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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS FLÁVIA ROCHA TORELLI FATORES DETERMINANTES DO PERCENTUAL DE DENSIDADE MAMOGRÁFICA EM MULHERES COM INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA DETERMINANTS OF PERCENT MAMMOGRAPHIC DENSITY IN WOMAN WITH PREMATURE OVARIAN INSUFFICIENCY CAMPINAS 2016
Transcript of DETERMINANTS OF PERCENT MAMMOGRAPHIC DENSITY IN … · AGRADECIMENTOS À Dra Cristina agradeço...
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
FLÁVIA ROCHA TORELLI
FATORES DETERMINANTES DO PERCENTUAL DE DENSIDADE
MAMOGRÁFICA EM MULHERES COM INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA
DETERMINANTS OF PERCENT MAMMOGRAPHIC DENSITY IN WOMAN WITH
PREMATURE OVARIAN INSUFFICIENCY
CAMPINAS
2016
FLÁVIA ROCHA TORELLI
FATORES DETERMINANTES DO PERCENTUAL DE DENSIDADE
MAMOGRÁFICA EM MULHERES COM INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA
DETERMINANTS OF PERCENT MAMMOGRAPHIC DENSITY IN WOMEN WITH
PREMATURE OVARIAN INSUFFICIENCY
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos
exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências da
Saúde, área de concentração em Fisiopatologia Ginecológica.
Dissertation submitted to Gynecology and Obstetrics Post-
Graduation Program of the Medical Sciences School of the
University of Campinas for obtaining the title of Master in Health
Sciences in the concentration area of Gynecologic
Physiopathology.
ORIENTADORA: PROFª. DRª. CRISTINA LAGUNA BENETTI PINTO
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA FLÁVIA ROCHA TORELLI E ORIENTADA PELA
PROFª. DRª. CRISTINA LAGUNA BENETTI PINTO
CAMPINAS
2016
Diagramação: Assessoria Técnica do CAISM (ASTEC)
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
FLÁVIA ROCHA TORELLI
ORIENTADORA: PROFª. DRª. CRISTINA LAGUNA BENETTI PINTO
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. CRISTINA LAGUNA BENETTI PINTO
2. PROF. DR. PAULO CESAR GIRALDO
3. PROFA. DRA. ROSANA MARIA DOS REIS
Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas. A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
DATA DA DEFESA: 20/07/2016
DEDICATÓRIA
Aos meus pais e à minha irmã, por acompanharem os meus passos e por vibrarem
comigo em todos os momentos.
AGRADECIMENTOS
À Dra Cristina agradeço pela confiança em me receber como aluna, por todos os
ensinamentos e por me enriquecer como pessoa.
Aos professores da pós graduação, pelos ensinamentos e pelos incentivos.
Dra Cássia, Dr Cássio e Dra Daniela agradeço pela disponibilidade, pelas críticas
construtivas e principalmente pela amizade neste momento tão importante.
Helena, João e Tici agradeço por dividirem angústias e risadas.
Ao Rodrigo, pelo exemplo de dedicação e amor aos estudos científicos.
”Foi o tempo que dedicastes à tua rosa que fez a tua rosa tão importante” (Antoine
de Saint-Exupéry)
RESUMO
Introdução: insuficiência ovariana prematura (IOP) é caracterizada por
hipogonadismo hipergonadotrófico em mulheres com menos de 40 anos. Para
minimizar suas consequências, o principal tratamento utilizado é terapia hormonal
(TH) composta por estrogênio e progestagênio. Pouco se sabe a respeito da influência
da TH na composição do tecido mamário das mulheres com IOP. O percentual de
densidade mamográfica (PDM), considerado fator de risco independente para câncer
de mama, também é pouco estudado na IOP. Objetivo: Avaliar fatores determinantes
do PDM em mulheres com IOP. Métodos: estudo de corte transversal com inclusão
de 163 mulheres com amenorreia secundária e IOP que realizaram mamografia no
período de 2002 a 2014 em atendimento realizado no Ambulatório de Ginecologia
Endócrina do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Estadual de
Campinas (UNICAMP). Foram excluídas mulheres com doenças da mama, cirurgia
mamária prévia, amenorreia primária ou alteração de cariótipo. O PDM, avaliado por
digitalização da imagem mamográfica em incidência médio lateral oblíqua esquerda,
foi correlacionado à idade da mulher, idade na menarca, idade no momento da IOP,
tempo de IOP, índice de massa corporal (IMC), antecedente de gestação e uso de TH
(tempo, dose e regime). Resultados: a média de idade das 163 mulheres foi de
41,3±5,4 anos, sendo o PDM 24,3±18,5. A IOP ocorreu aos 32,3±5,9 anos. Não houve
diferença significativa no PDM nas diferentes faixas etárias (29-39, 40-49, 50-55 anos,
PDM respectivamente de 29,1±23,6, 21,6±14,4 e 20,7±13,5; p=0.23). Ao serem
comparadas as mulheres que não utilizavam TH e as que utilizavam TH com dose
standard, alta ou outros tipos de TH, o PDM foi respectivamente de 24,7±16,7,
23.9±19.6, 25,9±16,9 e 24,6±16,2 (p=0.82), com tempo médio de 5,57±4,7 anos de
uso de TH. Comparando-se as que utilizavam regime cíclico ou contínuo de TH, não
houve diferença no PDM (p=0.49). Mulheres nuligestas tiveram maior PDM se
comparadas a mulheres com gestação anterior (p=0.0016), entretanto a IOP ocorreu
mais precocemente em nuligestas (p<0.0001). Dentre todas as variáveis estudadas,
foram fatores determinantes do PDM a presença ou não de gestação e o IMC.
Conclusão: em mulheres com IOP, história gestacional anterior e IMC mostram-se
consistentemente associados à determinação do PDM, com maior densidade das
mamas em nuligestas e mulheres com menor IMC. Variáveis temporais como idade
das mulheres na menarca, idade na perda da função ovariana e no momento da
mamografia, além do uso de TH, independentemente do tempo de uso, dose e regime,
não tiveram influência no PDM.
Palavras chaves: Insuficiência ovariana prematura. Densidade mamária. Terapia
hormonal. Percentual de densidade mamográfica. Mamografia.
ABSTRACT
Introduction: premature ovarian insufficiency (POI) is characterized by
hypogonadism hypergonadotropic in women under 40 years. To minimize its
consequences, the main treatment is hormone therapy (HT) consisting of estrogen and
progestogen. There is a lack in knowledge about the influence of HT in the composition
of the breast tissue of women with POI. The percent of mammographic density (PDM),
considered an independent risk factor for breast cancer, is also understudied in POI.
Objective: to evaluate the determinants of PDM in women with POI. Methods: a
cross-sectional study with 163 women with secondary amenorrhea and POI
undergoing mammography in 2002-2014 in services provided at the clinic of endocrine
gynecology, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Campinas
(UNICAMP). Women were excluded with breast disease, previous breast surgery,
primary amenorrhea or karyotype changes. PMD was evaluated by digitizing the image
in left mediolateral oblique view. The estimated PMD was then correlated with age,
age at menarche, age at POI, time since POI, body mass index (BMI), gestational
history and hormone therapy (HT) use (duration, dose and regimen). Results: mean
age was 41.3±5.4 years and mean PMD was 24.3±18.5. POI occurred at a mean age
of 32.3±5.9 years. There was no significant difference in mean PMD between the
different age groups of 29-39 years, 40-49 years and 50-55 years: 29.1±23.6,
21.6±14.4 and 20.7±13.5, respectively; p=0.23. Non-users of HT were compared with
users of standard, high-dose or other HT types, with PMD of 24.7±16.7, 23.9±19.6,
25.9±16.9 and 24.6±16.2, respectively; p=0.82. Mean duration of HT use was 5.57±4.7
years. When cyclic HT regimens were compared with continuous regimens, no
difference in breast density was found (p=0.49). PMD was higher in nulligravidas
compared to women who had been pregnant (p=0.0016); however, POI occurred
earlier in nulligravidas (p<0.0001). Of all the variables studied, determinants of PDM
were presence or absence of pregnancy and BMI. Conclusion: in women with POI,
pregnancy and BMI were consistently associated with PMD, with density being greater
in nulligravidas and in women with lower BMI. None of the temporal variables
evaluated (age at menarche, age at POI and at mammography) or HT use (irrespective
of duration, dose or regimen) had any effect on breast density.
