Depressão Distúrbios Afetivos Fármacos Antidepressivos J V Paiva Disciplina de Farmacologia F A M...
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DepressãoDepressãoDistúrbios AfetivosDistúrbios Afetivos
Fármacos Antidepressivos
J V PaivaDisciplina de Farmacologia
F A M E R P
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Considerações iniciais
Depressão – Condição clínica relativamente comum, para a qual existeminúmeras teorias neuroquímicas e uma gama enorme de fármacos usadosno seu tratamento
É um campo no qual o empirismo terapêutico prevaleceu durante várias décadas, até as evidências sobre a gênese da depressão e a elucidaçãodos processos farmacodinâmicos dos primeiros fármacos – os Tricíclicos.
Nessa aula iremos considerar:
- Natureza da Depressão- Teorias mais recentes da Depressão- Fármacos Antidepressivos
- Tipos de drogas mais comuns Tricíclicos, Inibidores seletivos da 5-HT, IMAO e outros
- Atividade antidepressiva (farmacodinâmica)- Efeitos colaterais e interações
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Paiva
A Natureza da Depressão (elementos que auxiliam a compreensão sobre os fármacos)
Clinicamente, a depressão pode variar de uma condição branda, simulando uma situação normal, até um quadro mais severa ouaté psicótica
Os sintomas de depressão incluem:
- Manifestações emocionais:
IndigênciaApatia e pessimismoBaixa auto-estima e sentimento de culpaPerda de motivação
- Manifestações psicobiológicas:
Retardo cognitivo e de açãoPerda do libidoDistúrbios do sono e do apetite
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Natureza da Depressão (continuação)
Do ponto de vista clínico, existem dois tipos distintos de síndrome depressiva:
Forma “Unipolar”, onde as oscilações do humor sempre vão na mesma direçãoEsta presente em 75% dos casos, com conseqüência de estresse,ambiente, mistura-se a ansiedade e as vezes é chamada de forma“reativa” Em torno de 25% dos casos, seguem um padrão genético (familiar)É a depressão endógena
Forma “Bipolar”, quando a depressão alterna-se com maniaÉ a antiga PMD e ocorre com mais freqüência em adultos. Também tem padrão hereditário, mas não foram detectadosgenes específicos para essa doençaA mania é em muitos aspectos, uma manifestação oposta adepressão – Entusiasmo, autoconfiança e impulsividade sãosintomas comuns.
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Teorias Neuroquímicas da Depressão
Teoria das “Monoaminas”
Schildkraut – 1965: Depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas cerebrais (noradrenalina e 5-HT). A mania seria um excesso de atividade ...
Participação de fármacos e evidências da Teorina das “monoaminas”
Reserpina Esgota as reservas de noradrenalina no SNC,causando uma menor resposta do CVM, fatoque conduz a uma queda periférica da RPEfeito = Anti-hipertensivo
Essa redução da noradrenalina nos usuários de Reserpina, coincidia com manifestaçõesdepressivas, principalmente em idosos
Outras observações revelaram que a Reserpina também reduz a 5-HT
Evidências baseadas no mecanismo de ação dos antidepressivostricíclicos (Imipramina) – 1980Essa droga mostrou ser capaz de inibir a re-captação da NA e 5-HTem sinápses das respectivas vias, serotoninérgicas e noradrenérgicas,presentes nas regiões mesolimbicas do cérebro
Se a inibição da re-captação, aumentava a disponibilidadedesses NTs nas sinápses e amenizava os sintomas depressivos,estava “evidente” que o problema teria relação direta com a faltade NA e 5-HT
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Classificação para os Fármacos Antidepressivos
1- Fármacos Tricíclicos (ADTs): Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina Nortriptilina, Maproptilina.
2- Fármacos Inibidores Seletivos da Re-captação da Serotonina (ISRSs): Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram Fluvoxamina.
