DesTaques eHa 2012 -...

caso clínicoExtenso carcinoma epidermoide de laringe localmente avançado tratado com quimioterapia de indução seguida de radioterapia e cetuximabe

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eDiToRialLições das Olimpíadas para a luta contra o câncer02PRevenção e DeTecção PRecoceRisco e a grande mídia

03conviDaDo Do mês

Marcelo enneUma nova opção técnica nas ressecções dos tumores hepáticos: ALPPS – Onde estamos subindo?

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aTualizações

Hematologia• Eltrombopag and Improved Hematopoiesis

in Refractory Aplastic Anemia

Ginecologia• OCEANS: a randomized, double-

blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

Tórax• Safety, Activity, and Immune Correlates of

Anti-PD-1 Antibody in Cancer

Gastrointestinal• Effect of adjuvant chemotherapy on

survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 years

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DesTaqueseHa 201211analisanDo os númeRos Dos aRTigosErros em Pequisa Clínica

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seção mulTiDisciPlinaR

Psicologia• Por que a alopécia é um efeito colateral

tão temido pelos pacientes?

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Linfócitos T atacando uma célula cancerosa em migração.

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Periódico Científico • Instituto COI • Julho/Agosto/Setembro de 2012 • Ano V • Número 21

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eDITORIALFeRnanDo meTon Diretor Médico do Grupo COI

Conselheiro do Instituto COIGerente Médico da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCAMestre em Clínica Médica pela UFRJ

Londres sediou a 30ª edição das Olimpíadas. Foram 10.500 atletas, de 204 países, competindo du-rante 17 dias pela contagem oficial, em 26 modalidades esportivas e mais de 300 eventos. Ao todo, foram 66 recordes olímpicos e 30 recordes mundiais registrados.

Retrospectivamente, as Olimpíadas de 2012 deixaram muitos aprendizados. Sentimentos de fracasso, superação, orgulho, vitórias e derrotas foram presenciados por milhões de espectadores em todo mundo. Esses sentimentos também fazem parte do dia a dia de nossos pacientes oncológicos, de seus familiares e da equipe médica assistente.

Sempre que converso com meus pacientes e seus familiares, tento passar um sentimento de que um time está sendo montado para se alcançar os melhores resultados. Não adianta o melhor médico se não tivermos a vontade de vencer; não adianta querer vencer se não tiver o apoio familiar; não adianta ter apoio da família se não tiver acesso ao tratamento mais eficaz. Dessa forma, seleciono abaixo alguns acontecimentos das Olimpíadas para refletirmos sobre como podemos ser melhores no dia de amanhã.

Confiança, apesar das adversidades

Im Dong Hyun, de 26 anos, é considerado clinicamente cego (tem 10% de visão), mas estabeleceu o primeiro recorde do mundo nos Jogos, ao fazer 699 pontos com 72 setas, na prova individual masculina do tiro com arco. Apesar da impossibilidade de conduzir ou de escrever num teclado normal de computador, Hyun consegue distinguir as cores de um alvo colocado a 70 metros de distância.

Saber se levantar, apesar das quedas

Diego Hypólito caiu, na segunda Olimpíada seguida, na prova de solo da ginástica artística. Dessa vez, caiu de barriga, da anterior, sentado. Apesar das quedas, devemos nos lembrar da história vitoriosa de Diego, que, antes dos jogos olímpicos, levou ouro em 17 mundiais da categoria. O ginasta afirmou que precisará de tempo para recuperar a confiança. “Vai ser muito difícil, levará algum tempo. Não vou me render, mas será duro.”

Não hesitar, apesar do vento contra

De forma surpreendente, a brasileira Fabiana Murer, campeã mundial de salto com vara indoor e outdoor, não conseguiu ultrapassar a marca de 4,55 metros, ficou em 14º lugar na colocação, e foi eliminada ainda na fase de classificação da prova.

Lições das Olimpíadas para a luta contra o câncer

Literalmente, o vento levou para longe do Estádio Olímpico de Londres a chance da saltadora de ganhar uma medalha olímpica. Fabiana, preocupada com o vento, não saltou e foi desclassificada. Desistir do salto, com medo do vento, foi abandonar a chance de uma vitória.

Poder de superação, para chegar à vitória

Além da consolidação do sucesso brasileiro no vôlei olímpico, a grande marca da vitória foi o poder de superação da equipe de Zé Roberto. A seleção ficou perto de dar adeus ao sonho de medalha em duas ocasiões no torneio. Primeiro, chegou a ter ameaçada a própria classificação para a fase eliminatória depois das derrotas para americanas e sul-coreanas. Depois, nas quartas de final contra a Rússia, a seleção venceu por 3 sets a 2 depois de salvar seis match points das adversárias. Com o apoio da torcida e trabalho em equipe, o poder de superação falou mais alto, e as brasileiras subiram no pódio para receber a medalha de ouro.

Na luta contra o câncer, a medalha de ouro vai para o médico que tiver mais ética, para a família que apoiar mais, para o paciente que encontrar o equilíbrio e a vontade de vencer. Para todo o time: ter confiança, para saber levantar após a queda, e não hesitar, para a superação nos direcionar à vitória.


PRevençãO e DeTecçãO PRecOceRonalDo silva

Existem ciências que foram desenvolvidas para prever ou antecipar eventos e fenômenos. Entre elas, encontram-se a economia, a meteorologia e a epidemiologia. Na produção de conhecimento da epidemiologia, as explicações sobre as relações entre fenômenos podem se apresentar desde a causalidade até o conceito de fator de risco. No senso comum, o risco indica a ideia de perigo ou a possibilidade de ocorrência de um fenômeno ou evento. Portanto, fator de risco indica um fenômeno ou evento que, uma vez presente, aumenta a probabilidade de um desfecho desfavorável à saúde. Em epidemiologia, o risco é uma propriedade das populações, e a sua referência é coletiva.

Notícias sobre fato-res de risco aparecem frequentemente na grande mídia. Nada parece ser desprezível, nem mesmo aspectos comuns do cotidiano como alimentação, trabalho, lazer, bebida, entre outros. As notícias procuram ex- plicar por que alguns adoecem e outros não. As narrativas permi-

tem identificar aqueles que sabem e que não sabem cuidar de si. Aqueles que possuem crédito, isto é, agem como deveriam agir, recebem como recompensa no futuro a saúde. Aqueles que fazem o que não devem, têm como “castigo” as doenças. Desse modo,

transfere-se para o indivíduo o controle da doença.

Por ser uma probabilidade, o indivíduo sabe que a doença pode jamais vir a aparecer e que talvez não sejam necessários tantos “sacrifícios” para cuidar de si mesmo. Mesmo com tanta incerteza, para muitos, é melhor fazer algo do que estar desorientado. O sacrifício somente é aceito se não for demasiado e se a recompensa for prolongar a vida e a juventude. Portanto, as notícias sobre fatores de risco de alguma forma participam da constituição de comportamentos, seja por perigos reais (evidências científicas), ou por perigos imaginários (superstição).

A proliferação de estudos sobre risco acarretou a difusão pública por meio da mídia. Estabeleceu-se um círculo vicioso entre a divulgação de informações consideradas vitais e o interesse do público por tais questões.

Daí a demanda pelas “ultimas descobertas da ciência” sobre os riscos. Um dos desdobramentos possíveis para o público, diante de tantas informações sobre risco, é procurar serviços, práticas e bens de consumo para prevenir as potenciais ameaças à nossa saúde.

Vivemos em uma sociedade “riscofóbica”, e isso pode produzir inseguranças e ansiedades, motivando comportamentos restritivos. O que não quer dizer que devemos nos expor sistematicamente às ameaças à saúde, mas que devemos adotar uma postura crítica. Reduzir nossas vidas ao esforço de evitar amorte pode ser uma forma de bloquear ou impedir de tornar presente o mistério de estar vivo.

ReFeRências bibliogRáFicas

1. Vaz P, Pombo M, Fantinato M, Pecly G. O fator de risco na mídia. Interface – Comunic, Saúde, Educ. 2007;11(21):145–63.2. Castiel LD, Guilam MCR, Ferreira MS. Correndo o risco: uma introdução aos riscos em saúde. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz, 2010.3. Almeida Filho N, Castiel LD, Ayres JR. Risco: conceito básico da epidemiologia. In: Almeida Filho N, Barreto ML (Orgs.). Epidemiologia &

Saúde: Fundamentos, Métodos, Aplicações. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012.

