Degradação do Heme, Pigmentos Biliares e Icterícias

Degradação do heme

Heme: presente na

hemoglobina, mioglobina,

citocromos e enzimas

(catalase, peroxidase, etc.)

A maior fonte de destruição

de heme provém das

hemácias: estas são

retiradas da circulação e

degradadas principalmente

por células reticulo-

endoteliais do fígado, baço e

medula óssea

As porções protéicas da Hb

(globinas) são digeridas a

aminoácidos e o Fe do

heme entra no pool de ferro

sendo ambos reutilizados

D J Loegering et al. 1987. Infect Immun. 55: 2074.

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=260659

A primeira etapa do catabolismo do heme está a cargo do complexo heme

oxigenase presente no retículo endoplasmático que usa NADPH e O2 ,

liberando Fe3+ , CO e biliverdina (IX-)

A biliverdina sofre a ação da enzima citosólica biliverdina redutase que, às

custas de NADPH, transforma a ponte metenil entre os anéis pirrólicos 3

(ou C) e 4 (ou D) em ponte metileno, surgindo a bilirrubina (IX-)

Este processo de conversão de heme em bilirrubina pode ser

acompanhado em um hematoma que passa da cor vermelho escuro (heme)

para esverdeado (biliverdina) e depois amarelado (bilirrubina)

Em condições fisiológicas, em um homem adulto de 70 Kg, são destruídas

1-2 x 108 hemácias por dia, gerando 6 g de hemoglobina (Hb). Cada grama

de Hb gera em torno de 35 mg de bilirrubina. A formação diária de

bilirrubina por um adulto gira entre 250-350 mg (~6 x 35mg da Hb + o

restante de outras fontes)

Transporte de bilirrubina ao fígado

A bilirrubina (muito pouco solúvel em água) produzida nos tecidos que não

o fígado, é a ele transportada pela albumina do plasma que possui dois

sítios de ligação para a mesma: um de alta e outro de baixa afinidades: 100

ml de plasma podem ligar ~25 mg de bilirrubina com alta afinidade

Bilirrubina em excesso no plasma se liga fracamente aos sítios de baixa

afinidade da albumina, podendo se difundir para os tecidos

Em condições normais algumas drogas e antibióticos competem com a

bilirrubina pelo sítio de alta afinidade dando falsos sinais de icterícia

No fígado a bilirrubina é removida da albumina pela superfície da face

sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de transporte facilitado de alta

capacidade mesmo em condições patológicas

METABOLISMO

DO HEME

ou urocromo

A atividade das UDP-glicuronosil transferases pode ser induzida por várias

drogas, incluindo o fenobarbital

Conjugação da bilirrubina com glicuronídeo no fígado

Conjugação com glucuronídeo(s) torna a bilrrubina (apolar) em polar,

solúvel em água: o fígado possui duas UDP-glicuronosil transferases

distintas: ambas catalisam a reação

As enzimas estão no retículo endoplasmático liso e usam o ácido UDP-

glicurônico como doador de radical glicuronosil

A maior parte da bilirrubina excretada na bile está na forma de

di-glicuronídeo. Contudo, quando glicuronídeos de bilirrubina existem

anormalmente no plasma (icterícia obstrutiva) eles estão

predominantemente na forma de mono-glicuronídeos

Contudo, quando glicuronídeos de bilirrubina existem anormalmente no

plasma (icterícia obstrutiva) eles estão predominantemente na forma de

mono-glicuronídeos

Conjugação da bilirrubina com glicuronídeo no fígado

Em condições fisiológicas, toda a bilirrubina é secretada na forma

conjugada: só em fototerapia aparece bilirrubina não conjugada na bile (ver

abaixo)

