarbine

AND polimerase

Câncer

Irinotecan, topotecan

DNA topoisomerase

Câncer

Metotrexato

Dihidrofolate reductase

Enzimas como alvos para Fármacos

FO

RÇ

AS

QU

ÍMIC

AS

E R

EL

AÇ

ÃO

ES

TR

UT

UR

A-A

TIV

IDA

DE

SELASSIE, 2003

FO

RÇ

AS

QU

ÍMIC

AS

E R

EL

AÇ

ÃO

ES

TR

UT

UR

A-A

TIV

IDA

DE

II. PROPRIEDADES GERAIS DOS

RECEPTORES

A. Sensibilidade: afinidade!

B. Especificidade: REA (Estereoseletividade)

C. Saturação→competição

D. Especificidade da resposta celular

NB. Fárm

acosque não atuam através de um receptor

B.E

ST

ER

OIS

OM

ER

ISM

O:isomerismo devido ao arranjo

tridimensionaldos átomos.(moléculas idênticas na sua composição e

ligação atômica)

-E

nan

tiô

mero

s:substânciascom um ou mais centros quirais que são

“Imagensde espelho” e impossíveisde serem sobrepostas

-D

iaest

ero

isô

mero

s:≠imagensde espelho

-Is

ôm

ero

s g

eo

métr

ico

s(cis/ trans)

Bupivacaina (R = cardiotóxico)

Talidomida (S = teratogêno)

Um enantiômeroé ativo,

O outro é tóxico

Verapamil (R>>S)

Propranolol (S>>R)

Losartan (R)

Ibuprofeno (S>>>R)

Um enantiômeroé ativo,

O outroé inativo

Dobutamina, varfarina

Enantiômeros: atividades

semelhantes

EXEMPLOS

SITUAÇÕES

D. ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA CELULAR

ISOPRENALINA

Rec. β2

Rec. β2

HEPATÓCITO

glicogenólise

M. LISO BRÔNQUICO

relaxamento

2.

TE

OR

IA D

A O

CU

PA

ÇÃ

O:

CL

AR

K(1930)

“The mode of action of drugs on cells”(Livro)

R + F

RF E

Afinid

ade

Efe

ito

Binding

Farmacologia clássica

1.

LE

I DE

AÇ

ÃO

DA

S M

AS

SA

S:

LA

NG

LE

Y(1878)

Modelo: “O efeito do fárm

acoédiretamente proporcional à

fração de receptores ocupados”

III. DESCRIÇÃO QUANTITATIVA DO EFEITO

DE UMFÁRMACO

[R] tot.[F] E

max

.[F]

[RF] = E=

Kd+ [F] C

E50+ [F]

Kd= k-1 / k +1

EQUAÇÕES E PARÂMETROS

R + F

RF E

Afinid

ade

Efe

ito

Binding

Farmacologia clássica

k +1

k -1

FA

RM

AC

OL

OG

IA C

LÁ

SS

ICA

:

Estudos comportamentais

FA

RM

AC

OL

OG

IA C

LÁ

SS

ICA:

medidain vivo: pressãoarterial

FA

RM

AC

OL

OG

IA C

LÁ

SS

ICA:

Medidain vitro: órgão isolado

FA

RM

AC

OL

OG

IA C

LÁ

SS

ICA

“m

od

ern

a”:

Medidain vitro: célula/ Patch Clamp

EN

SA

IO D

E BINDING

:ASPECTO PRÁTICO

FIL

TR

O

* L

R*

LR

+

* L R

* L

R

* L

R

* L

Ve

loc

ida

devs

Co

nc

en

tra

çã

o [S]

V

020

40

60

80

100

05

10

15

20

Vmax/ 2

Vmax

KM

Ve

loc

ida

devs

Lo

gC

on

ce

ntr

aç

ão

[S]

V

110

100

1000

05

10

15

20

Vmax

Controle

+ Inibidor

KM

Grá

fic

o d

e L

ine

we

av

er-

Bu

rk(d

os

inv

ers

os

)

1 /

[S]

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.1

0.2

0.3

0.4

1 /V

1/Vmax

-1/KM

Controle

+ Inibidor

1/Vmax

Grá

fic

o d

e S

ca

tch

ard

V

V / [S]

05

10

15

20

25

012

Vmax

-1/KM

REPRESENTAÇÕES GRÁFICAS

BINDING e representações gráficas

Figure 2-2 Measurement of receptor

binding (βadrenoceptorsin cardiac cell

membranes).

The ligandwas [3H]-cyanopindolol, a

derivative of pindolol. Measurements of

total and non-specific binding at

equilibrium.