Risco e a grande mídia

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Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce do Grupo COIMestre e Doutor em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZEspecialista em Oncologia Clínica pelo INCAEspecialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ

Portanto, fator de risco

indica um fenômeno

ou evento que, uma

vez presente, aumenta

a probabilidade

de um desfecho

desfavorável à saúde.

Em epidemiologia, o

risco é uma propriedade

das populações, e a sua

referência é coletiva.


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cOnvIDADO DO mêsmaRcelo enne Cirurgião Hepatobiliar

Residencia em Cirurgia Geral UFRJMestre em Cirurgia Abdominal UFRJCirurgião do Serviço de Cirurgia Geral – Grupo Hepato bileo pancreático – Hospital Federal de Ipanema“Ancien Eleve” Hospital Paul Brousse – Centre Hepatobiliaire/Service du Prof Henri Bismuth

Apesar dos grandes avanços nos últimos 20 anos no tratamento cirúrgico dos tumores de fígado, com redução significativa da morbimortalidade, uma grande parcela de pacientes permanece com tumores irressecáveis.

Uma nova opção técnica nas ressecções dos tumores hepáticos: ALPPs – Onde estamos subindo?

Os dois princípios cirúrgicos fundamentais no tratamento dos tumores de fígado são:

1. Ressecção completa de todos os tumores no fígado;

2. Manutenção de fígado residual funcionante com 25 a 30% do fígado total.

Esses dois objetivos não podem ser alcançados em cerca de 70% dos pacientes, principalmente nos portadores de múltiplas metástases bilaterais no fígado (REF). Um fator limitante na realização das ressecções hepáticas é o volume insuficiente do fígado remanescente após as hepatectomias; nesses casos, os pacientes podem apresentar insuficiência hepática pós-operatória, icterícia, disfunção da síntese de fatores de coagulação, ascite, disfunção renal e infecções bacterianas, com elevada mortalidade.

É recomendado, em pacientes com parênquima hepático normofuncionante, um remanescente de aproximadamente 25% do volume total do fígado, como medida segura para evitar insuficiência hepática pós-operatória. Em pacientes com algum grau de disfunção hepática, como esteato-hepatite induzida por quimioterápicos, esse limite deve ser elevado para cerca de 40% do volume total do fígado – esse remanescente é avaliado no pré-operatório das hepatectomias por meio de softwares adaptados a Tomografia Computadori- zada (TC) ou Ressonância Magnética (RM). Outra medida útil na avaliação do volume adequado do fígado é a relação ponderal superior a 0,5% entre o peso do órgão remanescente e o peso do paciente. Portanto, um adulto de 80 kg deve permanecer com cerca de 400g de remanes-cente hepático sadio para evitar insuficiência hepática no pós-operatório.

Nos últimos 20 anos, algumas técnicas foram utilizadas na tentativa de tornar ressecáveis os pacientes em que não era possível a remoção de todos os tumores, com obtenção de um fígado residual funcionante adequado. Entre essas técnicas, encontram-se a Embolização ou Ligadura de veia porta e a Hepatectomia em dois tempos.

Embolização ou Ligadura de veia porta

Com o intuito de obter um volume adequado do remanescente hepático, a opção técnica é a oclusão do fluxo venoso portal ao lobo hepático a ser ressecado. O racional dessa técnica intro- duzida por Makuuchi, em 1984, é a indução de hipotrofia do lado direito do fígado, associada à hipertrofia do lobo contralateral, por meio do desvio do fluxo portal somente ao lobo hepático remanescente. Esse conceito de atrofia/hipertrofia do parên-quima hepático remonta a década de 1920, quando Rous e Larimore demostraram em coelhos o efeito da hipotrofia da ligadura ipsilateral da veia porta com hipertrofia do setor contralateral. A técnica de oclusão portal pode ser realizada por meio de radiologia intervencio-nista (Embolização portal) ou ligadura cirúrgica. Essa técnica permite com segurança a realização de hepatectomias direitas extendidas, sem risco de disfunção hepática no pós-operatório, após o alcance da hipertrofia. Em uma recente revisão da literatura, totalizando 476 pacientes, o intervalo entre a embolização portal e a hepatectomia variou de duas a nove semanas. O volume de hipertrofia do fígado variou de 0 a 27%, porém, em aproximadamente 25% dos casos, a emboli-zação portal não proporcionou hipertrofia suficiente, impossibilitando uma cirurgia segura.


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Hepatectomia em dois tempos

Mesmo após o tratamento neoadjuvante quimioterápico, pode ser impossível realizar a ressecção de todos os tumores em uma única cirurgia. Ressecções incompletas dos tumores não são indicadas por não trazerem benefício significativo na sobrevida quando comparadas aos pacientes não operados.1 Alguns pacientes, principalmente com múltiplas metástases de origem colorretal, não são candidatos a uma ressecção completa com uma única hepatectomia. Nesses casos pode existir a necessidade de hepa-tectomias em dois tempos. Esse conceito e seus resultados iniciais foram inicialmente descritos por René Adam, no Hospital Paul Brousse, em Paris no ano 2000.2

Nessa opção de tratamento cirúrgico em dois tempos, o maior número possível de tumores é preferentemente ressecado, ou submetido à terapia de destruição local (Radioablação), em um lobo. Sequencialmente, após um período de regeneração hepática que pode variar de 1 a 15 meses, ocorrerá hipertrofia do lobo já livre de doença permitindo a ressecção completa dos tumores contralaterais. Utilização combinada das duas técnicas

Em 2004, Daniel Jaeck, em Strasbourg, fez o uso combinado das duas técnicas: embolização de veia porta direita e hepatectomia em dois tempos, proporcionando a possibilidade de tratamento cirúrgico a pacientes antes “irressecáveis”, espe-cialmente em pacientes com doença metastática múltipla e bilateral. Entretanto, dois fatores limitantes foram observados nessas técnicas:

1. O tempo longo de intervalo entre as duas cirurgias, 7 a 13 semanas, favorecia a progressão da doença metastática;

2. Um número significativo de pacientes não apresentava hipertrofia suficiente no futuro fígado remanescente.

Até 25% dos pacientes não se beneficiava da planejada segunda cirurgia, principalmente em virtude da progressão da doença metastática.

Além disso, a segunda hepatectomia, quando realizada, encontrava uma óbvia dificuldade técnica pela grande quantidade de aderências, commorbidade e mortalidade de 59% e 7% respectivamente. A nova técnica: ALPPS

O primeiro relato formal dessa nova técnica, batizada por Santibanes e Clavien de ALPPS, foi feito por Hauke Lang, de Mainz, na Alemanha, durante o meeting da E-AHPBA em Cape Town, em abril de 2011. Recentemente, foi publicada a primeira série multicêntrica na Alemanha, com relato de 25 pacientes operados em cinco centros.3 O acrônimo criado ALPPS significa: Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy.

Nessa técnica, um novo conceito foi apresentado. Os pacientes foram operados em dois tempos, porém o tempo de intervalo entre as duas cirurgias foi de apenas nove dias em média. A novidade técnica durante a primeira cirurgia foi a realização de hepatotomia já dividindo o parênquima do fígado direito a ser ressecado, associada à ligadura e secção da veia porta direita.

Portanto o paciente permanece durante os primeiros dias de pós-operatório com um fígado direito “desportalizado” irrigado apenas pela artéria hepática, funcionando como um fígado auxiliar. A hipertrofia do fígado ou lobo esquer- do, que já aconteceria por causa da ligadura da veia porta direita, ocorreu com maior intensidade e rapidez, proporcionando o segundo tempo da cirurgia de modo abreviado e seguro. A associação da hepatotomia, interrompendo a circulação colateral entre as duas partes do fígado, tem um profundo efeito na produção de uma hipertrofia mais rápida e exuberante.

Na série inicial publicada, foram operados 25 pacientes. A média de hipertrofia obtida foi de 74% (21 a 192%). Complicações pós-operatórias ocorreram em 64% dos pacientes, sendo 44% delas classificadas em grau 3 ou 4, de acordo com a classificação de Clavien-Dindo.


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ês ReFeRência bibliogRáFica

1. Scheele J, Stangl R, Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg. 1990; 77:1241–1246.

2. Adam R, Laurent A, Azoulay D, et al. Two-stage hepatectomy: a planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg. 2000;232:777–785.