Secreção da bilirrubina na bile

Ocorre por mecanismo de transporte ativo

É induzido pelas mesmas drogas (barbitúricos) capazes de induzir as

glicoronosil transferases: conjugação e excreção atuam como sistemas

coordenados

Bilirrubina conjugada é reduzida à urobilinogênio por

bactérias intestinais

No íleo terminal os glicuronídeos são removidos por -glicuronidases

bacterianas fecais e a bilirrubina reduzida a urobilinogênio (incolor)

Nesse local, pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida e re-excretada

na bile pelo fígado: “ciclo entero-hepático do urobilinogênio”

O urobilinogênio, presente em traços na urina, aumenta nesta quando sua

produção é excessiva (e.g. hemólise) ou quando doença hepática (e.g.

hepatite, cirrose) interfere com o ciclo

A medida que o bolo fecal avança, parte do urobilinogênio

(=estercobilinogênio, também incolor) é reduzida pelas bactérias

intestinais à estercobilina (no rim, oxidada à urobilina) que dão cor às

fezes ou urina, respectivamente

Após excreção, as fezes vão escurecendo mais pela conversão de

estercobilinogênio (=urobilinogênio) residual em mais estercobilina

Hiperbilirrubinemia é a causa de icterícia

Valores plasmáticos de bilirrubina superiores a (1mg/dL (1,1 uM/L)

caracterizam hiperbilirrubinemia e, se superiores a 2-2,5 mg/dL, predispõe

ao acúmulo de bilirrubina nos tecidos (icterícia)

Reação de Van den Bergh

Por causa de sua hidrofobicidade, só a bilirrubina não conjugada pode

atravessar a barreira hemato-encefálica: encefalopatia devido à

hiperbilirrubinemia (kernicterus) só pode ocorrer com o aumento da

bilirrubina não conjugada (indireta no plasma)

A bilirrubina pode ser acoplada a sais diazônicos como o ácido sulfanílico

diazotado (reativo de Ehrlich) formando produto vermelho-cian. Esta

reação não ocorre com outros compostos reduzidos semelhantes ou com a

biliverdina

A bilirrubina conjugada (solúvel) reage imediatamente (bilirrubina direta). A

bilirrubina acoplada à albumina só reage após sua dissolução (extração)

com metanol (bilirrubina indireta)

Por sua solubilidade em água, só a bilirrubina conjugada sai facilmente

pela urina, enquanto a não conjuga, ligada à albumina, não

GGT, g-glutamil transferase(ou transpeptidase, GGP): membrana face canalículo

GGT

canalículo biliar (Canal de Hering)

ALT, alanina amino-transferase (antigamente GPT): citoplasma

AST

ALT

ALP, fosfatase alcalina: membrana face canalículo

GGT

dúctulo biliar

AST, aspartato amino-transferase (antigamente GOT): citoplasma

sinusóide

sinusóide

hepatócitos

sangue

sangue

ALP

ALP

ALP

GGTa

lbu

min

a

Kuppfer

albumina

Hemopexina

(HPX)

Haptoglobina

(HGb)

urobilinogênioalbumina

bilirrubina

albumina

Tipos de icterícias

ICTERÍCIAS

Acúmulo de bilirrubina nos tecidos do

organismo

albumina

alb

um

ina

albumina

HPX~Heme

Hemólise

HGb~Hburobilinogênio

urobilinogênio

albumina

Pré-hepáticas ou hemolíticas

Ocorrem em casos de hemólise intensa: Ex: malária, anticorpos anti-

hemácias (doença de Combs) transfusões, transplantes de medula,

tromboses, febre intensa e contínua.....