Non-specific binding is measured in the

presence of a saturating concentration of

a

non-radioactive

β-adrenoceptor

agonist, which prevents the radioactive

ligandfrom binding to β-adrenoceptors.

The difference between the two lines

represents specific binding.

Specific

binding

plotted

against

concentration (rectangular hyperbola)

and against log concentration (sigmoid

curve).

Scatchardplot gives a straight line

B

-1/Kd

Bmax

LIG

AD

O(B

)

LIGADO/LIVRE(B/F)

A

C

SCATCHARD

BINDING

: E

NS

AIO

DE

CO

MP

ET

IÇÃ

O

*L

*L

R

+

R

C

C

R10

0 50

0IC

50IC

50

LogCOMPETIDOR(M)

LIGADO(%)

Chen

g-P

ruso

ff

IC50

= K

i. (

1 + K

d/[D

])

nM

%

B O U N D

0.1

1.0

10.0

100.

1000.

0

50

100

Clonazepam

Zolpidem

Bromazepam

Midazolam

Diazepam

BINDING

E SCREENING

FA

RM

AC

OL

ÓG

ICA

Binding de 3H-flunitrazepam: curva de competição

-Modelo estático: Modelo da “

chav

e e

fech

adu

ra”

-Modelos dinâmicos: modificaçãoconformacionaldo receptor /

Efetor/ segundo mensageiro

-Modelo do “

aju

ste

ind

uzi

do”(Koshland)

-Modelo dos“d

ois

est

ado

s”(Changeux;Colquhoun)

IV.

AC

OP

LA

ME

NT

O R

EC

EP

TO

R-E

FE

TO

Re

TR

AN

SD

UÇ

ÃO

DO

SIN

AL

MO

DE

LO

“C

HA

VE

E F

EC

HA

DU

RA

” (F

ISC

HE

R -

189

4)

�Inicialmente desenvolvido para enzimas(substratos)

Cada fechadura tem suaprópria chave

�Depoisaplicadoà interação fármaco-receptor: o

fármaco é a chave que tem que se ajustar,

especificamentee “produtivamente”, à fechadura

MODELO ESTÁTICO:

Não expliqueporquecertas

“chaves” nãoabrema

fechadura(antagonistas) ou

abremsomenteparcialmente

(agonistas parciais)

MO

DE

LO

“C

HA

VE

E F

EC

HA

DU

RA

”: l

imit

aç

ão

CO

NC

EIT

O D

E A

TIV

IDA

DE

IN

TR

ÍNS

EC

A E

AN

TA

GO

NIS

MO

ST

EP

HE

NS

ON

e A

RIË

NS:

primeirosa descrevera

existência de a

go

nis

tas

par

ciai

s

Ari

ëns(1954)α ααα

: Atividade intrínseca

(efeito máximo doagonista-

IUPHAR 1995)

Emaxfármaco

α ααα= 1 →

agonistatotal

α ααα=

--------------------

com

α ααα= 0 →

antagonista

Emax agonistatotal

0 <α ααα<1 →agonistaparcial

Ste

ph

enso

n(1956) e: Eficácia

E = f (S)

com S = e

.ocupaçãofracional

CurvasCc –efeito

para uma serie de

alquil trimetilammonio

no íleode cobaia

Stephenson

(Br. J. Pharm

acol. 11:

379-393, 1956)

STEPHENSON, R.

Efi

cáci

a:característica do fármaco que descreve sua

capacidadede ativaro receptor

→Distingue duaspropriedadesdos fármacos: sua

capacidadede se ligaraoreceptor (afinidade) e de

ativar( eficácia) o mesmoumavezligado.

Consequência:Um Emax não corresponde necessariamente a

100% ocupação dos receptores mas pode ocorrerapós

ocupação de uma pequena fração dos mesmos

→R

ecep

tore

sd

e re

serv

a

RE

CE

PT

OR

ES

DE

RE

SE

RV

A

Conceito:em alguns tecidos,agonistascom grande eficácia

podem produzir Efeito máximo mesmo que somente uma

pequena fração dos receptores sejam ocupados.

A capacidade de Reserva depende do tecido e da droga

Consequência:Não-linearidade entre ocupação dos receptores

e Efeito

CE

50

< < < <

Kd

k1

ε εεεD + R

DR E

k2

[R] to

t. [D]

E=

fε εεε

Kd+ [D]

Características do tecido

Característicasdo fármaco

Eficácia intrínseca(ε εεε

-Furchgott, 1966;Kenakin, 1987)

= estímulo, produzido por umagonista, ao ocupar um

único receptor

O que éEFICÁCIA ?

Explicação mecanística ?….modelos?