keywords: premature ovarian insufficiency; percent mammographic density, hormone
therapy; breast density; mammogram.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANOVA - análise de variância
BRCA - Breast Cancer susceptibility gene
DM - densidade mamária
E2 - 17β estradiol
EC - estrogênio conjugado
FSH - hormônio folículo estimulante
IMC - índice de massa corporal
IOP - insuficiência ovariana prematura
MPA - acetato de medroxiprogesterona
NET-EM - noretisterona
PDM - percentual de densidade mamográfica
SAME - serviço de armazenamento de prontuários médicos
TH - terapia hormonal
UNICAMP - Universidade Estadual de Campinas
LISTA DE SÍMBOLOS
® - Marca registrada
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 14
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 21
2.1. Objetivo geral .................................................................................................. 21
2.2. Objetivos específicos ...................................................................................... 21
3. METODOLOGIA .................................................................................................... 22
3.1. Desenho do estudo: ........................................................................................ 22
3.2. Tamanho amostral .......................................................................................... 22
3.3. Variáveis ......................................................................................................... 22
3.3.1. Variável dependente: ................................................................................... 22
3.3.2. Variáveis independentes: ............................................................................. 22
3.4. Seleção dos sujeitos ....................................................................................... 23
3.4.1. Critérios de inclusão ..................................................................................... 23
3.4.2. Critérios de exclusão .................................................................................... 23
3.5 Técnicas ........................................................................................................... 24
3.6. Instrumento para coleta de dados ................................................................... 25
3.6.1. Coleta de dados ........................................................................................... 25
3.7. Controle de qualidade ..................................................................................... 25
3.8. Processamento e análise dos dados .............................................................. 25
3.9. Considerações éticas ...................................................................................... 26
4. RESULTADOS ...................................................................................................... 27
6. DISCUSSÃO GERAL ............................................................................................ 42
5. CONCLUSÕES ..................................................................................................... 44
6. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 45
7. APÊNDICE ............................................................................................................ 50
7.1. FICHA PARA COLETA DE DADOS ................................................................ 50
8. ANEXO .................................................................................................................. 51
8.1. AUTORIZAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA ....................................................... 51
14
1. INTRODUÇÃO
Insuficiência ovariana prematura (IOP) é uma condição caracterizada por
amenorreia, hipoestrogenismo e altos níveis de gonadotrofina em mulheres com menos de 40
anos. É um diagnóstico geralmente de grande impacto, uma vez que está associado a
infertilidade (1), alterações cardiovasculares (2, 3) e alteração da densidade mineral óssea em
mulheres jovens (4). Atribui-se ainda relação entre IOP e sofrimento psicológico, com
sentimentos de perda e luto, raiva, tristeza, culpa e vergonha, agravados pelo impacto da
infertilidade. Assim, as mulheres com IOP lidam com questões emocionais relacionadas ao fim
da fertilidade, alteração da imagem corporal, da sexualidade, relação entre idade e saúde,
enfrentando uma sensação de perda de controle e impotência (5).
Em anos recentes, a IOP tem merecido maior atenção. Apesar da incidência referida
ser em torno de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 por volta dos 35 anos e de 1:100 aos
40 anos (6), acredita-se que esta possa ser maior por ser atualmente mais frequentemente
diagnosticada devido à melhora da atenção e investigação das irregularidades menstruais.
Ainda, há um aparente aumento nos casos iatrogênicos, decorrentes principalmente da melhora
de tratamentos oncológicos. Com a melhora na sobrevida após tratamento de neoplasias
malignas, mais mulheres jovens sofrem com as consequências a longo prazo da falência
gonadal decorrente da radioterapia ou quimioterapia (7).
Três mecanismos podem explicar a IOP: redução congênita no número de folículos
primordiais, atresia folicular acelerada (mecanismo semelhante ao ocorrido na menopausa em
idade convencional, porém precocemente) ou disfunção folicular, quando os folículos estão
presentes porém não são adequadamente estimulados, por exemplo, devido a mutações no
receptor de FSH (8, 9).
As causas de IOP são múltiplas e não totalmente conhecidas. Podem ser agrupadas
em causas genéticas, imunológicas, enzimáticas, autoimunes ou decorrentes de fatores físicos,
ambientais ou iatrogênicos (10-13). Porém, na maioria das mulheres, a causa não é
diagnosticada, sendo considerada de origem idiopática (14).
De acordo com o momento da perda da função gonadal, as mulheres podem
apresentar amenorreia primária com ou sem desenvolvimento de caracteres sexuais
secundários, ou podem menstruar por algum tempo com posterior amenorreia secundária,
ambas apresentando aumento das gonadotrofinas e redução dos esteroides produzidos pelos
ovários. As duas situações estão incluídas sob o mesmo diagnóstico: insuficiência ovariana
prematura (15).
15
Assim, o diagnóstico é baseado na história clínica, com ciclos menstruais
irregulares ou amenorreia com níveis elevados de gonadotrofinas (1, 15). Os sintomas mais
associados à perda da função ovariana são os sintomas vasomotores, como fogachos e
sudoreses, que geralmente estão presentes apenas na presença de amenorreia secundária. Podem
ainda ser referidas alterações de humor, insônia e atrofia do trato urogenital. Os sintomas
vaginais, dispareunia e secura, além de alterações em outros domínios da função sexual, podem
influenciar negativamente no relacionamento destas mulheres. Os sintomas podem ser
transientes ou intermitentes, além de variar em intensidade, refletindo flutuações na atividade
ovariana que podem ocorrer até a perda completa IOP. Em contraste, mulheres submetidas a
ooforectomia bilateral, usualmente experimentam sintomas mais severos e persistentes (14).
Sabe-se que o hipoestrogenismo prolongado ao qual essas mulheres são submetidas
pode causar sérios riscos à saúde, como aumento do risco cardiovascular (2, 4), câncer colon-
retal (16), além de maior risco de desenvolver osteoporose. Há evidências de que mulheres
com IOP não tratadas possam ter, inclusive, redução da expectativa de vida (4, 17). Para
minimizar os riscos do hipoestrogenismo, o tratamento sugerido é a utilização de terapia
hormonal (TH) com estrogênio, quando necessário associada a progestagênio para proteção
endometrial (18). A terapia hormonal tem clara indicação em relação aos sintomas
vasomotores, genito-urinários, função sexual, saúde óssea e cardiovascular, e evidências ainda
insuficientes quanto aos benefícios sobre qualidade de vida, função neurológica e expectativa
de vida (19). Embora não haja nenhum estudo clínico evidenciando o tempo ideal de TH para
as mulheres com IOP, é geralmente recomendado que este regime seja mantido pelo menos até
a idade média da menopausa natural (aproximadamente 50 anos) (8, 18).
Assim, tal tratamento geralmente é mantido por anos. A escassez de estudos
relacionando TH na IOP deixa muitas lacunas no conhecimento, dificultando a orientação
médica. Este fato, por vezes, faz com que dados disponíveis para mulheres com menopausa
habitual sejam inadequadamente associados à IOP e interferem com a adesão ao tratamento
(18).
Há evidências de que 37% das mulheres com IOP consideraram parar a terapia
devido às notícias sobre aumento do risco de câncer de mama (18). Estudo demonstrando
aumento do risco de câncer de mama em mulheres após a menopausa submetidas a TH por
muitos anos (20), independentemente do baixo risco absoluto (acréscimo de oito casos para
cada 10.000 mulheres por ano) (21), ainda tem influência negativa na aderência ao tratamento
da IOP, mesmo sem evidências científicas de que tais resultados se apliquem às jovens com
insuficiência ovariana.