Características laboratoriais:

Pré-hepáticas ou hemolíticas

Aumento de bilirrubina indireta no plasma

Ausência de bilirrubina na urina

Aumento de urobilinogênio na urina

AST ALP

ALT

ALP

GGT

GGT

AST

ALT

AST

ALT

ALP

GGT

GGT

ALP

GGT

ALP

B*

albumina

albuminaalbumina

albumina

saisbiliares

Hepáticas ou parenquimatosasOcorrem quando do comprometimento do parênquima hepático: hepatites

virais ou não, câncer, alcoolismo e envenenamentos (acetominofen,

isoniazida, anfetaminas clorofórmio, anfetaminas, CCl4, toxinas de

cogumelos e aflatoxinas de fungos de amendoim)

Consequências: entupimento dos

canalículos biliares por micro-coá-

gulos e debris celulares

Bile retida obstrui-os ainda mais

(colestase intra-hepática) podendo

gerar cálculos (litíase)

Causa: hepatócitos mortos

Bile também se acumula dentro

de hepatócitos (mais morte)

Hepatócitos se fundem formando

células multinucleadas

O processo é só inflamatório

(ativação de células de Kupfer)

no caso de drogas

No caso de microorganismos

também imunológico

O processo crônico induz a

substituição gradual do parênqui-

ma por tec. conjuntivo (cirrose)

e até falência hepática

Hepáticas ou parenquimatosas

Presença de bilirrubina direta na urina

Características laboratoriais:

Aumento da bilirrubinas direta e frequentemente

também da indireta no plasma

Urobilinogênio em traços normais ou aumentado na

urina

Aumento no plasma de alanina aminotransferase (ALT)

aspartato amino- transferase (AST) (enzimas de

hepatócitos) e fosfatase alkalina (ALP) e gama-glutamil

transpeptidase (g-GGT) (enzimas de hepatócitos e trato

biliar)

ALPALP

GGT

GGT

GGT ALP

alb

um

ina

saisbiliares

GGT

ALP

urobilinogênio

albumina

albumina

albumina

Bloqueio dos dutos biliares maiores (cálculos no colédoco ou ampola de

Vater), em maior ou menor grau, faz a bile regurgitar para o plasma

Pós-hepáticas ou obstrutivas

X

Ausência ou valores abaixo dos traços normais de

urobilinogênio na urina

Pós-hepáticas ou obstrutivas

Características laboratoriais:

Presença de bilirrubina conjugada na urina (mono- e di-

glucuronídio)

Aumento de bilirrubina direta no plasma (mono- e di-

glucuronídio)

Icterícia fisiológica neonatalUm dos casos mais freqüentes (45-60% a termo 80% prematuros):

resulta de uma intensa hemólise ao nascimento associada a um

sistema hepático ainda imaturo para a captação, conjugação e

excreção de bilirrubina (deficiência de UDP-glicurosonil

transferases e de ácido UDP-glicurônico). Aumento de bilirrubina

indireta pode causar encefalopatia (kernicterus) com retardamento

mental.

Tratamento: fototerapia (luz azul). administração de fenobarbital.

A irradiação luminosa promove a secreção de bilirrubina não

conjugada pelo fígado, transformando-a em fragmentos de

maleimida e isômeros geométricos da bilirrubina que são mais

solúveis e excretados pela urina e bile.

Distância 25-50 cm, >1dia…..

~20 W

Pode ser usada ou acrescentada

Irradiação inferior

Erros genéticos (muito raros)

Shunt. Situação 2: a célula precisa de NADPH mas não de ribose-5-P

Glicose-6-P-desidrogenase

Glicose Glicose 6-P

ATP ADP

6-Fosfogliconato

NADP NADPH

Ribulose 5-PCO2

NADPH

NADPgliconato-6-P desidrogenase

Ramo oxidativo

Gliceraldeído-3-P e frutose-6-P voltam à via glicolítica. Ex. hemácia

TDP = di-fosfato de tiamina

Xylulose 5-P Ribose 5-P (5 carbonos)

Sedoheptulose 7-P (7 carbonos)

Eritrose 4-P

Transcetolase

Transaldolase

Gliceraldeído 3-P

Frutose 6-P

Fructose 6-P

TDPTDP

Tra

nsceto

lase

Ram

o n

ão

ox

idati

vo

Gliceraldeído 3-P

epimerase