3- Fármacos Inibidores da Re-captação da 5-HT e NA (IRSNs): Venlafaxina, Duloxetina e Milnaciprano
4- Agonistas e Antagonistas de receptores NA / 5-HT: Trazodona, Mianserina, Mirtazapina
5- Inibidores da MAO – A (IMAOs): Moclobemida
Paiva
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina)
N
R1
R2
Núcleo Dibenzasepina
Fármacos R1 R2
Imipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 H
Desipramina - CH2-CH2-CH2-NH-CH3 H
Clomipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 Cl
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
N
Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina)
R1
Núcleo Dibenzocicloeptenos
Fármacos R1
Amitriptilina = CHCH2-CH2N (CH3)2
Nortriptilina = CHCH2CH2-NHC3
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DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina)
Noradernalina
Serotonina
NT RR
Re-CaptaçãoTRICÍCLICOS
inibem
X
TRICÍCLICOS (inibição pré-sináptica)
NT
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DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina)
Resumo farmacodinâmico dos Tricíclicos
1- Bloqueiam as aminas (NA / 5-HT) nas terminações nervosas (sinápses) por competição com a proteína de transporte dos NTs
2- Com potência variável, os Tricíclicos também exercem ação antagônica nos receptores pré-sinapticos, fato que contribuí com o aumento da liberação dos NTs
3- Sobre a Dopamina a ação é mínima
4- Ficou aceito que a melhora dos sintomas esta relacionado com a facilitação da mediação da 5-HT e o aumento da atividade da NA seria responsável por uma “melhora biológica” do paciente ...
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Inibição da captação neuronal da NA e 5-HT pelos Tricíclicos e seus respectivos metabólitos ativos
Paiva
FármacoFármacoee
Metabólitos Metabólitos
Captação daCaptação daNANA
Captação daCaptação da5-HT5-HT
Imipramina
Desmetilimipramina
+ + +
+ + + +
+ +
+
Clomipramina
Desmetilclomipramina
+ +
+ + +
+ + +
+
Amitriptlina
Hidróxinortriptilina
+ +
+ + +
+ +
+ +
Além dos efeitos inibitórios sobre a captação das aminas, os Tricíclicostambém afetam outros receptores autonômicos – Muscarínicos (Ach)
e Adrenérgicos
N
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOA Complexa Biotransformação da Imipramina
CH2-CH2-CH2-N (CH3)2
IMIPRAMINA Dose Oral – 100 mg
N-Óxi-Imipramina
Desmetilimipramina2-Hidróxiimipramina
Conjugação
Glicuronídeos
urina
Iminobenzil
2-Hidróxi-Iminobenzil Metabólitos ativosconfere T ½ longa para os Tricíclicos
20 hs – Imipramina80 hs - Protriplina
Esse modelo de biotransformação se aplica a todos Tricíclicos
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOTricíclicos – Efeitos Colaterais
Paiva
Os Tricíclicos tem íntima relação química com as fenotiazinas epor isso apresentam efeitos autonômicos marcantes
Causa Efeitos autonômicos Efeitos Centrais
Bloqueio H1 ------- Sedação
Bloqueio visão turvaMuscarínico boca seca
retenção urinária
Bloqueio hipotensão posturalAdrenérgico
Bloqueio do prolonga Q-Tcanal de K arritmia ventricular (HERG)
*
* Mais intenso com a Amitriptilina e de menor intensidade com a Desipramina
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Tricíclicos – Efeitos Colaterais / Toxicidade Aguda
As referências sobre a toxicidade aguda no Brasil são escassas, mas aliteratura internacional tem dados interessantes:
1- Na Inglaterra (Ritter, J M), encontramos citações de óbitos por “over dose” Segundo referências do St Thomas Hospital / London; cerca de 400 casos de intoxicações agudas são atendidas anualmente.
2- “Over doses” de Tricíclicos poderão causar: Delírios acompanhados de crises convulsivas.
Depressão cardio-respiratória ocorre seguido de anúria.