I. ATIVAÇÃO GRADUAL(A

just

e in

du

zid

o-Koshland)

Diferentes agonistas podem induzir diferentes graus de

modificação conformacional

II.A. MODELO DE DOIS ESTADOS, SIMPLES

(modelooriginal de D

el C

asti

lo&

Kat

z, 1957)

II.B. MODELO DE DOIS ESTADOS, REVERSÍVEL

(Atual)

Consequências:

Ati

vid

ade

con

stit

uti

va(Costa & Herz, 1989)

Ag

on

ista

s in

vers

os(Braestrupet al., 1982: DMCM)

AGONISTAS INVERSOS NA

CLÍNICA

Mol. Pharmacol. 64: 1271, 2003

V.

TIP

OS

DE

RE

CE

PT

OR

ES

: 4

SU

PE

RF

AM

ÍLIA

SEstrutura molecular e mecanismo de transduçãode sinal

4 S

UP

ER

FA

MÍL

IAS

:

Estrutura molecular

Figure 3-3 General structure of four receptor

families. The rectangular segments represent

hydrophobic &alpha;-helical regions of the

protein comprising approximately 20 amino

acids, which form the membrane-spanning

domains of the receptors. Type 1: ligand-gated

ion channels. Many ligand-gated ion channels

comprise four or five subunits of the type

shown, the whole complex containing 16-20

membrane-spanning segments surrounding a

central ion channel. Other structural types are

shown in Fig. 3.16.Type 2: G-protein-coupled

receptors. Type 3: kinase-linked receptors.

Most growth factor receptors incorporate the

ligand-binding and enzymatic (kinase) domains

in the same molecule, as shown, whereas

cytokine receptors lack an intracellular kinase

domain but link to cytosolic kinasemolecules.

Other structural variants also exist.Type 4:

nuclear

receptors that

control

gene

transcription.

O C

OM

PL

EX

O R

EC

EP

TO

R G

AB

AA

β βββ?

Cl-

Figure 3-8 The function of the G-protein.

The G-protein consists of three subunits which are anchored to the membrane through attached

lipid residues. Coupling of the α-subunit to an agonist-occupied receptor causes the bound GDP to

exchange with intracellular GTP; the α-GTP complex then dissociates from the receptor and from

the βγ-complex, and interacts with a target protein. The βγ-complex may also activate a target

protein. The GTPaseactivity of the α-subunit is increased when the target protein is bound, leading

to hydrolysis of the bound GTP to GDP, where α-upon the subunit reunites with βγ.

Figure 3-9 Bidirectionalcontrol of a target enzyme, such as adenylated cyclaseby Gs and Gi.

Heterogeneity of G-proteins allows different receptors to exert opposite effects ona target enzyme.

Figure 3-13 G-protein and second messenger control of cellular effectorsystems. AA, arachidonic

acid; DAG, diacylglycerol; IP3, inositol trisphosphate.

Re

gu

laç

ão

de

cá

lcio

in

tra

ce

lula

r

Figure 3-15 Transductionmechanisms

of kinase-linked receptors. The first

step following

agonist binding is

dimerisation,

which

leads

to

autophosphorylationof the intracellular

domain of each receptor. SH2 domain

proteins

then

bind

to

the

phosphorylated

receptor and are

themselves phosphorylated. Two well-

characterisedpathways are shown:

The growth factor (Ras/Raf/mitogen-

activated protein [MAP]

kinase)

pathway (see also Ch. 5); the cytokine

(Jak/Stat) pathway (see also Ch. 13).

Several other pathways exist, and

these

phosphorylation

cascades

interact with components of G-protein

systems.

VI.

TIP

OS

DE

AN

TA

GO

NIS

MO

CONCEITO: O efeito de umfármacoédiminuidoou abolido pela presença

de um outro.

CLASSIFICAÇÃO: Gaddum

(1955): antagonismo superável e não

superável.

I.A

nta

go

nis

mo

su

per

áve

l: A inibição exercida pelo antagonista é

vencida quando se aumenta suficientemente a concentração do

agonista.

Representação gráfica: CE

50 : ↑ ↑↑↑e

Em

ax: : → →→→

Mecanismo molecular :

-I.1. A

nta

go

nis

mo

co

mp

etit

ivo

reve

rsív

el:

-I.2. A

nta

go

nis

mo

alo

stér

ico

:

Figure 2-8 Competitive antagonism of isoprenalineby propranololmeasured on isolated guinea pig

atria.

A.Concentration-effect curves at various propranololconcentrations. Note the progressive shift

to the right without a change of slope or maximum.