3. Schnitzbauer AA, Goessmann H, Nadalin S, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling two-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings.Ann Surg. 2012;255:405–414.

4. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery. 1990;107:521–527

Nenhum paciente evoluiu com insuficiência hepática pós-operatória irreversível. A mortalidade operatória foi de 12% (três pacientes em 25), portanto cerca de três vezes acima do limite esperado atualmente em equipes experientes. Fistula biliar, com necessidade de tratamento endoscópico ou radiológico, ocorreu em 24% dos casos.

Recentemente, em julho, durante o Congresso Mundial da International Hepato-Pancreato-Biliary Association (IHPBA), em Paris, este parecia ser o assunto do momento: ALPPS, a nova técnica. Em uma apresentação do próprio Hauke Lang, a comunidade cirúrgica hepato-bileo-pancretática ainda parecia não entender suas reais indicações e aspectos técnicos. Segundo Lang, indicações formais para a nova técnica são:

- Pacientes que necessitam de hepatectomias em dois tempos (tumores bilaterais);

- Pacientes em que a embolização percutânea e o intervalo de quatro a cinco semanas pode proporcionar crescimento tumoral e invasão contralateral portal ou das veias hepáticas;

- Quando problemas técnicos impedem a embolização percutânea;

- Quando ocorre falha em produzir hipertrofia após a embolização percutânea.

Após sua publicação recente, uma série de casos parece surgir em progressão aritmética na literatura, e em comunicações pessoais entre cirurgiões. Tendo realizado um caso, com sucesso, recentemente, gostaria de expor minha preocu-pação com um aparente uso demasiado e inade-quado da nova técnica. Sua indicação precisa parece existir, porém suas indicações e segurança na realização devem estar ligadas a centros e equipes especializadas em cirurgia hepática. Não gostaria de ver que uma “superutilização” da técnica. A crescente euforia, de médicos e também de pacientes, pode ficar ligada proporcionalmente ao desapontamento com novas complicações e resultados indesejados.

Novas técnicas, quando mal interpretadas, indicadas com pouca precisão e segurança, podem prejudicar o crescente progresso no tratamento cirúrgico dos tumores hepáticos. Estudos futuros rígidos e uma seleção rigorosa de pacientes podem consolidar, ou condenar, o que parece ser mais um avanço no tratamento dos tumores do fígado.


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ATUALIZAçÕes

Introdução Foi conduzido um estudo fase II com a inclusão

de pacientes com anemia aplástica refratária à imunossupressão, para determinar se o agonista de receptor de tromboietina, o eltrombopag (Revolade), pode aumentar as contagens de células sanguíneas. Vinte e cinco pacientes receberam o eltrombopag na dose de 50 mg, que foi aumentada, quando necessário, até o valor máximode 150 mg ao dia por 12 semanas. Os objetivos finais primários foram as alterações nas contagens sanguíneas ou independência transfusional. Os pacientes que responderam ao tratamento com eltrombopag continuaram a receber a medicação.

resultados

Onze dos 25 pacientes (44%) tiveram uma resposta hematológica em, pelo menos, uma linhagem no período de 12 semanas, com efeitos tóxicos mínimos. Nove pacientes não necessitaram de transfusão de concentrados de plaquetas por longo tempo (aumento mediano da contagem plaquetária de 44.000/mm3). Seis pacientes apre-sentaram melhora dos níveis de hemoglobina (aumento mediano de 4,4 g/dL); três dos quais tornaram-se independentes de transfusão de concentrados de hemácias. Nove pacientes tiveram aumento na contagem de neutrófilos (aumento mediano de 1.350/mm3). Nas biópsias seriadas da medula óssea, foi demonstrada a normalização da hematopoiese nas três linhagens nos pacientes que obtiveram resposta hematológica, sem aumento da fibrose medular.

ComentárIos

A anemia aplástica grave, que é caracterizada por uma hipoplasia medular imunomediada e pancitopenia, pode ser tratada de maneira eficaz com um tratamento imunossupressor ou trans-plante alogênico de medula óssea. Entretanto, um terço dos pacientes tem doença refratária à imunossupressão, com citopenia grave e persistente, apresentando um déficit profundo

[email protected]

Juliane musacchio

nas células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras do sangue. Nesse contexto, a trombopoietina aparece como uma boa alternativa de tratamento, por aumentar o número das células hematopoiéticas, sem eventos adversos graves.Figura. avaliação da contagem de plaquetas, neutróFilos e nível de hemoglobina dos pacientes com anemia aplástica que receberam eltrombopag.

N engl J med. 2012;367:11-9. eltrombopag and Improved Hematopoiesis in refractory aplastic anemiaOlnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE

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Introdução Com base em resultados pré-clínicos prom-

issores quanto ao bloqueio do fator de cresci-mento do endotélio vascular (VEGF) em câncer de ovário, vários estudos de fase II avaliaram o papel do bevacizumabe em taxa de resposta e tempo para progressão de doença.

Recentemente, foram publicados três estudos de fase III avaliando bevacizumabe tanto no cenário pós-citorredução cirúrgica inicial (GOG218 e ICON7) quanto em câncer de ovário recorrente (Oceans).

resultados

O estudo Oceans randomizou 484 pacientes com câncer de ovário recorrente platino sensível para tratamento com QT exclusiva (gencitabina associada à carboplatina) ou em combinação com bevacizumabe, mantido até a progressão de doença. O objetivo primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Taxa e duração de resposta foram objetivos secundários. A SLP foi maior no braço que recebeu bevacizumabe (mediana de 8,4 versus 12,4 meses, com HR = 0,48, IC 95%: 0,388-0,605; P < 0,0001). A taxa de resposta, avaliada por Recist, foi maior em 21% no braço que utilizou bevacizumabe, bem como a duração de resposta (7,4 versus 10,4 meses). O dado de sobrevida global ainda é imaturo, e a avaliação

deve considerar o uso subsequente de outras linhas de QT e de bevacizumabe pelas pacientes do grupo placebo após a progressão (até 31% das pacientes). A toxicidade ocorreu como o esperado, com maior incidência de hipertensão e proteinúria com uso de bevacizumabe. Houve dois casos de perfuração do trato gastrointestinal 69 dias após a última dose desse medicamento.

ComentárIos

Apesar das diferenças no desenho, critérios de elegibilidade, dose e tempo de manutenção de bevacizumabe, tanto o GOG218 quanto o ICON7 demonstraram ganhos modestos, porém estatisticamente significativos em SLP com o uso de bevacizumabe associado à combinação de carboplatina e paclitaxel. No GOG218, os resultados de SLP foram: 10,3 (quimioterapia (QT) exclusiva) versus 11,2 (bevacizumabe apenas no período da QT) versus 14,1 meses (bevacizumabe em manutenção). No ICON7, a SLP foi de 22,4 (QT exclusiva) versus 24,1 meses (tratamento com bevacizumabe).

Em conclusão, este é mais um estudo de fase III demonstrando benefício de bevacizumabe em SLP. O conhecimento de vias adicionais envolvidas na neovascularização tumoral certamente contribuirá para aperfeiçoar a eficácia clínica das drogas antiangiogênicas.

[email protected]

helaine Pelluso

J clin oncol. 2012;30(17):2039-45. oceanS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peri-toneal, or fallopian tube cancerAghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, Sovak MA, Yi J, Nycum LR

Figura. sobrevida livre de progressão de acordo com a utilização de bevacizumabe no tratamento.