Também poderá ocorrer fibrilação ventricular 3- Considerando as propriedades anticolinérgicas dos Tricíclicos, muitas vezes o quadro de intoxicação simula um envenenamento tipo “atropínico”
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO
Interações Medicamentosa Importantes com Tricíclicos
Fármacos que ampliam os efeitos cardiovasculares dos Tricíclicos
Simpatomiméticos de ação direta (broncodilatadores)
Fármacos que interagem com Tricíclicos elevando os riscos de gravesmanifestações comportamentais Dissulfiram (droga utilizada no tratamento do alcoolismo) pode produzirquadros delirantes e alucinatórios
Interações com estrogênios e anticoncepcionais
Os Tricíclicos reduzem os efeitos do estrogênio e causam um aumento significativo das concentrações plasmáticas da Imipramina e similares
Paiva
DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOUtilização dos Tríciclicos
Amitriptilina associada ao Diclofenaco no controle da dor – Fibromialgia
DOR consciente(Tálamo)
Mecanismodescendente
de auto controleda dor mediado
pela 5-HT eendorfinas
Fibra C
Fibra A
Sub P
EstímuloNocivo Atinge oTálamo
endorfina
5-HT
Local de açãoLocal de ação da Amitriptilinada Amitriptilina
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CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)
Carbonato de Li é um pó branco (granular), inodoro e pouco solúvel em água
Principais Produtos disponíveis no Brasil:
Carbolitium – Comprimidos de 300 mg (Eurofarma)
Litiocar – Comprimidos de 300 mg (Biosintética)
Carbonato de Litio - Comprimidos de 300 mg (Neo-Química / genérico)
Principais Indicações Terapêuticas
Tratamento sintomático da maniaDistúrbio Bipolar
É utilizado em associação com Antidepressivos
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)
Farmacodinâmica: (assunto complexo e pouco definido)
1- Efeito sobre os eletrólitos e transporte de íons:
O [Li] é estreitamente relacionado com o [Na] nas suas propriedades Pode competir com o [Na] nos neurônios, gerando PA. Em doses terapêuticas (1 mmol / L) esse efeito é pequeno
2- Efeito sobre os neurotransmissores:
Sobre as Serotonina, o [Li] tem efeitos incertos Pode diminuir a renovação da Noradrenalina e Dopamina. Se isso se confirma, explicaria seus efeitos na mania Outro dado recente, refere-se a uma redução da sensibilidade dos receptores da Dopamina. Pode ser útil na terapia com crônica com os antipsicóticos Estudo experimentais apontam para um aumento da atividade da Ach, corroborando com a teoria: Aumento da Ach Inibe o surto de mania
Ref: Potter, W Z et al. – Farmacologia Básica e Clínica / B. Katzung - 2005
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)
Farmacodinâmica (continuação)
IP
PIP PIP2Fosfolipase
RRG
DAG
receptor
IP3IP2IP1Inositol
EfeitosEfeitos
LítioLítio
Inibição
X X
X X
X
X
NT
A ação do NT sobreo receptor oferece resposta normal
Hipóteses que explicam as consequências da farmacodinâmica do Li
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)Farmacocinética
Absorção Completa em 6 horasExibe níveis plasmáticos terapêuticos2 horas
Distribuição Completa na água corporalPenetração celular, onde tem ação émais lenta (2 horas)Parte da dose administrada (ex: 0.5 mEq/Kg/dia ) é seqüestrada pela matriz óssea.
Metabolismo Nenhum
Excreção Renal - T ½ de 20 horas
Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)
Efeitos Adversos
Neurológicos Tremores (pode ocorrer em doses terapêuticas)(beta bloqueadores controlam esse sintoma)Coreoatetose – Distúrbios Motores
Tireóide Pode reduzir atividade tireoidiana. É reversível
Indica-se controle do TSH a cada 12 meses (?)
Rins Poliúria e polidipsia são freqüentesPerda da capacidade retentora de água nos tú-bulos coletores. Nefrite intersticial crônica e glomerulopatias sãocomuns em tratamentos prolongados
Edema Efeito comum. Provável causa: retenção de [Na]
Coração Arritmias. O [Li] deprime a atividade SA. No ECGobservamos depressão da onda T
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)
Efeitos Adversos (continuação)
Gravidez A depuração do [Li] aumenta durante a gestaçãoe pós parto Estudos revelam a possibilidade da ocorrência de
anomalias cardíacas no recém nascido (?)O íon passa para o bebe pelo leite materno. Anomalia de Ebstein foi descrita em crianças geradaspor mães medicadas com [Li] (deslocamento para baixo da válvula tricúspide no VD
Outros Erupções acneiformes transitórias no início do trata-mento e foliculites.Pode ocorrer leucocitose – Mais comum nos pacientesleucopênicos
Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005