16
A incidência de câncer de mama em mulheres com IOP até agora foi pouco
investigada. Há a hipótese de que o risco de câncer de mama pode ser reduzido nas mulheres
com IOP sem TH, pois têm menos exposição ao estrogênio. Porém, ajustando-se fatores de
risco para o câncer da mama, tais como a gravidez anterior e aleitamento esta hipótese pode
não se aplicar às mulheres com IOP. Tem sido relatado que o risco de câncer de mama aumenta
com o aumento da idade na menopausa e esse risco parece menor em mulheres na menopausa
antes da idade de 40 anos. Wu e colaboradores concluíram que há uma diminuição da incidência
de câncer de mama em mulheres com IOP se comparadas à mulheres na menopausa em idade
habitual (OR = 0,59; IC 95% 0,38-0,91) (22).
Apesar destes fatores, há que se considerar o fato de que as evidências associando
o uso de TH após a menopausa e câncer de mama (23) indicaram a necessidade de pesquisas
para individualizar riscos e benefícios. Assim, em mulheres climatéricas, vários fatores de risco
para câncer de mama têm sido estudados. Um deles se destacou e é cada vez mais valorizado:
a densidade mamária (DM). Este fator é avaliado a partir das imagens obtidas na mamografia
(24).
Considerando a incidência de câncer de mama na população feminina, reconhece-
se a mamografia como instrumento importante na detecção e diagnóstico precoce do câncer de
mama. Um estudo de metanálise mostrou redução de 20% a 35% na mortalidade por câncer de
mama em mulheres entre 50 e 69 anos submetidas ao rastreamento mamográfico (25). A DM
tem influência direta na sensibilidade da mamografia. Assim, a sensibilidade mamográfica no
diagnóstico de câncer invasivo é de 73% para as mamas lipossubstituídas; no entanto, para
mamas mais densas, características mais comuns nas mulheres jovens, a sensibilidade é de 44%
(26).
A aparência radiológica das mamas nas mamografias varia entre as mulheres de
acordo com a composição mamária, de forma que as diferenças do tecido fibroglandular e do
tecido adiposo que compõe a mama têm diferentes características atenuatórias do Raio-X, sendo
diferente a forma impressa na imagem mamográfica. A gordura é radioluscente e aparece em
cor escura nas imagens, enquanto o tecido conectivo e epitelial é radiologicamente denso e com
aparência branca. Esta proporção entre o tecido fibroglandular em relação ao volume total da
mama é descrita como a porcentagem da mama que é radiologicamente densa, ou como
percentual de densidade mamográfica (PDM) (27).
Diferentes métodos são utilizados para classificar e quantificar DM à mamografia
ou PDM, termos frequentemente utilizados como sinônimos. Wolfe classificou a aparência das
mamas à mamografia em quatro categorias: N1 (predominantemente gordura), P1 e P2 (menos
17
de 25% e mais de 25% de tecido fibroglandular) e DY (predomínio de tecido fibroglandular ou
da imagem branca à mamografia) tendo sido o primeiro autor a descrever as diferenças de risco
de acordo com a variação do PDM (28). A classificação neste método é “visual” e, portanto,
vista como uma avaliação subjetiva, isto é, a aparência ao raio-X é utilizada para indicar em
que categoria o PDM estaria incluído.
Considerando que o PDM é uma variável contínua, novos métodos foram
desenvolvidos para mensurar esta variável, reduzindo a subjetividade do método de Wolfe.
Técnicas de digitalização assistidas por programas computadorizados possibilitaram
quantificações mais precisas e, assim, estudos comparativos entre indivíduos, tratamentos ou
mesmo longitudinalmente (29, 30).
Há agora muitas evidências de que o PMD é um forte e independente fator de risco
para câncer de mama (27), com risco 4 a 6 vezes maior entre mulheres com PMD maior ou
igual a 75%, se comparado com as que apresentam PDM menor que 10%. Ainda, mulheres
com alto PDM têm maior risco de câncer de mama, independente do uso ou não de TH (31).
Utilizando estas técnicas, vários estudiosos passaram a avaliar novos fatores de risco associados
à mudanças no PDM que pudessem estar associados ao câncer de mama.
A exposição do tecido mamário à TH após a menopausa convencional causa
aumento do PDM comparado às mulheres sem uso de TH (20). O aumento do PDM reflete a
ação no estroma e epitélio com receptores para hormônios sexuais, agindo na mitose desses
tecidos (32).
Nesta linha de evidências, um estudo norueguês que envolveu 2.424 mulheres após
a menopausa em idade habitual, evidenciou que o PDM foi maior para as mulheres que estavam
utilizando TH combinada contendo estrogênio e progestagênio do que em mulheres que haviam
utilizado anteriormente ou que nunca haviam utilizado a TH (33). Em outro estudo, verificou-
se que em 75% das mulheres recebendo TH houve aumento médio de 6% no PDM após um
ano de uso em relação à mulheres que não haviam utilizado, que tiveram redução de 0,9% no
PDM (20).
Questionamentos são feitos quanto à resposta a diferentes composições da TH.
Sabe-se que os progestagênios estão associados à uma desordem proliferativa do parênquima
mamário, enquanto o estrogênio não possui papel tão significativo. Assim, o PDM aumenta
cerca de 3 a 5% em mulheres com TH contendo progestagênio, contra 1,3% em mulheres
submetidas à TH com estrogênio isolado (34, 35).
Discute-se que o uso de TH poderia provocar um prejuízo na sensibilidade e
especificidade da mamografia, resultando no aumento de resultados falso-positivos, com maior
18
necessidade de reavaliação. Poderia, ainda, levar a redução da sensibilidade da triagem
mamográfica nas mulheres usuárias de TH por tempo prolongado (36), com comprometimento
do diagnóstico precoce de câncer de mama, uma vez que o tecido glandular denso poderia
mascarar massas tumorais (37). Por outro lado, um estudo mostra que mulheres em uso de TH
têm maior aderência ao rastreamento, provavelmente favorecendo o diagnóstico precoce (38).
Além da TH, outros fatores intrínsecos e extrínsecos podem ter influência na
densidade fibroglandular. Descreve-se redução do PDM associada à idade, atribuída à
involução do tecido mamário, com uma redução no número e tamanho dos ácinos por lóbulo e
substituição do estroma glandular e colágeno por tecido adiposo (39). Desta forma, descrevem-
se mamas densas (>50% de percentual fibroglandular) em aproximadamente 30% das mulheres
após a menopausa em idade convencional, enquanto para mulheres na faixa etária dos 20 anos,
este número é de 65% (24).
Outro fator de risco avaliado é a obesidade. Avaliações do IMC (índice de massa
corporal) mostram que este está inversamente correlacionado ao PDM, isto é, quanto maior o
IMC menor a densidade das mamas. Parece ser controverso o fato de que o PDM seja
inversamente proporcional ao IMC, já que a obesidade é fator de risco para o câncer de mama.
Considerando-se isoladamente a obesidade, sabe-se que a atividade da aromatase presente no
tecido adiposo da mama fornece uma fonte de produção de estrogênio que pode estimular o
crescimento do tumor. Em mulheres após a menopausa, a incidência do câncer de mama é
independe dos níveis de estradiol sérico, sugerindo que altos níveis de estrogênio local no tecido
da mama podem ser mais importantes para o desenvolvimento do câncer (40, 41). Considerando
que em mulheres obesas o volume de tecido adiposo é maior, com aumento da área não densa
à mamografia (42), tem se questionado a forma de avaliar a área fibroglandular da mama, se
como valor absoluto de tecido fibroglandular ou como percentual em relação ao volume
mamário. De acordo com uma meta-análise realizada por Petterson e colaboradores , é possível
afirmar que tanto o valor absoluto quanto o percentual de área fibroglandular da mama são
fortes fatores de risco para o câncer de mama, com tendência de melhor estimativa do risco com
a utilização do percentual (43). Desta forma, obesidade e PDM são considerados fatores de
risco para o câncer de mama, devendo ser avaliados separadamente.
