Desenvolvendo Um Novo Fármaco - SBMFsbmf.org.br/pdf_eventos/anvisa/1_marcelo_lima.pdf ·...

I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007

Desenvolvendo Um Novo Desenvolvendo Um Novo FFáármacormaco

Dr. Marcelo LimaDepartamento Médico

Novo Nordisk


Um pouco de histUm pouco de históóriaria

• 1906: Congresso Americano cria o “Federal Pure Food Act” (FPFA), antecessor do FDA

• II Guerra Mundial: Experiências com seres humanos são realizadas sem qualquer ética...

• 1948: Publicação do primeiro estudo clínico randomizado (estreptomicina em Tb pulmonar, UK)

• 1949: Código de Nuremberg - O consentimento do paciente é essencial

• 1951: Criação do FDA (Food and DrugAdministration, EUA)


Um pouco de histUm pouco de históória (II)ria (II)

• 1960: Tragédia da Talidomida • Instituição do NDA (New Drug Application)

• 1964: Declaração de HelsinqueÉtica e direitos dos pacientes de pesquisa

• 1975 Tóquio – 1ª Revisão da Declaração de Helsinque• 1983 Veneza - 2ª Revisão Decl. Helsinque• 1989 Hong Kong – 3ª Revisão Decl. Helsinque• 1996 África do Sul - 4ª Revisão Decl. Helsinque• 2000 Edinburgo – “Última” Revisão Decl. Helsinque• 2002 Washington – Nota de clarificação no parág 29


Um pouco de histUm pouco de históória (III)ria (III)

• Década de 70: Instituição do IND(Investigational New Drug) - 30 dias para autorização de ensaios clínicos

• 1974: The Belmont Report - Autonomia, benefício, justiça

• 1977: FDA define as fases de estudos clínicos (I, II, III, IV)

• 1996: ICH-GCP (Conferência Internacional de Harmonização – Boas Práticas Clínicas)

• 1996: Resolução CNS 196/96 – Marco em pesquisa clínica no Brasil


Tipos de InvestigaTipos de Investigaçção ão BiomBioméédicadica

Comunidade, clínicas e hospitais

Clínicas e hospitaisLaboratórioLocal

Descrição e busca de causalidade

Eficácia e segurança de medidas diagnósticas ou terapêuticas

Natureza da biologia humana

Objeto

Populações ou grupos de sujeitos humanos

Sujeitos humanos sadios

Animais de laboratórioMateriais não humanosTecidos humanos

Sujeitos

InvestigaInvestigaçção ão EpidemiolEpidemiolóógicagica

InvestigaInvestigaçção ão ClClíínicanica

InvestigaInvestigaçção ão BBáásicasica


O que O que éé pesquisa clpesquisa clíínica?nica?

• Vários termos:– ensaio clínico– estudo clínico– pesquisa clínica

• Processo de investigação científica envolvendo novos métodos profiláticos, diagnósticos ou terapêuticos

• ... Em seres humanos,• ... Através de um protocolo científica e eticamente

desenhado,• ... Com o propósito de responder questões que

poderão gerar um conhecimento generalizável.


Estudo Clínico

Aleatório

Tipos de estudosTipos de estudos

ExperimentaisExperimentais

Analíticos

Estudo CoorteEstudo Coorte

Estudo Caso-

Controle

Estudo Caso-

ControleEstudo

DescritivoEstudo

Descritivo

ObservacionaisObservacionais


Estudos analíticos

ClassificaClassificaçção dos Estudosão dos EstudosDe Acordo Com o PoderDe Acordo Com o Poder

Meta-análise

Estudos Clínicos

Estudos CoorteCaso-Controle

Séries de CasosRelatos de casos

Meta-análise

Estudos Clínicos

Estudos CoorteCaso-Controle

Séries de CasosRelatos de casos

Estudos experimentais

Estudosdescritivos


Fluxograma de Desenvolvimento Fluxograma de Desenvolvimento de Fde Fáármacosrmacos

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Estudos PrEstudos Préé--ClClíínicosnicos

• Farmacologia Experimental– Testes in vitro e em modelos animais

• Toxicologia Experimental– Toxicidade do fármaco em animais– Potencial para mutagenicidade e

teratogenicidade

• Base para o IND (Investigational New Drug) e para a primeira aplicação em seres humanos.


Estudos PrEstudos Préé--ClClíínicosnicos

TOXICOLOGIA– Toxicidade Aguda– Toxicidade Sub-Crônica– Toxicidade Crônica– Toxicidade sobre a Reprodução– Estudos Adicionais


Dos Animais ao Ser Dos Animais ao Ser Humano...Humano...