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Introdução O tratamento do câncer por meio de drogas com ação no sistema imunológico é tentado há muito

tempo, mas sem muito sucesso. Agora esse panorama parece estar mudando. Recentemente, houve a aprovação da droga antiCTLA-4, para o tratamento do melanoma metastático, um tumor em que o papel do sistema imune sempre pareceu muito importante. Neste número da N Engl J Med, foram apresentadas duas novas drogas, em estudos de fase I, com resultados surpreendentes mesmo em tumores em que o alvo imunológico parecia uma realidade distante, como o carcinoma epidermoide de pulmão. O receptor PD-1 é um inibidor da atividade de células T, já na fase efetora da resposta imune, sendo ativado por dois ligantes: PD-L1 e PD-L2. Sua inibição poderia, em tese, aumentar a resposta imunológica ao tumor, com poucos efeitos colaterais.

tó[email protected]

claRissa balDoTTo

luiz henRique aRaúJo

mauRo zukin

métodos

Foram incluídos 296 pacientes portadores de melanoma, câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), câncer de próstata, renal e colorretal avançados, para receberem um anti-corpo anti PD-1, com a dose sendo escalonada entre 0,1 a 10 mg/kg, a cada duas semanas. Com base nos primeiros resultados de avaliação de resposta, foram incluídas coortes de expansão de pacientes com melanoma, câncer de pulmão e câncer renal.

resultados e ComentárIos

As taxas cumulativas de resposta foram de 18% para pacientes com CPNPC, sendo grande parte de histologia escamosa. Em pacientes com melanoma, observou-se 28% de resposta e 27% para pacientes com câncer renal (Figura). As respostas foram duradouras. De forma interessante, em uma análise exploratória, apenas tumores que expressavam (por imuno-histoquímica) o ligante PD-L1 obtiveram resposta. Eventos adversos de graus 3 e 4 foram observados em apenas 14% dos pacientes.

Este estudo reflete mais uma vez uma nova realidade na oncologia. A busca de alvos mais precisos vem levando a esses incríveis resultados

mesmo em estudos de fase I. Na mesma publicação, foram apresentados dados seme-lhantes para uma droga inibidora do ligante PD-L1,1 o que motivou um editorial e apresentações orais no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia. A possibilidade de selecionar, por meio de imunohistoquímica, uma população com potencial para um real benefício com a droga, torna essa abordagem ainda mais atrativa. Aparentemente drogas com ação imunológica vieram para ficar. Aguardamos agora, com ansiedade, os resultados de estudos posteriores em fases mais avançadas – que já estão em andamento.Figura. paciente com câncer de pulmão de células não peque-nas tratado com a droga antipd-1.

N engl J med. 2012;366(26):2443-2454.Safety, activity, and Immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancerTopalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M.

ReFeRência bibliogRáFica

1. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366:2455-2465.

*Figura adapatada de Topalian SL et al. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-54

Antes do tratamento 2 meses 4 meses


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desenho do estudo O objetivo desse estudo foi avaliar o real

benefício do tratamento com quimioterapia adjuvante em pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon, estádio III, com idade maior ou igual a 75 anos. O total de 5.489 pacientes com idade > 75 anos, diagnosticados entre 2004 e 2007, foram selecionados em banco de dados de quatro instituições americanas. Neoplasias de reto foram excluídas da análise, bem como os pacientes que apresentaram óbito nos primeiros 30 dias após a cirurgia. Avaliou-se o benefício da utilização de quimioterapia adjuvante, bem como da utilização ou não da oxaliplatina.

resultados

No estudo, foi observado que o uso de quimioterapia adjuvante decresceu de acordo com a idade e as comorbidades. A quimioterapia recebida foi associada a benefício em sobrevida, comparável aos ensaios clínicos. A utilização da

quimioterapia contendo oxaliplatina foi associada a benefício clínico em dois dos três bancos de dados analisados, porém a significância estatística foi inconsistente.ComentárIos

Apesar de 40% da população com diagnóstico de câncer de cólon possuir idade > 75 anos, menos de 5% dos pacientes dos principais estudos clínicos que avaliaram essa estratégia possuíam essa idade avançada. Muito se questiona sobre o real benefício do tratamento adjuvante nessa população idosa, principalmente pelas comorbidades e menor expectativa de vida. Nesse estudo, o conceito do benefício de quimioterapia adjuvante na população idosa foi sedimentado. Entretanto, a utilização da oxaliplatina deve ser discutida de forma individual. Os dados do real benefício da oxaliplatina ainda não estão claros e certamente o benefício da associação é marginal. Antes de qualquer decisão, a discussão com o paciente e os familiares é importante.

J clin oncol. 2012;30(21):2624-2634.

effect of adjuvant chemotherapy on survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 yearsSanoff HK, Carpenter WR, Stürmer T, Goldberg RM, Martin CF, Fine JP, Mc-Cleary NJ, Meyerhardt JA, Niland J, Kahn KL, Schymura MJ, Schrag D

Figuras 1 e 2. comparação de presença ou ausência de quimioterapia adjuvante (1) e tratamento adjuvante com ou sem oxaliplatina (2) em pacientes idosos com câncer de cólon estádio iii, segundo a base de dados seer-medicare.

[email protected]

ana Paula vicToRino

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*Figuras adaptadas do artigo original

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DesTAqUes

O congresso da European Hematology Association (EHA) ocorreu em Amsterdã, Holanda, de 14 a 17 de junho de 2012. Foram apresentados trabalhos científicos nas diversas áreas de hematologia como veremos a seguir.

european hematology Association – ehAJuliane Musacchio • Fernando Monteiro • alexandre apa

Neoplasias mieloproliferativasEm um estudo de análise genética dos pacientescom neoplasias mieloproliferativas em transformação

leucêmica, foram reveladas mutações SRSF2 recorrentes que estariam associadas a um prognóstico pior. Essa alteração pode ser detectada durante a fase crônica dos pacientes e representa um importante evento – que pode levar à transformação leucêmica aguda.

Em um estudo de fase II, foram verificadas a segurança e a eficácia preliminares do ruxolitinibe, um inibidor de JAK-2, em pacientes com mielo-fibrose primária e secundária e com contagem plaquetária entre 50.000 e 100.000/mm3. Mesmo com uma dose mais baixa (5 mg bid), os achados preliminares mostraram que essa dose, com otimização subsequente, pode ser eficaz e bem tolerada em pacientes com mielofibrose que têm baixa contagem plaquetária.

Distúrbios plaquetáriosFoi apresentado o resultado do ENABLE2, um

estudo de fase III, em que o tratamento com o eltrombopag, um agonista de receptor de trombopoietina, resultou em um aumento sustentado das plaquetas antes da terapia antiviral nos pacientes com infecção pelo vírus

ehA 2012

da hepatite C associada à trombocitopenia, com boa tolerabilidade. As contagens plaquetárias aumentaram duas semanas após o início do tratamento e a vasta maioria dos pacientes (96%) atingiu uma contagem de plaquetas > 100.000/mm3, necessária para iniciar o tratamento com interferon peguilado e ribavirina.

Figura 1. contagem de plaquetas em pacientes com hcv em uso de eltrombopag.

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Leucemia mieloide crônica

Em um estudo, foram incluídos 846 pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) Ph+ em fase crônica, recém-diagnosticados, para receberem tratamento com nilotinibe 300 mg bid (n = 282), nilotinibe 400 mg bid (n = 281) ou imatinibe 400 mg qd (n = 283). Com um seguimento mínimo de três anos, o nilotinibe continuou a demonstrar uma taxa menor de progressão para fase acelerada e blástica, menor taxa de mutações e taxas superiores de remissão molecular em relação ao imatinibe. Esses dados mantêm o nilotinibe como um novo padrão de tratamento nos pacientes com LMC Ph+ em fase crônica recém-diagnosticados.

Em estudo em pacientes com LMC Ph+, aqueles que atingiram uma resposta citogenética completa, mas tinham transcritos BCR-ABL detectáveis no RT-PCR após dois anos ou mais de tratamento com imatinibe foram elegíveis (n = 207). Esses pacientes foram randomizados para receberem nilotinibe 400 mg bid (n = 104) ou continuar com imatinibe na dose de 400 ou 600 mg (n = 103). O que se observou foi que os pacientes que receberam nilotinibe tiveram uma resposta molecular mais rápida e profunda comparada aos que permaneceram com imatinibe. No entanto, o estudo está em andamento e um seguimento maior ainda é necessário.

O bosutinibe, um inibidor dual de Scr/Abl quinase, foi eficaz para o tratamento de LMC em fase crônica recém-diagnosticada, com taxas mais altas de remissão molecular maior e citogenética. No seguimento continuado, parece levar à menor taxa de transformação para fase acelerada e blástica e, consequentemente, à maior sobrevida global em relação ao imatinibe.