Além da idade e do IMC, a paridade também é inversamente associada ao PDM,
com uma redução de aproximadamente 10% das medidas de densidade mamográfica por
nascimento (44). Caglayton e colaboradores também avaliaram a ação da paridade em mulheres
após menopausa com mamas densas e não densas, observando que com menor número de
gestações, as mamas eram mais densas, sem que a idade fosse evidenciada como um efetivo
19
fator de risco para o aumento no PDM (42). Tais resultados, em concordância com outros
autores (45), sugerem que a idade não é um fator independente de risco, podendo sofrer
influência de outras variáveis, por exemplo da paridade. Já estudos sobre a associação entre o
aleitamento materno e o PDM têm resultados conflitantes (46, 47).
Tem sido sugerido que o impacto do uso da TH no risco de câncer possa variar de
acordo com a etnia e o índice de massa corporal (48), porém estes dados são controversos.
Maskarinec e Meng (49) evidenciaram que a associação entre PDM e risco de câncer de mama
em mulheres asiáticas é semelhante ao de mulheres caucasianas.
Pouco se sabe sobre a influência do estilo de vida no PDM. Judith Brand e
colaboradores demonstraram que o uso de álcool é positivamente associado ao PDM e essa
associação é modificada pelo uso de TH, sendo que maior consumo de álcool foi associado com
aumento no PDM em usuárias de TH, mas não em não usuárias. O exato mecanismo relativo
ao sinergismo álcool e TH não é completamente compreendido, mas parece ser mais
pronunciado em usuárias de TH devido a alteração no metabolismo do estrogênio,
influenciando em seu nível de circulação (50).
Não há associação entre tabagismo ou atividade física com o PDM, mesmo que
ajustado para IMC ou uso de TH, para mulheres após a menopausa (42, 50).
Em relação aos fatores genéticos, demonstrou-se correlação positiva que é maior
para similaridade do PDM em gêmeas monozigóticas se comparadas à gêmeas dizigóticas
americanas e australianas (51).
Entre fatores de risco como história menstrual, reprodutiva e risco familiar de
câncer de mama, apenas a idade e ser portadora BRCA estão associados com maiores riscos
relativos de câncer de mama do que o PDM. O risco relativo associado ao PDM é
substancialmente maior do que o risco relativo de câncer da mama associado com uma história
familiar da doença ou qualquer um dos fatores de risco menstruais e reprodutivos (52).
Apesar das evidências da associação entre PDM e câncer de mama, em especial
quando o percentual de tecido fibroglandular é de 50% ou mais, é preciso dizer que ainda não
está claro que o PDM pode ser usado como um marcador final para risco de câncer de mama
(27).
Os estudos encontrados sobre densidade fibroglandular mamária e TH são, em sua
absoluta maioria, referentes às mulheres após a menopausa, praticamente não fazendo alusão à
IOP. Transportar tais resultados para mulheres com IOP parece ser inapropriado, pois as
mulheres com IOP são jovens, fazem uso prolongado de TH, tendo assim características
diferentes da população de mulheres após a menopausa em idade convencional, apesar da
20
semelhante consequência de hipoestrogenismo.
Um estudo de corte transversal realizado recentemente por pesquisadores de nossa
equipe avaliou 31 mulheres com diagnóstico de IOP e em tratamento com TH aproximadamente
por 50 meses, comparadas com igual número de mulheres com menstruação normal e de mesma
faixa etária, não sendo observada diferença no PDM entre os grupos (53).
Em um estudo de coorte de mulheres com IOP com avaliação de duas mamografias
num intervalo mínimo de dois anos, concluiu-se que a densidade da mama em mulheres jovens
com IOP diminui ao longo de um período de cinco anos, independentemente do uso ou não de
TH (54).
Tendo em vista a grande preocupação com câncer de mama e as evidências do PDM
como forte fator de risco para esta neoplasia, bem como influência de fatores comuns ao
climatério e à IOP, como o hipoestrogenismo e o uso da TH, verifica-se que ainda são escassos
os estudos avaliando o PDM de mulheres com IOP. Este estudo teve como objetivo avaliar
fatores determinantes do percentual de densidade mamográfica especificamente para esta
população, além de fornecer evidências a médicos e pacientes que poderão, talvez, auxiliar na
aderência ao uso prolongado da TH.
21
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Avaliar fatores determinantes do percentual de densidade mamográfica em mulheres com
insuficiência ovariana prematura.
2.2. Objetivos específicos
2.2.1. Determinar o percentual de densidade mamográfica em mulheres com IOP.
2.2.2. Avaliar a idade, história gestacional prévia e IMC como fatores determinantes do
percentual de densidade mamográfica em mulheres com IOP.
2.2.3. Avaliar a relação entre o tempo de IOP, idade em que ocorreu a IOP e idade da
menarca como fatores determinantes do percentual de densidade mamográfica em mulheres
com IOP.
2.2.4. Avaliar o uso, dose ou regime da terapia hormonal como fator determinante do
percentual de densidade mamográfica em mulheres com IOP.
22
3. METODOLOGIA
3.1. Desenho do estudo:
Estudo de corte transversal.
3.2. Tamanho amostral
Não foram encontrados artigos na literatura avaliando fatores determinantes do
percentual de densidade mamográfica de mulheres com IOP. Assim, realizou-se um estudo de
corte transversal cuja amostra foi composta por todas as mulheres com IOP atendidas no
ambulatório de Endocrinologia Ginecológica do Departamento de Tocoginecologia da
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, no período de 2002 a
2014, que preenchessem os critérios de inclusão e tivessem realizado mamografia. Utilizou-se
o programa estatístico SAS versão 9.2.
3.3. Variáveis
3.3.1. Variável dependente:
• Percentual de densidade mamográfica: percentual da quantidade de tecido mamário
fibroglandular em relação ao volume total da mama avaliado segundo método da
digitalização mamográfica.
3.3.2. Variáveis independentes:
• Idade: número de anos completos da mulher no momento da realização da mamografia.
• Idade na insuficiência ovariana prematura: número de anos completos da mulher no
momento da última menstruação.
• Índice de Massa Corporal (IMC): relação ente o peso medido em quilogramas e o
quadrado da altura em metros, no momento em que foi realizada a mamografia.
• História gestacional: presença ou não de gestação anterior.
• Tempo de uso de terapia hormonal (TH): tempo total em anos de uso de terapia
hormonal.
• Tipo de TH utilizada: de acordo com as diferentes opções de TH, categorizada em
grupos: Grupo 1: estrogênio conjugado (EC) 0,625mg ou 17β estradiol (E2) 1mg, uso
diário; Grupo 2: EC 1,25mg ou E2 2mg, também usado diariamente, e Grupo 3 para os
outros tipos de tratamento hormonal: tibolona ou contraceptivo oral combinado
23
contendo 30mcg de etinilestradiol. O progestagênio associado ao EC foi o acetato de
medroxiprogesterona (MPA) e, ao E2, a noretisterona (NET-EM).
• regime de TH utilizada: caracterizado de acordo com o uso do progestagênios como
sequencial (por 2 semanas do mês) ou contínuo (todos os dias).
3.4. Seleção dos sujeitos
Foram incluídas mulheres com diagnóstico de IOP atendidas no período de 2002 a
2014 no Ambulatório de Endocrinologia Ginecológica do Departamento de Tocoginecologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e que
tivessem realizado mamografia durante o atendimento. Para uniformidade da amostra, apenas
foram incluídas mulheres com IOP após amenorreia secundária e que, portanto, tiveram ação
hormonal durante o período de desenvolvimento puberal, com adequado e espontâneo
desenvolvimento de caracteres sexuais secundários, menarca e formação de massa óssea. Os
dados utilizados no estudo foram provenientes de análise de prontuários médicos, a partir de
um registro de mulheres atendidas neste ambulatório.