Dados pré-clínicos

OK para iniciar estudos clínicos


Desenvolvimento de um Novo Desenvolvimento de um Novo FFáármaco rmaco –– Estudos ClEstudos Clíínicosnicos

TIPOS DE ESTUDOS (I)

– Quanto ao Número de Centros

• Unicêntrico

• Bicêntrico

• Multicêntrico, nacional ou internacional

– Quanto ao Cegamento

• Aberto

• Simples-cego

• Duplo-cego


Desenvolvimento de um Novo Desenvolvimento de um Novo FFáármaco rmaco –– Estudos ClEstudos Clíínicosnicos

TIPOS DE ESTUDOS (II)

– Quanto à Comparabilidade

• Simples

• Comparativo versus placebo

• Comparativo versus droga ativa

– Quanto ao “Timing”

• Paralelo

• Cruzado

• Fatorial


PLACEBO: O Seu Uso PLACEBO: O Seu Uso ÉÉÉÉtico?tico?

• LATIM “placere”: agradar• “A mentira que cura”...• “Uma medicação prescrita mais para o

conforto do paciente do que por sua real eficácia”

• “Uma substância inerte ou inócua utilizada em experimentos controlados para testar a eficácia de outra substância”

Rev. Bras. Med. 1997; 54(4):246-50


Desenvolvimento de um Desenvolvimento de um Novo FNovo Fáármaco rmaco –– PlaceboPlacebo

10 - 5022,0Alcoolismo35 – 6145,0Estado gripal11 – 6024,0Dismenorréia14 – 8449,0Dor reumática0 – 6017,0Hipertensão arterial

21 – 5658,0Distúrbios gastrintestinais20 – 5832,3Enxaqueca46 – 9561,9Cefaléia0 – 6728,2Dores várias

VariaVariaççãoãoMMéédiadia

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Rev.Bras.Med. 1997;54(4):246-50 (adaptado de Meyer & Kindli, 1989)


77InsôniaInsônia

55Boca secaBoca seca

3131ObstruObstruçção nasalão nasal44ObstipaObstipaçção intestinalão intestinal

1717IrritabilidadeIrritabilidade1515CefalCefalééiaia2727Dificuldade de concentraDificuldade de concentraççãoão4141CansaCansaççoo2323SonolênciaSonolência88PesadeloPesadelo55UrticUrticááriaria

FREQUÊNCIA (%)FREQUÊNCIA (%)SINTOMASINTOMA

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Rev.Bras.Med. 1997;54(4):246-50 (Adaptado de Meyer & Kindli, 1989)

Desenvolvimento de um Desenvolvimento de um Novo FNovo Fáármaco rmaco –– PlaceboPlacebo


“SUBJECTS” e não “PATIENTS”(voluntários sadios)n pequeno (10-20)

OBJETIVOSegurança de Dose Única

– Dose

• usualmente 1 a 2% da dose (mg/kg) que produziu os primeiros sinais de toxicidade significativa em animais

• ou, 1/10 da DL10, expressa em miligramas por m2 de superfície corpórea do camundongo, geralmente

FASE I: Primeira Vez Em FASE I: Primeira Vez Em Seres HumanosSeres Humanos


Segurança de Dose Única– Método – escalonamento de dose

• 1o degrau: como descrito acima (ex 100 mg)

• 2o degrau: 2 x dose inicial (200 mg)

• 3o degrau: 67% maior que o segundo (334 mg)

• 4o degrau: 50% maior que o terceiro (501 mg)

• 5o degrau: 40% maior que o quarto (701 mg)

• daí para frente: 33% maior que o anterior (932 mg)



• “Novos” conceitos ....– NOAEL: No Observed Adverse Effect Level

• A mais alta dose testada de uma substância que não causou nenhum efeito adverso em animais

– NOEL: No Observed Effect Level• A mais alta dose testada de uma substância que não

causou nenhum efeito em animais.– MABEL: Minimum Anticipated Biological Effect Level

• A conversão destes dados de animais para o homem (HED = Human Equivalent Dose) é usualmente feita com base na superfície corpórea (m2)

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/2836707en.pdf



FARMACOLOGIA

– Farmacodinâmica• “É o que o fármaco faz no organismo”

– Farmacocinética• Estudos ADME – Absorção, Distribuição,

Metabolismo e Excreção

• “É o que o organismo faz com o fármaco”



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FASE IFASE I


• Amplia-se o nºde estudos duplo-cegos e o “n” em cada um deles

N = 100-150Fase IIb

• Estudos abertos (pilotos)• 2 ou 3 estudos duplo-

cegos• Versus placebo

N = 50Fase IIa

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FASE II: ComeFASE II: Começça a Avaliaa a Avaliaçção ão Em PacientesEm Pacientes


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FASE III: Grandes Estudos FASE III: Grandes Estudos Multicêntricos RandomizadosMulticêntricos Randomizados

• Estudos terapêuticos confirmatórios• Pivotais• Desenhados para obter dados de segurança e

eficácia• Comparativos (geralmente) versus o “gold standard”• Tipicamente envolve milhares de pacientes, de modo

a criar um banco de dados que dê suporte à bula do novo medicamento

• Geralmente 2 ou 3 estudos multicêntricos internacionais são exigidos pela FDA


FASE IIIFASE III

Estudos Farmacoeconômicos

– “Avaliação econômica”

• Farmacoeconomia é a aplicação de princípios econômicos a medicamentos ou terapêuticas

• Incorpora algumas disciplinas diferentes como pesquisa clínica, economia, epidemiologia, etc.