Por fim, foi apresentado um estudo de fase II, com o ponatinibe em pacientes com LMC Ph+ e leucemia linfoide aguda (LLA) Ph+ resistentes ou intolerantes ao dasatinibe ou nilotinibe, ou com a mutação T315I. No total, 449 pacientes foram incluídos, sendo 83% com resistência ao nilotinibe ou dasatinibe. As mutações mais frequentes foram

29% T315I, 8% F317L, 4% E255K, 4 % F359V e 3% G250E. No geral, 64% dos pacientes se mantinham em tratamento na apresentação do estudo, sendo 77% em fase crônica. As razões mais comuns para descontinuação do tratamento foram progressão (12%) e eventos adversos (10%).

Mielodisplasia

Em um ensaio clínico prospectivo, randomizado, simples cego, placebo-controlado o eltrombopag foi administrado versus placebo (razão 2:1) para 69 pacientes com mielodisplasia de baixo riscoe risco intermediário-1 e trombocitopenia. No braço do eltrombopag, houve aumento da contagem plaquetária de 16.000 a 120.000/mm3, sem nenhum evento hemorrágico. A dose inicialfoi de 50 mg ao dia, sendo aumentada em 50 mg a cada duas semanas conforme resposta. No braço do placebo, não houve aumento da contagem plaquetária e ocorreram nove episódiosde sangramento.

Os autores concluíram que o eltrombopag é eficaz e seguro na prevenção de sangramentos e leva ao aumento da contagem de plaquetas nos pacientes com mielodisplasia de menor risco e com trombocitopenia grave.

Leucemia mieloide aguda

Foi verificado que a combinação sequencial de gentuzumabe e quimioterapia intensa não beneficiou os pacientes mais idosos com leucemia mieloide aguda (LMA) sem tratamento prévio. Entre setembro de 2002 e agosto de 2007, 472 pacientes com idade mediana de 67 anos foram randomizados em 60 centros. Após a indução, a remissão completa foi atingida em 223 pacientes (47%), e com um seguimento mediano de 5,2 anos, 414 óbitos foram relatados. As respostas à indução foram comparáveis no grupo de pacientes que recebeu e não recebeu gentuzumabe, mas o tratamento com gentuzumabe foi associado com uma mortalidade maior em 60 dias (principalmente em virtude dos eventos adversos) e uma sobrevida global menor.


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Leucemia linfoide aguda

A assinatura BCRABL1-like e a deleção IKZF1 são marcadores independentes de mau prognós-tico em crianças com LLA de células precursoras B. Entretanto, a copresença desses fatores não prejudica o prognóstico. Assim, a LLA BCRABL1-like e a IKZF1-deleted representam parcialmente subtipos overlapping que podem ter uma biologia diferente. Então, ambos marcadores prognósticos permanecem relevantes para a estratificação de risco do paciente.

Por meio da análise dos quatro períodos que compõem o tratamento dos pacientes com LLA (indução, consolidação, reindução, e manu-tenção), a detecção de doença subclínica em SNC por citometria de fluxo durante a manutenção foi associada com uma taxa significativamente menor de sobrevida livre de recaída em três

anos (61% versus 94%, P < 0,001) e sobrevida global em três anos (88% versus 98%, P = 0,045). Dessa forma, uma metodologia sensível como a citometria de fluxo pode ser aplicada para um seguimento melhor da LLA em amostras do SNC durante o tratamento. A identificação de células leucêmicas residuais no SNC durante o período de tratamento pode identificar um grupo de pacientes de alto risco para recaída.

A leukemia initiating cell (LIC) ou célula iniciadora de leucemia é um novo marcador prognóstico na LLA de células B precursoras. As LICs apresentam superexpressão aberrante de CD123 e/ou CD58 pela citometria de fluxo de sete cores e são extremamente promissoras como uma ferramenta eficiente para detecção de doença residual mínima (DRM) e estratificação de risco para LLA-B, conforme verificado na Figura 2.

Figura 2. incidência de recaída de lla-b conForme positividade ou negatividade para lic.*F

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Em um estudo exploratório de fase II, o blinatumomabe, um anticorpo monoclonal antiCD19 bite, foi avaliado em 25 pacientes com LLA de células B precursoras refratária ou em recidiva. Dezessete pacientes (68%) atingiram uma resposta hematológica completa, e todos atingiram um nível de DRM entre quatro e dez nos dois primeiros ciclos, com aumento da sobrevida global.

Foi apresentado ainda um seguimento maior do protocolo GMALL em pacientes idosos com LLA-Ph positivo. A combinação de imatinibe com quimioterapia intensa foi factível em pacientes mais idosos, mas foi associada a uma sobrevida extremamente ruim em virtude da alta taxa de recaída. Apesar do pequeno número de pacientes, o transplante alogênico de medula óssea na primeira remissão é superior e deve

ser considerado tratamento de primeira linha na população mais idosa.

Leucemia linfocítica crônica

Em estudo de fase I/IIb, o ibrutinibe (PCI-32765), um inibidor de tirosina quinase de Bruton, foi altamente ativo e bem tolerado em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) refratários e em recidiva, e no tratamento de pacientes com LLC não tratados anteriormente. A estimativa de sobrevida livre de progressão (SLP) para os pacientes tratados com a dose de 420 mg foi de 88% para os pacientes refratários e em recidiva e de 93,3% para os pacientes previamente não tratados (Figura 3). No entanto, a alta taxa de resposta global e a baixa taxa de progressão de doença nos pacientes com LLC com o ibrutinibe devem ser ainda confirmadas em novos estudos.

Figura 3. sobrevida livre de progressão de pacientes com llc reFratários ou em recaída e sem tratamento prévio com ibrutinibe.

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Em outro estudo, o ibrutinibe combinado com bendamustina e rituximabe foi ativo e tolerado em pacientes com LLC refratária ou em recaída. A taxa de resposta global foi de 90% (27/30 pacientes) com 10% de resposta completa e 80% de resposta parcial. Dois pacientes atingiram uma resposta nodal com linfocitose residual. As respostas ocorreram independentemente dos fatores de alto risco. Atualmente, 90% dos pacientes permanecem no estudo; as razões para a descontinuação foram doença em progressão (n = 2) e submissão a transplante (n = 1).

Em um estudo fase I, foi avaliado o esquema com inibidor de BCL-2, o navitoclax (ABT-263), associado com fluda-rabina/ciclofosfamida/rituximabe (FCR) ou bendamustina/rituxi-mabe (BR) em pacientes com LLC refratária ou em recidiva. Foram incluídos 26 pacientes com idade mediana de 58 anos no braço de BR-navitoclax e cinco pacientes na coorte trata-da com navitoclax-FCR.

A taxa de resposta global nos pacientes tratados com navitoclax-BR foi de 72% (13/18). Os resultados preliminares de farmacocinética não sugeriram qualquer interação entre o navitoclax e a bendamustina. Os autores concluíram que o navitoclax combinado com o esquema BR parece ser bem tolerado e mostra atividade antitumoral. A dose máxima tolerada e recomendada no estudo de fase II do navitoclax é de 250 mg. O navitoclax na dose de 110 mg parece ser bem tolerado quando combinado com FCR.

Linfoma não Hodgkin

Em um estudo da Fundação Italiana de Linfo-mas, foram comparados os esquemas R-CHOP21 (C21) e R-CHOP14 (C14) em 712 pacientes com

linfoma difuso de grandes células B. De janeiro de 2002 a dezembro de 2010, 478 pacientes foram tratados com C21 e 234 com C14. As duas coortes de pacientes foram balanceadas entre os dois braços para todas as características clínicas, exceto idade maior que 65 anos (54% no C21 versus 26% no C14; P = 0,0001), envolvimento de mais que três sítios nodais (37% C14 versus 27% C21; P = 0,005) e envolvimento de medula óssea (21% no C14 versus 15% no C21; P = 0,05). Todos os pacientes tratados com C14 receberam profilaxia primária com G-CSF. Os resultados confirmaram que tratamento com C14 não melhorou a sobrevida global (SG) nem a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação ao tratamento padrão com C21 em toda a população com linfoma analisada. Entretanto, na análise univariada, o tratamento intenso reduziu o impacto prognóstico na SG e na SLP de importantes fatores prognósticos como envolvimento de medula óssea e grande massa tumoral em comparação com o esquema padrão com C21, o que sugere que o C14 deve ser útil nos pacientes de alto risco. Devido à análise retrospectiva deste estudo, os resultados devem ser confirmados em estudos multicêntricos prospectivos.