O critério de diagnóstico de IOP baseou-se na presença de amenorreia secundária
antes dos 40 anos de idade e caracterizada por hipogonadismo hipergonadotrófico, com duas
dosagens séricas de hormônio foliculoestimulante (FSH) em momentos distintos e maiores do
que 40mUI/mL (8, 18).
3.4.1. Critérios de inclusão
• IOP após amenorreia secundária.
• Mulheres com IOP com idade entre 29 e 55 anos no momento da realização da
mamografia.
• Ter todas as variáveis independentes adequadamente descritas no momento da
realização da mamografia.
3.4.2. Critérios de exclusão
• Mulheres com história de neoplasia mamária e/ou cirurgia mamária prévias.
• IOP associada a cariótipo anormal.
24
3.5 Técnicas
As mulheres incluídas realizaram mamografia em seu atendimento de rotina no
ambulatório. Os filmes destas mamografias foram solicitados ao serviço de armazenamento de
prontuários da instituição (SAME), revistos e avaliados utilizando técnica de digitalização
mamográfica, com leitura da imagem radiológica realizada por um especialista em avaliação
de mamografia e posteriormente enviados a um físico.
As mamografias foram realizadas utilizando um scanner de alta resolução,
Mammomat 3000 Nova (Siemens ® / Muenchen-Alemanha), com um processador Kodak ®
M35-M X-OMAT. A incidência oblíqua esquerda médio-lateral foi utilizada para a
digitalização.
Os filmes das mamografias recuperadas foram analisados pelo especialista em
mamografia que os colocava em um negatoscópio. Foram, então, cobertos por uma folha de
papel vegetal transparente. Os contornos das imagens correspondentes às porções
fibroglandular e gordurosa foram esboçadas com uma caneta azul para desenhos em
transparências marca Faber®. As áreas com a mesma densidade do músculo peitoral maior
foram considerados tecido fibroglandular, enquanto o restante foi considerado tecido adiposo.
Os desenhos foram digitalizados usando um scanner Hewlett Packard®.
A digitalização fragmentou a figura em pequenas regiões denominadas pixels
(picture elements). No computador as imagens foram abertas em um editor de imagens,
software Paintbrush®Microsoft®, onde cada tipo de área correspondente à porção gordurosa
ou fibroglandular foi pintada com cores diferentes. Foi utilizado cinza claro e preto que
corresponderam, respectivamente, ao padrão gorduroso e fibroglandular. Na imagem digital foi
atribuído um valor numérico para cada cor. Foi atribuído o valor zero para o preto e o valor 250
para o cinza claro. À seguir, as imagens foram avaliadas através do software Mathlab4® por
um especialista em física do Centro de Engenharia Biomédica/UNICAMP. Este software
quantifica o percentual de tecido glandular em relação ao volume total da mama, resultando na
variável dependente PDM (30).
25
Figura 1: Representação esquemática da digitalização mamográfica.
3.6. Instrumento para coleta de dados
Uma planilha foi desenvolvida para a realização deste estudo, preservando-se os
dados de sigilo dos sujeitos selecionados. Os dados colhidos foram inseridos nesta planilha para
posterior digitação (Apêndice 1).
3.6.1. Coleta de dados
Todos os casos atendidos no ambulatório de endocrinologia ginecológica do
departamento referido são registrados em um arquivo, onde consta identificação da paciente e
diagnóstico realizado. Foram consultados apenas prontuários de mulheres em atendimento no
período de 2002 à 2014. Solicitou-se os prontuários médicos e as mamografias ao SAME. Os
dados foram coletados. As mamografias foram analisadas como descrito em técnicas e os
resultados do desenho da incidência escolhida foram encaminhados ao físico para cálculo do
PDM sem identificação do sujeito. Todos os resultados foram incluídos na planilha citada.
3.7. Controle de qualidade
A ficha de coleta de dados e a técnica de digitalização foram pré-testados e
corrigidos, bem como o fluxo para encaminhamento dos resultados ao físico para análise. Os
resultados inseridos na planilha foram revistos e transformados em um banco de dados, que
também foi revisto para excluir inconsistência nos dados, antes do envio ao estatístico para
análise.
3.8. Processamento e análise dos dados
Os valores estão apresentados em média ± desvio padrão para variáveis
26
quantitativas e em frequência e percentual para variáveis categóricas. O nível de significância
estabelecido foi de 5%. O programa estatístico utilizado foi o SAS versão 9.2. As variáveis
quantitativas foram testadas para distribuição normal pelo teste Shapiro-Wilk. Para comparação
do PDM nas diferentes faixas etárias foi utilizado o teste de análise de variância (ANOVA),
seguido do teste de Tukey para comparações duas a duas entre as médias. Para comparação de
médias, utilizou-se o teste-T para as variáveis quantitativas com distribuição normal, ou o teste
de Mann-Whitney para as variáveis sem distribuição normal. Em relação ao tipo de TH, para
comparação das médias, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis.
Para análise de correlação entre as diferentes variáveis e o PDM, utilizou-se
correlação de Spearman para as variáveis categóricas (paridade, dose de TH e regime de TH) e
correlação de Pearson para as variáveis contínuas.
Na análise multivariada, utilizou-se o modelo de regressão linear múltipla para
verificar a influência das variáveis (idade, IMC, idade da menarca, idade da IOP, tempo de IOP,
tempo de TH, dose de TH, regime de TH e paridade) sobre a variável dependente PDM.
3.9. Considerações éticas
O levantamento dos dados foi retrospectivo e obtido para os propósitos da pesquisa,
obedecendo ao artigo XIV da Constituição Federal (Capítulo I: dos direitos e deveres
individuais e coletivos, Artigo 5), segundo o qual “é assegurado a todos o acesso à informação
e resguardado o sigilo da fonte, quando necessário, ao exercício profissional.”
Foi autorizada a dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, e
garantido o anonimato das mulheres cujos prontuários e mamografias foram analisados.
Este estudo representa uma análise secundária de dados do estudo aprovado pelo
Comitê de Ética da instituição com parecer número 62373.
27
4. RESULTADOS
Artigo 1: submetido ao periódico Menopause – The Journal of The North American Menopause
Society.
May 31 2016 07:27AM
Dear Dr. Benetti-Pinto,
Your submission entitled "Determinants of percent mammographic density in women with
premature ovarian insufficiency" has been assigned the following manuscript number: MENO-
D-16-00180.
You will be able to check on the progress of your paper by logging on to Editorial Manager as
an author.
http://meno.edmgr.com/
Thank you for submitting your work to Menopause - The Journal of The North American
Menopause Society.
Kind Regards,
Susan Keefe
Assistant Editor
Menopause - The Journal of The North American Menopause Society
28
Determinants of percent mammographic density in women with premature ovarian
insufficiency
Running title: Breast density & premature ovarian insufficiency
Flávia Rocha Torelli, MD; Maria Fernanda Brancalion, MD; Daniela Angerami Yela, MD,
PhD; Cristina Laguna Benetti-Pinto, MD, PhD
Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medical Sciences, University of
Campinas, Campinas, São Paulo, Brazil
Financial support: This study was funded by the São Paulo State Foundation for the Support
of Research, Brazil under grant 2012/13707-2.
Conflict of interest: None declared.
Correspondence to:
Cristina Laguna Benetti-Pinto
Departamento de Tocoginecologia, Faculdade de Ciências Médicas
Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
Rua Alexander Fleming 101,
13083-881 Campinas, SP, Brazil.