B.Schildplot. The equilibrium constant (KB) for propranololis given by the abscissalintercept

10-8M

10-7M

10-6M

Antagonismo competitivo: gráficode Schilde PA2

-II.

An

tag

on

ism

o n

ão

su

perá

vel:A inibição exercida pelo antagonista

não é

vencida mesmo quando se aumenta suficientemente a

concentração doagonista.

Representação gráfica: CE

50 : → →→→(ou ↑) e

Em

ax: :

↓ ↓↓↓

Mecanismo molecular:

-II.1. A

nta

go

nis

mo

co

mp

eti

tivo

irre

vers

ível

-II.2

. A

nta

go

nis

mo

não

co

mp

eti

tivo(bloqueio da cadeia deeventos entre

ocupação dos receptores e produção do efeito)

-NB: Antagonismo químico; Antagonismo fisiológico

Figure

2-9

Hypothetical

agonist

concentration-

occupancy curves

in the

presence of reversible and

irreversible

competitive

antagonists.

The

concentrations

are

normalisedwith respect to the

equilibrium constants, K, (i.e.

1.0

corresponds

to

a

concentration equal to K and

results in 50% occupancy).

VII.

IN VIVO

: R

EL

AÇ

ÃO

E

NT

RE

D

OS

E

DO

F

ÁR

MA

CO

E

R

ES

PO

ST

A D

O P

AC

IEN

TE

Curva Dose-Resposta

gra

du

al

Potência ( →

CE

50 )

Eficácia( →

Em

ax:)

Curva Dose-Resposta

qu

an

tal

J. A

VA

LIA

ÇÃ

O D

A S

EG

UR

AN

ÇA

DE

UM

FÁ

RM

AC

O

-Medida da toxicidade: DL 50

-Ín

dic

e t

erap

êu

tico: DL50/ DE50

Limitações: Avalia exclusivamente a letalidade

Testede toxicidade animal e não humana

Não avalia o risco de reações tóxicasidiosincráticas

Marg

em

de s

eg

ura

nça

(MS

)M

S =

DL

1 / D

E99

Faix

a t

erap

êuti

ca

(avalia mais adequadamente a segurança no uso clínico)

Faix

a t

erap

êuti

ca

=C

Tm

in/C

Em

in

-Qu

an

do

d

evem

os

co

nsid

era

r q

ue

um

ín

dic

e te

rap

êu

tico

é

bai

xo

(estreita faixa terapêutica

) ?

1. existe uma diferença menor que duas vezes entre os valores de dose

letal mediana (DL50) e dose efetiva mediana (DE50), ou existe uma diferença

menor que 2 vezes entre as concentrações tóxicas mínimas e as

concentrações efetivas mínimas no sangue

e2: o uso seguro e efetivo desses medicamentos requermonitorizaçãodo

paciente.

Código de regulamentos federais nos Estado Unidos (21 CFR 320.33(C), 1997

FÁRMACOS COM BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO

Fármaco

Conc. efetiva

Conc. tóxica

Índice

Terapêutico

Ácidovalpróico

30-100ug/ml

>150ug/ml

5

Carbamazepina

6,5ug/ml

9ug/ml

1,4

Ciclosporina

100-400ng/ml

>400ng/ml

4

Clindamicina

Digoxina

>0,8ng/ml

>2ng/ml

2,5

Fenitoína

>10ug/ml

>20ug/ml

2

Fenobarbital

10-25ug/ml

>30ug/ml

3

Lítio

0,5-1,25meq/l

>2meq/l

4

Primidona

8-12ug/ml

>12ug/ml

>1

Quinidina

2-6ug/ml

>8 ug/ml

2

Teofilina

10-20 ug/ml

>20 ug/ml

2

Warfarina

2,2 ug/ml

VIII

. T

ER

MIN

OL

OG

IA

-A

dd

itiv

idad

e: E

AB=EA+ EB

-A

nta

go

nis

mo: EAB< <<<EA+ EB(=0)

-S

inerg

ism

o: E

AB> >>>EA+ EB

-P

ote

ncia

lizaç

ão: E

AB> EA + EB (=0)

-H

iperr

eat

ivid

ad

e:Hipersensibilidade/ Supersensibilidade

-H

ipo

reat

ivid

ad

e:O efeito dofármaco diminuequando éadministrada de

maneira contínua ou repetitiva.

-T

ole

rân

cia:Diminuição gradual da resposta (dias, semanas)

-T

aq

uif

ilaxia: Diminuição rápida da resposta (minutos)

Mecanismo de ação:

Modificação do receptor (desensibilização)

Perda do receptor (desensibilização)

Exaustão de mediadores

Aumento de metabolismo

Adaptação fisiológica

DESENSIBILIZAÇÃO