Foi discutido que a asso- ciação patogênica entre in- fecção por Chlamydophila psittaci (Cp) e linfoma da zona marginal adnexal ocular (OAMZL) tem sido demonstrada em algumas áreas geográficas; com várias evidências comple-mentares. A eficácia da erradicação da clamídia com monoterapia com doxociclina é associada com a regressão do linfoma em metade dos pacientes. Contudo, o conhecimento clínico e terapêutico dessa associação resulta principalmente de séries retrospectivas com variações no estadiamento, manejo e duração do seguimento. O uso da doxiciclina em primeira linha é um tratamento

Em outro estudo, o

ibrutinibe combinado

com bendamustina e

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tolerado em pacientes

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com monoterapia

com doxociclina é

associada com a

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ma em metade dos

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racional e ativo para os pacientes em estádio I de OAMZL Cp-positivo. A regressão do linfoma é consequente à erradicação da Cp, que pode ser facilmente monitorada na conjuntiva e em amostras de sangue. No entanto, a definição de mecanismos de resistência à doxiciclina e o desenho de esquemas de administração mais eficazes são necessários.

Em outro estudo, o crizotinibe, um inibidor de tirosina quinase, exerceu uma potente atividade antitumoral em pacientes com linfoma ALK+ e obteve uma resposta durável (4/9 pacientes ou 44%; IC 95%:19-73%), mesmo na população previamente muito tratada.

Linfoma de Hodgkin

Sabe-se que a quimioterapia intensa com oito ciclos de BEACOPP escalonado em pacientes com linfoma de Hodgkin (LH) em estádio avançado é altamente eficaz, mas está associado com toxicidade relevante relacionada ao tratamento. Em adição, a necessidade de radioterapia permanece a ser esclarecida.

Para reduzir a toxicidade sem perder a eficácia, o GHSG (grupo alemão) conduziu um estudo clínico prospectivo, randomizado (HD15) para investigação de duas variantes de tratamento menos agressivos, seguidas por radioterapia guiada por PET. Entre janeiro de 2003 e abril de 2008, 2.182 pacientes comprovadamente recém-diagnosticados com LH e idade entre 18 e 60 anos de idade foram incluídos. Os pacientes com estádio IIB de Ann Arbor com grande massa mediastinal ou lesões extranodais, ou aqueles com estádio III ou IV foram randomizados para receberem oito ciclos de BEACOPP escalonado (8Besc), seis ciclos de BEACOPP escalonado (6Besc) ou oito ciclos de BEACOPP14 (8B14). Após completar a quimioterapia, os pacientes com resposta parcial (RP) e massa persistente com 2,5 cm ou mais eram avaliados com PET. Somente os pacientes com PET positivo, revisado em nível central, receberam radioterapia (RT) adicional com 30 Gy. O estudo foi desenhado para mostrar

não inferioridade para desfecho primário. A análise completa contemplou 2.126 pacientes. As características foram bem balanceadas entre os grupos. A toxicidade hematológica ocorreu em 92,4% (8Besc), 91,7% (6Besc), e 79,7% (8B14) dos casos. Após um seguimento mediano de 48 meses, houve 53 óbitos (7,5%) no grupo 8Besc, 33 (4,6%) no grupo 6Besc e 37 (5,2%) no grupo 8B14. Ocorreram 72 neoplasias secundárias incluindo 29 LMA/MDS, sendo 19 (2,7%) após 8Besc, dois (0,3%) após 6Besc e oito (1,1%) após 8B14. Uma resposta completa foi alcançada em 90,1% dos pacientes após 8Besc, em 94,2% após 6Besc e em 92,4% após 8B14 (P=0,01). A taxa de falência para próximo tratamento em cinco anos foi de 84,4% no grupo 8Besc, 89,3% no grupo 6Besc e 85,4% no grupo 8B14. A SG em cinco anos foi de 91,9%, 95,3%, e 94,5%, e foi melhor com 6Besc quando comparado com 8Besc. Foi realizado PET em 739 pacientes em re- missão parcial, dos quais 548 pacientes foram PET- negativo (74,2%) e 191 foram PET-positivo (25,8%). De nota, a SLP foi comparável entre os pacientes com remissão completa e aqueles em remissão parcial com PET negativo, com SLP em quatro anos de 92,6% e 92,1%, respectivamente. Somente 11% de todos os pacientes no HD15 recebeu RT adicional, comparado com 71% no estudo prévio HD9. Foi concluído que o tratamento com seis ciclos de BEACOPP escalonado seguido por RT guiada por PET foi mais eficaz e menos tóxico quando comparado com oito ciclos nos pacientes com LH em estádio avançado.

Em um estudo, 34 de 102 pacientes (33%) com LH refratário ou em recaída e previamente muito tratados obtiveram uma resposta completa

Para reduzir a toxici-

dade sem perder a

eficácia, o GHSG (grupo

alemão) conduziu um

estudo clínico pros-

pectivo, randomizado

(HD15) para investiga-

ção de duas variantes

de tratamento menos

agressivos, seguidas por

radioterapia guiada

por PET.


durável com o tratamento com brentuximabe vendotina, um anticorpo monoclonal antiCD30. Mais de um terço dos pacientes que tiveram uma resposta completa mantiveram a resposta completa após longo seguimento. A SLP mediana

Figura 4. resposta ao tratamento com brentuximabe vendotina em pacientes com lh reFratário ou em recaída.

para os pacientes que apresentaram resposta completa foi de 29 meses, notadamente maior que a SLP mediana para aqueles que obtiveram uma remissão parcial ou doença estável (5,1 meses e 3,5 meses, respectivamente).

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Mieloma múltiplo

Em um estudo com pacientes com mieloma múl- tiplo (MM), foi observado que as anormalidades no cromossomo 1 (deleção 1p e amplificação 1q) são fatores independentes de mau prognóstico para a sobrevida global (SG) durante o tratamento com regimes com bortezomibe (Figura 5).

No entanto, um seguimento mais longo é necessário para confirmar esses achados.

Novamente, em um estudo retrospectivo com 771 pacientes idosos com MM, foi verificado que

a resposta completa foi o mais forte preditor de sobrevida nos pacientes tratados com bortezomibe.

A manutenção com a lenalidomida reduziu significativamente o risco de progressão em pacientes jovens com MM recém-diagnosticado incluídos no estudo RV-MM-PI-209. A sobrevida livre de progressão (SLP) em dois anos do início da manutenção foi de 66% para os pacientes randomizados para a manutenção e de 47% para o braço sem manutenção, que demonstrou que a lenalidomida diminui o risco de progressão de

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doença em 46% (HR 0,54; P = 0,002; Figura 6). A SG em dois anos foi semelhante: 88% para os pacientes com manutenção com a lenalidomida e 85% para os pacientes sem manutenção (HR 0,71; P = 0,28). Os pacientes que receberam o esquema MPR (melfalan, prednisona e Revlimid®) seguido de manutenção com a lenalidomida tiveram uma SLP em dois anos similar aos pacientes submetidos ao transplante autólogo de medula óssea e que receberam MEL200 sem manutenção (59% e 63%, respectivamente; P = NS). As taxas

de neoplasias primárias e secundárias foram de 2% em ambos os braços. Dessa forma, os autores concluíram que a manutenção com a lenalidomida reduziu significativamente o risco de progressão em pacientes jovens com MM recém-diagnosticado. A SLP dos pacientes que receberam o protocolo MPR com manutenção foi comparável à daqueles que foram submetidos ao MEL200 sem manutenção. Até o momento, nenhuma diferença na sobrevida foi relatada.

Figura 5. sobrevida global de pacientes com mieloma múltiplo conForme anormalidades do cromossomo 1.

Em um estudo de fase I/II, Richardson et al. avaliaram a eficácia e farmacocinética do daratumumabe, um anticorpo antiCD38 em pacientes com MM. Nos pacientes com MM refratário ou em recaída tratados com daratumumabe, uma redução do componente M e de células plasmáticas da medula óssea foram

observadas na coorte tratada com 4 mg/kg. Não houve acúmulo inesperado do daratumumabe nos pacientes durante as nove semanas de tratamento. A toxicidade foi manejável.