E-mail: [email protected]
29
Abstract
Objective: To evaluate the determinants of percent mammographic density (PMD) in women
with premature ovarian insufficiency (POI). Methods: A cross-sectional study with 163
women with secondary amenorrhea and POI undergoing mammography. PMD was evaluated
by digitizing the image in left mediolateral oblique view. The estimated PMD was then
correlated with age, age at menarche, age at POI, time since POI, body mass index (BMI),
gestational history and hormone therapy (HT) use (duration, dose and regimen). Results: Mean
age was 41.3±5.4 years and mean PMD was 24.3±18.5. POI occurred at a mean age of 32.3±5.9
years. There was no significant difference in mean PMD between the different age groups of
29-39 years, 40-49 years and 50-55 years: 29.1±23.6, 21.6±14.4 and 20.7±13.5, respectively;
p=0.23. Non-users of HT were compared with users of standard, high-dose or other HT types,
with PMD of 24.7±16.7, 23.9±19.6, 25.9±16.9 and 24.6±16.2, respectively; p=0.82. Mean
duration of HT use was 5.57±4.7 years. When cyclic HT regimens were compared with
continuous regimens, no difference in breast density was found (p=0.49). PMD was higher in
nulligravidas compared to women who had been pregnant (p=0.0016); however, POI occurred
earlier in nulligravidas (p<0.0001). Conclusion: In women with POI, parity and BMI were
consistently associated with PMD, with density being greater in nulligravidas and in women
with lower BMI. None of the temporal variables evaluated (age at menarche, age at POI and
at mammography) or HT use (irrespective of duration, dose or regimen) had any effect on breast
density.
Keywords: premature ovarian insufficiency; percent mammographic density, hormone therapy;
breast density; mammogram.
30
Introduction
Breast evaluation is considered of the utmost importance, particularly for the early
detection of breast cancer, the most common type of cancer in women. Mammography is an
important diagnostic tool for this purpose. Breast composition is vital when interpreting
mammograms, since fat is radiolucent, while the epithelial tissue and stroma are radiologically
dense, creating a clear image. The percentage of epithelial and stromal tissue in the breast,
referred to as percent breast density or percent mammographic density (PMD) is considered a
strong, independent risk factor for breast cancer (1-3).
The consistency of breast tissue changes throughout a lifetime as a consequence of
various factors. Studies conducted with postmenopausal women show PMD to be inversely
associated with age, weight, body mass index (BMI), menopause and tamoxifen use, while
gestational history, a family history of breast cancer and estrogen plus progestogen therapy are
factors positively associated with PMD (4).
In women with premature ovarian insufficiency (POI), ovarian function is lost at an
early age and hormone therapy (HT) is used for long periods of time to minimize the effects of
hypoestrogenism (5). For this specific population, there are few studies in the literature in which
the behavior of the breasts has been evaluated, providing professionals with little guidance on
how to encourage patients to comply with hormone therapy (6).
In fact, in the few studies in which PMD was evaluated in women with POI, no
evidence was found of any association with HT use, and there were even reports of a reduction
in PMD, irrespective of HT use, in women with POI who had undergone repeat mammography
evaluation within a mean interval of 5 years (7, 8).
There is little evidence on the other factors that affect PMD in women with POI;
therefore, the objective of the present study was to evaluate the effect of temporal, individual
and therapeutic factors on the PMD of women with POI.
Methods
This cross-sectional study included women with POI attending the Gynecological
Endocrinology Clinic of the Department of Obstetrics and Gynecology, University of Campinas
(UNICAMP) between 2002 and 2014 and who underwent mammography as part of their
evaluation.
The diagnosis of POI was based on the presence of amenorrhea prior to 40 years of
age and two separate findings of FSH levels >40 mIU/ml at two different moments. To ensure
the homogeneity of the sample, only women with secondary amenorrhea were included.
31
Women who had undergone breast surgery were excluded from the study. In all cases, the
following variables recorded at the time of mammography were evaluated: age, age at
menarche, age at last menstrual period, time of POI, BMI (kg/m2), gestational history, whether
or not the women used HT, and, if so, the dose, duration of use and therapeutic regimen.
The women who had used HT were subdivided according to the type and dose of
HT used: Group 1: conjugated estrogens (CE) 0.625 mg or 17β estradiol (E2) 1 mg, used daily;
Group 2: CE 1.25 mg or E2 2 mg, also used daily; and Group 3, which included all the other
types of hormone therapy: tibolone or combined oral contraceptives containing 30 mcg of
ethinylestradiol. The progestin associated with the CE was medroxyprogesterone acetate
(MPA), while that associated with E2 was norethisterone enanthate (NET-EN). In Groups 1
and 2, the regimen was classified as continuous when the estrogen and progestin were used
every day of the cycle or cyclical when the estrogen component was used daily whereas the
progestin was used for 14 days of the month.
In all the cases, the same blinded investigator, who had no access to any of the
women’s data, evaluated digitized mammograms to determine PMD.
The institution’s internal review board approved the study protocol under reference
number 62373.
Digitization technique and determination of PMD
The mammograms were performed using a high-resolution scanner (Siemens®,
Munich, Germany) with a Kodak® M35-M X-OMAT processor. The left mediolateral oblique
view was used to trace the areas corresponding to the fibroglandular and fatty portions onto
tracing paper. Areas with the same density of the pectoralis major muscle were considered to
represent fibroglandular tissue, while the remainder was considered adipose tissue. This tracing
was sent to a physicist who was also blinded to the women’s data and digitized the tracings
using a Hewlett Packard® scanner. Digitization fragmented the figure into small regions
referred to as pixels (picture elements). On the computer, the images were opened using the
image editing software package Microsoft Paintbrush ®, in which the areas corresponding to
fat or fibroglandular tissue were painted in different colors, with light grey being used for the
fatty tissue and black for the fibroglandular tissue. The images were evaluated by the same
physicist using the Mathlab4® software package to quantify the percentage of glandular tissue
in relation to the total breast volume, resulting in the dependent variable percent mammographic
density (PMD) (9).
32
Statistical Analysis
Values are presented as means ± standard deviations of the mean. Significance
level was established as 5%. The statistical program used for the data analysis was the SAS
statistical software package, version 9.2 for Windows. The normal distribution of the
quantitative variables was tested using the Shapiro-Wilk test. Analysis of variance (ANOVA)
was used to compare the PMD of the women in the various age groups, followed by Tukey’s
test performed through two-by-two comparisons of means. Student’s t-test was used to
compare the means of the quantitative variables with normal distribution and the Mann-
Whitney test was used for the variables for which distribution was not normal. In relation to
the type of HT used by the women, the Kruskal-Wallis test was applied to compare mean PMD.
To analyze the correlation between the different variables and PMD, Spearman’s
correlation was used in the case of the categorical variables (gestational history, HT dose and
regimen) and Pearson’s correlation for the continuous variables.
Multiple linear regression analysis was used for the variables: age, BMI, age at
menarche, age at POI, time of POI, duration of HT, dose of HT, HT regimen and parity.
Results
This evaluation included a total of 163 women with POI. The mean age of these
women at the time of their inclusion to the study when their mammogram was performed was
41.3 ± 5.4 years. Mean PMD was 24.3 ± 18.5 (range 0-98%) and mean BMI was 27.4 ± 5.4
kg/m2. The women’s last menstrual period had occurred at a mean of 8.8 ± 5.6 years previously
and the mean age of the women at the time of ovarian insufficiency was 32.3 ± 5.9 years. In
the nulligravidas, POI occurred at a mean of 27.9 ± 6.2 years of age compared to 34.3 ± 4.3
years of age in the women who had had a previous pregnancy (p<0.0001). Overall, 128 women
(78.5%) used HT for a mean of 5.6 ± 4.7 years (Table 1).
When the women were stratified according to their age at the time of their
mammogram, there was no statistically significant difference in PMD between those of 29-39
years of age (n=59), those of 40-49 years of age (n=92) and those of 50 to 55 years of age
(n=12) (p=0.22) (Table 1).
Furthermore, there was no statistically significant difference in PMD between the
women who used and those who did not use HT, with a mean PMD of 24.7 ± 16.7 for non-
users (n=35) compared to 24.1 ± 19.0 for HT users (n=128) (p=0.574).
Comparing the women who did not use HT (n= 35; PMD 24.7 ± 16.7) with those
who did: Group 1, n=106; PMD 23.9 ± 19.6, Group 2, n=9; PMD 25.9 ± 16.9, and Group 3,
33
n=13; PMD 24.6 ± 16.2, there was no statistically significant difference in PMD between the
groups (p=0.82). Likewise, there was no statistically significant difference between the PMD
of women using cyclic HT (n=44) or a continuous HT regimen (n=84).