Custo mais baixo

Custo mais alto

Menor

Efetividade

Maior

Efetividade

Inferior

NecessitaAvaliação

NecessitaAvaliação

Superior

O Que Os Resultados da O Que Os Resultados da AnAnáálise Econômica Nos lise Econômica Nos

Informam?Informam?


Tipos de AnTipos de Anáálise Econômicalise Econômica

•• CustoCusto--MinimizaMinimizaçção (ão (costcost--minimizationminimization))

•• CustoCusto--BenefBenefíício (cio (costcost--benefitbenefit))

•• CustoCusto--Efetividade (Efetividade (costcost--effectivenesseffectiveness))

•• CustoCusto--Utilidade (Utilidade (costcost--utilityutility))

Simon & Kotler, 2004; Coughlin & Angus, 2003


FASE IV: Acompanhando o FASE IV: Acompanhando o Produto ApProduto Apóós o Lans o Lanççamentoamento

PÓS-MARKETING

• Objetivos– Expansão dos dados de eficácia e segurança– Estudos duplo-cegos vs. líderes de mercado– Investigação em sub-populações

O design e controle dos estudos exige o mesmo rigor científico e ético dos estudos

pré-registro

RES. 251, 07 de agosto de 1997 (CNS)


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Desenvolvimento de um Desenvolvimento de um Novo FNovo Fáármaco rmaco --Fases/PrazosFases/Prazos


FARMACOVIGILÂNCIAAmpliar indicações, gerar experiência, aumentar “n”

Vários anosVários milharesFase IV

SEGURANÇA, EFICÁCIA comparativa

1 a 4 anosVárias centenas

a vários milhares

Fase III

SEGURANÇA a curto prazo e EFICÁCIA

Vários meses a 2

anos

Até várias centenas

(100 – 400)Fase II

SEGURANÇAVários meses8-40Fase I

OBJETIVODURAÇÃONºPACIENTESFASE

Desenvolvimento de um Novo Desenvolvimento de um Novo FFáármaco rmaco -- Estudos ClEstudos Clíínicos nicos

SumSumááriorio


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Dainesi SM et al. Farmacovigilância. Um dever de todos. Parte I. Rev Soc Bras Cancerologia 2001, ano IV (13):33-37.

Principais DiferenPrincipais Diferençças Entre Os as Entre Os Ensaios ClEnsaios Clíínicos e Prnicos e Práática tica

ClClíínicanica


FASE I• População

– Pacientes pré-tratados, nos quais não háoutro tratamento efetivo a ser realizado

– Entretanto, os órgãos-alvo para toxicidade devem ser competentes

– Qualquer tipo histológico de tumor, sem separação

Desenvolvimento de Um Desenvolvimento de Um Novo FNovo Fáármaco rmaco -- OncologiaOncologia


Desenvolvimento de Um Desenvolvimento de Um Novo FNovo Fáármaco rmaco -- VacinasVacinas

Grandes populações em estudos multicêntricos

200 – 500� 100

Avaliação da segurança e eficácia na prevenção da doença

Avaliação da eficáciaImunogenicidade

Primeira aplicação em humanos

Fase IIIFase IIIFase IIFase IIFase IFase I

International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving HumanSubjects. CIOMS in collaboration with the WHO. Genebra, 1993


Conclusão: Objetivo de Um Conclusão: Objetivo de Um Estudo ClEstudo Clííniconico

• Definir benefício terapêutico– Provar segurança e demonstrar eficácia– Mostrar favorável risco-benefício quando comparado

aos tratamentos existentes• Definir como usar um novo fármaco

– Indicação– Dose– Formulação– Individualização do uso– Variabilidade da droga– Tolerabilidade– Resistência

• Avaliar economicamente o novo medicamento


Medicina Baseada em Medicina Baseada em EvidênciasEvidências

http://www.cebm.net/levels_of_evidence.aspAMB-Projeto Diretrizes (www.amb.org.br)

Há evidências para descartar a recomendação

Opinião de Especialista5D

Há evidênciasinsuficientes, contra ou a favor

Relato de Casos4C

Estudos Caso-Controle3B

Revisão Sistemática de Estudos Caso-Controle

3A

Observação de Resultados Terapêuticos ou Estudos Ecológicos

2C

ECR de “menor qualidade” ou Coorte2B

Há evidências razoáveis para apoiar a decisão

Revisão Sistemática de Estudos Coorte2AB

Série de Casos1C

ECR c/ IC estreito ou Coorte1BHá boas evidências para apoiar

a recomendação

Revisão Sistemática de ECR ou Coorte1AA

INTERPRETAÇÃOTIPO DE ESTUDONÌVELGRAU


Muito obrigado!Muito obrigado!

Dr. Marcelo [email protected]

11.3868-9136

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