Em outro estudo, um inibidor de proteassoma investigacional, MLN9708, foi avaliado em combinação com lenalidomida e dexametasona

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e resultou em alta taxa de resposta global, sendo que a SLP não foi alcançada após 14,1 meses de seguimento mediano em pacientes com MM refratário ou em recidiva. Essa combinação ainda mostrou atividade encorajadora nos pacientes com citogenética de alto risco e estádios 2 e 3 do MM. Assim, dois estudos de fase III com elotuzumabe na dose de 10 mg/kg com essa combinação estão em andamento em pacientes com MM recém-diagnosticado.

em pacientes com MM previamente não tratado em regimes de uma e duas doses por semana. Ambos os regimes foram bem tolerados com toxicidade manejável e demonstraram sinais encorajadores de atividade antitumoral nos pacientes com MM.

Por fim, Moreau et al. demonstraram, em um estudo randomizado de fase II, que o elotuzumabe (inibidor CS-1) em combinação com lenalidomida e dexametasona em baixa dose foi bem tolerado

Figura 6. sobrevida livre de progressão de pacientes jovens com mm conForme manutenção com lenalidomida.

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AnALIsAnDO Os nÚmeROs DOs ARTIGOsJuliane musacchio

A partir deste volume, falaremos dos possíveis erros na elaboração, interpretação e conclusão dos resultados de estudos clínicos, excetuando-se os vieses já discutidos aqui.

Sabemos que a grande moeda de troca do pesquisador é a ideia. No entanto, para que a ideia seja bem executada e transmitida a outras pessoas, devemos ter alguns cuidados.

Muitos desses cuidados são negligenciados, apesar de serem simples como a forma correta e adequada de apresentação dos dados. Desta vez, abordaremos aqui a utilização indevida de porcentagens.

Utilização indevida de porcentagensHá que se ter cuidado no uso de valores

percentuais. Eles impressionam as pessoas e o seu uso deve ser feito com cautela, pois poderão produzir resultados “enganosos” (entre aspas mesmo).

Vamos apresentar alguns exemplos que darão a tônica sobre o assunto e que mostrarão como são enganosas certas informações:

exemplo 1. redução percentual dos valores reFerentes à taxa de linFócitos durante um tratamento quimioterápico, ocorrida em três indivíduos.

erros em Pesquisa clínica

Gerente de Hematologia do Grupo COIMestre em Hematologia pela UFRJDoutora em Medicina pela UFRJ

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Observe que as reduções (diferenças) foram todas iguais em todos os indivíduos (Carminha, Max e Nina), ou seja, 200 linfócitos/mm3 em cada um deles. Entretanto, em porcentagem, Nina teve o dobro da redução da taxa de linfócitos de Carminha.

Vamos ao segundo exemplo:

exemplo 2. número de atendimentos em três setores de determinado hospital, em janeiro e julho de 2012.

Nesse caso, a emergência do hospital teve um acréscimo de 8.000 atendimentos, enquanto ocorreu uma elevação de 400 casos no CTI. Porém, na avaliação por meio de porcentagens, o CTI apresentou um valor quatro vezes maior em relação aos atendimentos de emergência.

exemplo 3. número de cirurgias em três serviços de clínica cirúrgica (cirurgia geral, cirurgia ortopédica e cirurgia oFtalmológica) de determinado hospital que teve redução de atendimento.



1. Manual Didático do INCA número 16; Erros em Pesquisa Médica; Prof. Pedro de Carvalho Rodrigues, 2008.

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Percebe-se que, embora as diferenças absolutas sejam bem distintas, os valores percentuais não valorizam as diferenças havidas.

Exemplo 4. Uma cidade do interior do Rio de Janeiro apresentou uma taxa de incidência de 50% de mortalidade por pneumonia em profissionais sapateiros. Isso criou uma preocupação para as autoridades de saúde que imaginaram que a cola de sapateiro seria um possível fator de risco. Entretanto, uma informação complementar importante revelou que não havia necessidade para tanta preocupação: havia apenas dois sapateiros na cidade e a morte foi de um deles. Ao utilizar-se da porcentagem, criou-se uma imagem distorcida do fato.

O mesmo pode ocorrer em experimentos se relatados os seus resultados em porcentagem:

Exemplo 5. Em uma pesquisa realizada com animais de laboratório, constatou-se que 33% dos ratos reagiram à medicação, 33% dos ratos não reagiram à medicação e o outro rato fugiu, ou seja, o experimento foi feito com três ratos. Dessa forma, concluímos que a porcentagem também não é adequada, sobretudo, para traduzir resultados obtidos em amostras pequenas, mesmo que seja em somente um dos grupos avaliados.

Exemplo 6. Foi apresentada a seguinte informação por uma universidade: setenta e cinco por cento (75%) dos alunos casaram-se com alunas da própria universidade. Porém, apenas 1,5% das alunas casou-se com alunos da própria universidade. Os resultados apresentados são distintos e conflitantes, visto que, de cada ângulo (masculino e feminino), os valores 75% e 1,5% confundem qualquer leitor. Isso ocorreu simplesmente ao utilizar percentuais, pois a população-alvo apresentava um total de 204 estudantes, sendo quatro alunos e 200 alunas.

Essa diferença (75% e 1,5%) tão evidente resulta do uso inadequado da porcentagem, com resultados tão estranhos apresentados: três de quatro alunos corresponde a 75%; em contrapartida, três alunas das 200 casaram-se com os três alunos, e três alunas em um total de 200 corresponde a 1,5%.

Assim, devemos ficar atentos para o uso indiscriminado das porcentagens, principalmente em amostras muito pequenas, a fim de evitar supervalorizar determinados dados em detrimento de outros mais importantes e verdadeiramente relevantes.


cAsO cLÍnIcOluiz henRique De lima aRauJo igoR migowski héliTon sPínDola caRla aRanega sTela naRDi guilheRme Pavanhélio augusTo salmon JúnioR lisa moRikawa

extenso carcinoma epidermoide de laringe localmente avançado tratado com quimioterapia de indução seguida de radioterapia e cetuximabe

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resumo do Caso

Uma mulher de 69 anos apresentou-se à nossa clínica em setembro de 2011 com queixa de rouquidão iniciada em julho de 2011, que evoluiu com odinofagia, disfagia, sialorreia e perda ponderal de sete quilos. A paciente era fumante (60 maços/ano) e apresentava como comorbi-dades hipertensão arterial sistêmica e diabetes tipo 2. Apesar dos sintomas, seu performance status (PS) era de 01, e sua dor era aliviada com analgésicos (dipirona e tramadol).

Na laringoscopia, havia um tumor volumoso, que se estendia desde a base da língua até a laringe supraglótica, obstruindo parcialmente o fluxo de ar e impedindo a visualização das cordas vocais. Uma biópsia confirmou carcinoma de células escamosas moderadamente diferenciado. Foram então realizadas tomografias de estadiamento, por meio das quais se observava uma extensa e heterogênea massa captante de contraste, localizada na região supraglótica, estendendo-se para a base da língua, espaço pré-epiglótico, espaços paraglóticos e comissura anterior (Figura 1).

Também foi observado um linfonodo regional aumentado, mas não foram detectadas metástases à distância (cT4aN1M0, estádio IVA).

Após discussão multidisciplinar, foi recomendada uma extensa laringofaringecto- mia total, mas o paciente declinou a possibilidade cirúrgica. Dessa forma, foram confeccionados de forma profilática uma traqueostomia e uma gastrostomia, sendo iniciada a quimioterapia de indução com cisplatina e docetaxel, ambos por via intravenosa na dose de 75 mg/m2, a cada três semanas. Foi indicada profilaxia primária para neutropenia febril, com filgrastim 300 mcg por via subcutânea nos dias 2-6 de cada ciclo. Durante a fase de indução, houve melhora da disfagia, da rouqui- dão e houve ganho ponderal. Foi documentada excepcional resposta tumoral pós-terapia de indução, em dezembro de 2011, por meio de uma TC de pescoço (Figura 1) e de laringoscopia (Figura 2). Nesse último exame, também foi demonstrado que as cordas vocais estavam intactas e a mobilidade da laringe estava normal. Foi então administrado um quarto do ciclo de quimioterapia de indução em janeiro de 2012 e, três semanas depois, foi iniciada a radioterapia (RT) associada ao cetuximabe, com base em resultados favoráveis dessa combinação no estudo Tremplin.1

Figura 2. imagens sequenciais de laringoscopia, mostrando extensa massa supraglotica antes do tratamento (a), após a quimioterapia de indução (b) e após radiatioterapia com cetuximabe concomitante (c). em b e c, uma importante reação é observada, além de edema local.