Regarding parity, a statistically significant difference was found between the PMD
of nulligravidas (n=53) and that of the women who had had a previous pregnancy (n=110) (32.2
± 22.4 and 20.5 ± 14.9, respectively; p=0.0016).
There was a negative correlation between PMD and BMI (r= -0.269; p=0.0005),
age at POI (r= -0.263; p=0.0007), parity (r= -0.166; p=0.03) and age at the time of
mammography (r= -0.19; p=0.012). No association was found with any of the other variables
evaluated (Table 2). Following adjustment to exclude the effect of having had a previous
pregnancy, only BMI was found to be statistically and negatively correlated with PMD (Table
3), with neither age nor age at POI having any effect as determinants of PMD. The multiple
linear regression analysis confirmed these findings, showing that the determinants of PMD were
having had a previous pregnancy (r= -0.051; p=0.0012) and BMI (r= -0.05; p=0.0006).
Discussion
Breast density has been indicated as a strong independent risk factor for breast
cancer (10, 11). According to the literature, a high PMD increases a woman’s risk of breast
cancer 2-6-fold compared to women with a lower PMD, particularly when PMD is over 75%
(11-16).
Considering this association in postmenopausal women and bearing in mind the
lack of data on women with POI, this study evaluated PMD in a cohort of women who had
undergone menarche spontaneously and ovarian insufficiency at approximately 32 years of age.
None of the temporal variables such as the women’s age at menarche, age at loss of ovarian
function and at the time of their mammogram, or HT use irrespective of duration of use, dose
or regimen, had any effect on PMD. On the other hand, the factors determining PMD were the
protective effect of a previous pregnancy and BMI, with breast density being higher in
nulligravidas and in women with a lower BMI.
Studies conducted with postmenopausal women have reported an inverse
correlation between age and PMD. The reduction in PMD with age is attributed to the
involution of breast tissue over the years. Thus, dense breasts with more than 50% of
fibroglandular tissue have been described in 65% of women of around 20 years of age. This
percentage falls to 50% at 40 years of age, decreasing further to around 30% in women who
reach menopause at the conventional age (17). The present study evaluated a group of women
34
of around 40 years of age with POI in whom breast density was already low (mean PMD of
24%). Considering the effect of endogenous hormones on breast composition, it is reasonable
to suppose that this low breast density could be the result of early loss of ovarian function. In
this group of women with POI, there was no correlation between PMD and any of the variables
associated with age, as shown when the effect of having had a previous pregnancy was
excluded.
The earlier ovarian insufficiency occurs, the lesser the likelihood of pregnancy,
whereas, when POI occurs later, the possibility of pregnancy is greater. Of the women included
in the present study, those with a history of having had a previous pregnancy had a lower PMD.
These results show that having been pregnant is a determining and overriding factor of PMD,
cancelling out the effect of age in the presence of POI in the age group evaluated. Caglayton
et al. evaluated the effect of parity in women with dense and non-dense breasts who had
undergone menopause at the usual age. Those authors reported that age was not a risk factor
for increased PMD; however, women who had had fewer pregnancies had denser breasts (18).
PMD has been consistently and negatively correlated with BMI in postmenopausal
women, i.e. breast density decreases as BMI increases (19). In POI, the findings of this study
and of other previous studies conducted by this same group are similar (7, 20, 21).
An exogenous factor that has been the focus of a large number of studies and that
affects PMD and the risk of breast cancer is combined HT, with an increase in PMD and in the
risk of cancer in women who underwent menopause at the usual age. Studies comparing
women using conjugated estrogens associated with medroxyprogesterone acetate and women
not using HT or using tibolone have shown an increase in PMD in the former group (22, 23).
The present study found that HT was not a determining factor of PMD in young women with
POI irrespective of the regimen used, the dose used, the duration of use or the women’s age.
Considering that PMD is affected by ovarian steroids, comparing the results of the present study
with those obtained for women who underwent menopause at the usual age, it appears
reasonable to speculate that the difference is due to the fact that postmenopausal women who
use HT are prolonging the effect of hormones on the breasts, whereas in women with POI this
effect was halted at an early age. Furthermore, the fact that the HT used provides serum
estrogen and progestogen levels that are lower than the endogenous levels present with
functioning ovaries should also be taken into consideration.
Despite all the evidence in relation to PMD, its individual use still requires further
study. According to Boyd, potential applications for PMD include mammographic screening,
individual risk prediction, breast cancer prevention research and clinical decision-making (4).
35
In the case of postmenopausal women, many studies have evaluated groups based on the final
outcome, i.e. the occurrence of breast cancer. For women with POI, this comparison is
hampered because of the low incidence of POI and also because of the lower age group
involved. Nevertheless, bearing in mind the concern of the female population in general
regarding breast cancer, this population of women with POI requires specific monitoring.
Although this study consists of a cross-sectional evaluation, a drawback that
prevents any associations of cause and effect from being made, its strongpoints include the
number of women evaluated and the fact that breast development occurred at puberty in all
cases and all the women had suffered POI at around the third decade of life, giving greater
strength to the correlations found between the variables and PMD.
Bearing in mind the incidence of POI, it is probable that prospective, comparative
multicenter studies with different types of HT could produce evidence in favor of the use of
PMD in the selection of hormone therapy for the population of women with POI.
Conclusion
For women with POI, the only two factors among those evaluated that are
consistently shown to be associated with PMD were having had a previous pregnancy and BMI,
with breast density being higher in nulligravidas and in women with lower BMI. None of the
temporal variables such as the women’s age at menarche, age at loss of ovarian function and at
the time of mammography, or HT use, irrespective of the duration of use, dose or regimen, had
any effect on PMD.
36
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38
Acknowledgment
The authors thank the study investigators for their contributions: César Cabello, MD, PhD from
the Department of Gynecology and Obstetrics, School of Medical Sciences, University of
Campinas, Campinas, SP, Brazil; and Eduardo Tinois from Institute of Security and
Technology in Radiation, Campinas, São Paulo, Brazil.
39
Table 1. The characteristics of the women with premature ovarian insufficiency at the time of
mammography, according to age group
All the women
(n=163)
29-39 years
(n=59)
40-49 years
(n=92)
50-55 years
(n=12)
p-value
M ± SD M ± SD M ±SD M ± SD
Age 41.3 ± 5.4 36 ± 2.5 43.2 ± 2.7 52.9 ± 1.9
Age at POI 32.3 ± 5.9 29.1 a,b ± 5.6 33.9 ± 5.4 35.4 ± 2.6 <0.001
Time of POI 8.8 ± 5.6 7 b ± 5 9 ± 5.2 16.5 ± 4.8 <0.001
PMD 24.3 ± 18.5 29.1 ± 23.6 21.6 ± 14.4 21.2 ± 13.5 0.22
Duration of HT
use
5.6 ± 4.7 4.7 b ± 4.1 5.7 ± 4.5 9.2 ± 7.7 0.009
BMI 27.4 ± 5.4 26.8 ± 6 27.9 ± 5.1 26 ± 4.4 0.312
POI: premature ovarian insufficiency; PMD: percent mammographic density, i.e. percentage of fibroglandular
tissue in relation to total breast volume. BMI: body mass index in kg/m2. Age, age at POI and time of POI are
expressed in years. Duration of HT use for 128 women.
a Significant difference between age groups 29-39 and 40-49 years. b Significant difference between age groups
29-39 and 50-55 years.
p-value: between the different age groups; analysis of variance (ANOVA) and Tukey’s test.
40
Table 2. Correlation analysis between percent mammographic density and the variables evaluated in a sample of women with premature ovarian
insufficiency
BMI a Menarche a Age at POI a Age at the time
of mammography a
Time of POI a Duration of HT use a Parity b HT dose b HT regimen b
PMD
r -0.26
0.0005
-0.05
0.51
-0.26
0.0007
-0.19
0.012
0.11
0.14
0.041
0.6
-0.16
0.03
-0.01
0.94
-0.1
0.49 p-value
POI: premature ovarian insufficiency; PMD: percent mammographic density, i.e. percentage of fibroglandular tissue in relation to total breast volume; BMI: body mass index
in kg/m2; HT: hormone therapy. a Pearson’s correlation; b Spearman’s correlation.