Figura 1. imagens de tomograFia computadorizada do pescoço pré (imagens acima) e pós-terapia de indução (imagens abaixo), demonstrando uma excepcional resposta tumoral.

tc – importante redução após três ciclos de indução


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Figura 3. detalhe do planejamento da radioterapia, ilustrando a proteção de 4 mm usada para minimizar a toxicidade cutânea associada à combinação de radiação e cetuximabe.

Um protocolo de radioterapia de intensidade modulada e guiada por imagem (IMRT/IGRT) foi utilizado (70 Gy em 33 frações), com especial atenção para a preservação de parótidas e proteção da pele na área de tratamento (Figura 3), dada a maior taxa de toxicidade relacionada à combinação proposta.

O protocolo-padrão de cetuximabe foi usado, com dose inicial de 400 mg/m2 seguido de 250 mg/m2, em aplicações semanais, começando no mesmo dia do início da RT. O tratamento foi realizado sem interrupções ou atrasos, com toxicidades variando de leve a moderada, incluindo disfagia de grau 3, mucosite oral e orofaríngea de grau 2 e dermatite em campo de irradiação de grau 1. Como consequência da disfagia, a paciente tornou-se dependente de gastrostomia durante a RT, e somente começou a melhorar um mês após o fim do tratamento. No que diz respeito à dermatite em campo de irradiação, a técnica de RT foi provavelmente essencial para prevenir toxicidade grave. Dessa forma, uma dermatite de grau 3 foi observada apenas duas semanas após o final da RT, e foi rapidamente aliviada com esteroides tópicos e antibiótico sistêmico (doxiciclina oral, 100 mg duas vezes por dia, durante uma semana). A paciente não apresentou queixa de xerostomia durante ou após o tratamento.

Um mês após o final do tratamento, a paciente estava com PS de 01, com tolerância aceitável para reintrodução da dieta oral supervisionada e com

boa qualidade de voz, apesar da traqueostomia. A excepcional resposta foi novamente confirma-da por laringoscopia (Figura 2). Após 12 semanas do término, um PET-CT confirmou ausência de doença neoplásica residual, e a gastrostomia foi retirada, com total tolerância à dieta oral.

dIsCussão

A quimioterapia de indução seguida por bioirradiação foi efetivamente utilizada nessa paciente, que se apresentou com um carcinoma localmente avançado de laringe especialmente extenso. Poderia, nesse caso, se antecipar um mau prognóstico, quando da indicação de um protocolo de preservação de laringe, uma vez que um tumor T4 está definitivamente associado a piores resultados nessa situação.2 Contudo, é sabido que uma boa resposta à quimioterapia de indução é capaz de prever melhores resultados nesse contexto3 e pode selecionar os melhores pacientes para prosseguir com um protocolo agressivo de quimioirradiação ou bioirradiação.

No presente caso, foi observada uma ótima resposta após a quimioterapia de indução, e um tratamento com cetuximabe associado à RT foi proposto. Essa combinação tende a ser mais bem tolerada do que a quimioirradiação convencional, incluindo agentes de platina. Além disso, os resultados dessa combinação, após a quimioterapia de indução, são bastante semelhantes, como sugerido no estudo Tremplin.1


1. Lefebvre J, Pointreau Y, Rolland F, et al. Sequential chemoradiotherapy (SCRT) for larynx preservation (LP): Results of the randomized phase II TREMPLIN study. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 5501).

2. Boscolo-Rizzo P, Gava A, Marchiori C, et al. Functional organ preservation in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated by platinum-based multidrug induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy. Ann Oncol. 2011;22: 1894-1901.

3. Worden FP, Moyer J, Lee JS, et al. Chemoselection as a strategy for organ preservation in patients with T4 laryngeal squamous cell carcinoma with cartilage invasion. Laryngoscope. 2009;119(8):1510-1517.


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Pacientes com câncer recebendo tratamento quimioterápico frequentemente vivenciam um número amplo de efeitos colaterais estressantes, sintomas estes que podem comprometer sua qualidade de vida. A quimioterapia é um tratamento que pode alterar bastante o cotidiano do paciente, exigindo a utilização de vários recursos adaptativos para se adequar à rotina imposta pelo tratamento. Vale ressaltar que o estado emocional do paciente e sua personalidade são fatores determinantes em relação ao nível de estresse vivenciado durante o tratamento oncológico. Cada paciente encara a quimioterapia de forma particular.1

Dados da literatura mostram que um dos efeitos colaterais mais temidos pelos pacientes é a perda do cabelo.2 A alopécia é a queda do cabelo que pode estar vinculada a alguns protocolos antineoplásicos que atingem células saudáveis, responsáveis pelo crescimento dos pelos, e podem afetar as áreas da cabeça, rosto, braços, pernas e genital. No entanto, uma vez encerrada a administração dos quimioterápicos, o cabelo volta a crescer.3

No contexto oncológico, a alopécia pode ser habitual, porém, para os pacientes, ela ainda é vivida como um obstáculo a ser encarado durante o tratamento, podendo ser um dos mais difíceis de se enfrentar. A perda dos cabelos, principalmente da cabeça, expõe socialmente o paciente, altera sua aparência, mexe com a sua identidade (construída durante anos) e faz com que os outros conjecturem se a pessoa está com câncer e em tratamento quimioterápico. Abre-se assim a possibilidade de ocorrer uma invasão de privacidade que, na maioria das vezes, não é bem encarada pelo paciente. Foi evidenciado que mulheres com câncer que vivenciaram alopécia durante a quimioterapia, quando comparadas a mulheres com câncer que não vivenciaram esse efeito colateral, têm uma diminuição da autoestima e da qualidade de vida, além da

alteração corporal. A alopécia foi citada como o efeito colateral antecipatório mais perturbador por 60% das mulheres que vão iniciar a quimioterapia, e 8% relatam a possibilidade de não fazerem o tratamento por causa da queda do cabelo.4

No estudo de Sun et al.,5 os pacientes ressaltam que a alopécia estigmatiza-os em ambientes públicos como pessoas com câncer, diferentes de todas as outras. Cita a fala de uma paciente que afirma que a queda do cabelo é um “lembrete constante” de que ela possui câncer: “Quando estou sem peruca, eu me olho no espelho e penso em câncer. A careca me lembra de que eu realmente estou doente.”

Já no estudo de McGarvey et al.,4 as mulheres fazem uma lista com as reações experimentadas em relação à queda do cabelo durante a quimioterapia: não se sentiam preparadas para a perda; ficaram chocadas; embaraço e constrangimento; perda de identidade e medo da reação dos outros.

Diante desses dados da literatura, os profissionais de saúde não podem banalizar a alopécia, principalmente para as mulheres em tratamento quimioterápico. A perda do cabelo é marca social muito grande da terapia oncológica que estigma-tiza e, algumas vezes, constrange o paciente, fazendo com que o olhar do outro seja intimidante, tornando o paciente mais frágil emocionalmente e vulnerável à desestruturação psíquica.


1. Green M. Minimising the side effects of cancer chemotherapy. Med J Aust 1996;164:326.

2. Carelle N, Piotto E, Bellanger A, Germanaud J, Thuillier A, Khayat D. Changing patient perceptions of side effects of cancer chemotherapy. Cancer. 2002; 95:155-163.

3. Grevelman EG, Breed WPM. Prevention of chemotherapy-induced hair loss by scalp cooling. Ann Oncol. 2005;16:352-358.

4. McGarvey EL, Baum LD, Pinkerton RC, Rogers LM. psychological sequelae and alopecia among women with cancer. Cancer Pract. 2001;9:283-289.

5. Sun CC, Bodurka DC, Weaver CB, et al. Ranking and symptom assessments of side effects from chemotherapy: insights from experienced patients with ovarian cancer. Support Care Cancer. 2005;13:219-227.

Por que a alopécia é um efeito colateral tão temido pelos pacientes?

PSicologialauRa baTiTucci camPos1, 3, 4

Daniella RigheTTi1, 2

1. Psicólogas do Grupo COI 2. Especialista em Psico-Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)3. Especialista em Psico-Oncologia pelo Hospital do Câncer – AC. Camargo4. Mestre em Ciências da Oncologia pelo Hospital do Câncer – AC. Camargo

DesTaques eHa 2012 -...

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