41
Table 3. Correlation analysis between percent mammographic density and the variables
evaluated for women with premature ovarian insufficiency as a function of parity
BMI Menarche Age at
POI
Age at
mammogram
Time of
POI
Duration
of HT use
PMD
r
p-
value
-0.351
0.010
0.213
0.124
-0.215
0.121
0.156
0.262
0.101
0.469
-0.054
0.691 Nulligravidas
(n=53)
Previous
pregnancy
(n=110)
r
p-
value
-0.185
0.052
0.002
0.979
0.002
0.979
-0.049
0.608
-0.038
0.687
-0.132
0.687
PMD: percent mammographic density; POI: premature ovarian insufficiency; BMI: body mass index in kg/m2;
HT: hormone therapy.
Pearson’s correlation.
42
6. DISCUSSÃO GERAL
Embora descrita em 1942 por Albright e colaboradores (55), e caracterizada pela
perda da função ovariana em mulheres com menos de 40 anos, a insuficiência ovariana
prematura permaneceu anos sem receber a devida atenção. Por anos foi denominada menopausa
precoce, recebendo orientação e tratamento estudados para mulheres com perda de função
ovariana em torno dos 50 anos de idade.
Com incidência referida em torno de uma mulher com IOP para cada 100 mulheres,
algumas situações nos levam a supor que possa estar presente em maior número de mulheres.
Como exemplo podemos citar que mais mulheres tem sobrevivido a tratamentos oncológicos.
A abrangência do diagnóstico da IOP também tem se alterado. Na conceituação inicial
incluíam-se mulheres apenas com esgotamento folicular ou com grande redução na reserva
folicular ovariana. De acordo com a opinião de especialistas em publicação de consenso da
European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE), recentemente
recomenda-se incluir no diagnóstico da IOP mulheres com redução da reserva ovariana
diagnosticada com nível sérico de FSH acima de 25 mUI/mL em duas ocasiões distintas e com
mais de 4 semanas de diferença (19). Este nível de FSH pode abranger um número maior de
mulheres em relação ao conceito anteriormente utilizado (18).
Considerando o aumento na expectativa de vida, as mulheres com IOP estão
potencialmente expostas aos mais severos e diferentes riscos à saúde que mulheres com
menopausa em idade habitual, devido ao maior tempo submetidas hipoestrogenismo. Existem
evidências de que a perda da função ovariana prematura reduz a expectativa de vida, além de
aumentar a incidência de comorbidades em fase precoce da vida (19).
O tratamento de base da IOP é a reposição dos esteroides produzidos pelos ovários,
em especial a reposição estrogênica. O que se vê, porém, é uma resistência a sua prescrição ou
à sua utilização, além de dificuldade na individualização da terapêutica, em especial em relação
a mulheres climatéricas.
A aderência ao tratamento mostra-se fundamental para redução de sintomas
vasomotores como fogachos, sudorese noturna, contribuindo para piora na qualidade do sono e
levando a fadiga crônica (5, 56), além de provável redução da morbidade cardiovascular,
redução da perda da densidade mineral óssea (2, 4, 54, 57). Alterações na função sexual com
perda de libido, secura vaginal e dispareunia como consequência do hipoestrogenismo também
são sintomas frequentes, piorando assim a qualidade de vida dessas mulheres (58-60)
Porém a adesão a este tratamento tem sido prejudicada pela inadequada associação
com resultado de estudo realizado com TH em mulheres mais velhas (20), associando TH e
43
câncer de mama.
Em que pese a justificada preocupação feminina e dos médicos com o câncer de
mama, descrito como o mais incidente nesta população pelo Instituto Nacional do Câncer
(INCA), (dados disponíveis em
http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/tabelaestados.asp?UF=BR), de acordo com recente
publicação de consenso para IOP, não há indicadores de que a TH possa aumentar o risco de
câncer de mama em mulheres jovens recebendo reposição hormonal estroprogestativa, embora
ainda com nível de evidência baixo na literatura mundial (19, 22, 53, 61).
Um forte fator de risco independente associado a câncer de mama, isto é, que não
depende da influência de outros fatores de risco conhecidos, é a densidade das mamas,
caracterizada pelo percentual de densidade fibroglandular em relação ao volume total das
mamas e avaliada através da mamografia, um instrumento utilizado para investigação e
diagnóstico de câncer de mama (62).
Pioneiramente em IOP, nosso grupo tem estudado o comportamento da densidade
mamográfica, tendo publicado outros estudos nesta linha. O estudo atual incluiu um número
maior de mulheres com IOP, tendo o cuidado de estudar apenas mulheres com IOP e amenorreia
secundária. Justifique-se: ao que saibamos, ainda não há estudos comparativos que possam
mostrar como seria a composição das mamas de mulheres com hipoestrogenismo no período
do desenvolvimento puberal, manifesto como amenorreia primária.
Nosso objetivo foi estudar a influência de vários fatores sobre o percentual de
densidade mamográfica, isto é, como outros fatores poderiam influenciar e determinar a
densidade das mamas de mulheres jovens com perda de função ovariana prematuramente.
Nossos resultados confirmaram a importância de um fator descrito para toda a
população feminina, que é o antecedente reprodutivo. Ter uma gestação anterior reduz o PDM
em relação a mulheres que nunca gestaram. Ainda que não tenhamos conseguido avaliar
diretamente amamentação ou tempo de amamentação, este dado mostra que o impacto da IOP,
em mulheres com amenorreia secundaria, sobre a perda da função ovariana pode se dar pelo
fato de que quanto mais precocemente ela ocorra, menor o tempo de vida reprodutiva e,
portanto, menor a possibilidade de que ela possa engravida.
De maior relevância, a nosso ver, foi o resultado que demonstrou que não houve
aumento do PDM relacionado ao uso de TH, independente do tempo de uso, dose ou regime.
No que se refere a este fator de risco, esperamos que tais dados possam auxiliar aos médicos na
orientação da terapêutica hormonal e às pacientes a aderirem ao tratamento, reduzindo as
consequências negativas relacionadas ao hipoestrogenismo em mulheres jovens.
44
5. CONCLUSÃO
5.1.O percentual de densidade mamográfica em mulheres com insuficiência ovariana prematura
foi de 24,3 ± 18,5.
5.2. A idade não representou fator determinante do PDM. O IMC correlacionou-se de maneira
negativa e significante ao PDM. A paridade foi um fator determinante do PDM em mulheres
com IOP: nuligrávidas apresentam PDM maior se comparadas a mulheres com IOP que tiveram
gestação.
5.3. Variáveis temporais como a idade das mulheres na menarca, idade na perda da função
ovariana, tempo de IOP não tiveram influência no PDM.
5.4. O uso de TH, independentemente do tempo de uso, dose e regime, não teve influência no
PDM, não sendo caracterizado como fator determinante.
45
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50
7. APÊNDICE
7.1. FICHA PARA COLETA DE DADOS
Fatores determinantes do percentual de densidade mamográfica em mulheres com insuficiência ovariana prematura
Pesquisadora: Flávia Rocha Torelli
Número do caso:
1. Idade: anos � ign
2. Idade à menarca: anos � ign
3. Idade da falência gonadal: anos � ign
4. tempo de felência gonadal: anos � ign
5. uso de TH: � sim � não � ign
6. tipo de TH: � dose standard � dose alta � outros
7. regime de TH: (1) contínuo (2) cíclico
8. tempo de TH: meses � ign
9. Gestação prévia: � sim � não
10. Idade na mamografia: anos � ign
11. peso: Kg � ign
12. altura: m � ign
13. IMC: Kg/m2 � ign
14. Digitalização Mamográfica: I_I_I % porção fibroglandular
Nome:
HC:
número do caso:
51
8. ANEXO
8.1. AUTORIZAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
52
