Diabetes e o cérebro
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Diabetes e o Cérebro R3 Carolina Monteguti Feckinghaus Dra. Rosangela Réa Curitiba, 22 de novembro de 2013
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Diabetes e o Cérebro
R3 Carolina Monteguti Feckinghaus
Dra. Rosangela Réa
Curitiba, 22 de novembro de 2013
Plano de aula
Introdução
Histórico
Relações do Diabetes e Cérebro
Relações do Diabetes e Doença de Alzheimer
Mensagens finais
O Brasil ocupa a
4ª posição entre os
países com maior
prevalência de
diabetes.
Prevalência de
DM2 no Brasil:
6,5%
Introdução
As complicações micro e macrovasculares do diabetes estão bemestabelecidas: nefropatia, neuropatia, retinopatia e doençacardiovascular.
O impacto do diabetes na função cognitiva não é compreendido emdetalhes.
O DM1 e o DM2 estão associados a declínio na função cognitiva.
Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006.
Introdução
Estudos mostram que pacientes diabéticos tem maiorrisco de desenvolver doença de Alzheimer.
Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? RejuvenationRes. 2012
80% dos pacientes com doença de Alzheimer temalterações no metabolismo da glicose ou diabetesinstalado.Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006.
Histórico
Em 1854 Claude Bernard propôs originalmente que o SNC regulavao metabolismo da glicose.
Uma punção no assoalho do 4º ventrículo causava hiperglicemia
transitória, que era medida pelos níveis de glicose na urina.
Esse efeito seria mediado pela estimulação autonômica, queenviaria impulsos para o fígado.
Bernard C. 1854 . Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine faites au Collège de France.Baillère et Fils.Paris, France.296–313.
Histórico
O achado de que a pancreatectomia em cães causavadiabetes, mudou o foco da pesquisa do SNC para ascélulas pancreáticas.
A descoberta da insulina e do glucagon no começo doséculo 20 provou a importância destes hormônios nometabolismo da glicose.
Diabetes e o cérebro
O SNC integra informações neurais e hormonais quesão geradas como resposta à ingesta alimentar,regulando a captação de glicose pelo fígado e tecidosperiféricos.
Sabe-se que a capacidade de resposta do SNC éprejudicada pela obesidade e pelo excesso de ingestaalimentar.
Pocai, A. et al. Restoration of hypotalamic lipid sensing normalizes energyand glucose homeostasis in overfed rats. J. Clin. Invest 2006
Diabetes e o cérebro
Porte e colaboradores foram os primeiros a demonstrar oefeito supressor da insulina sobre o apetite em ratos.
Pessoas obesas, diabéticas ou não, tem resistência à açãoda insulina e hiperinsulinemia compensatória. No entanto,pacientes obesos tem aumento da ingesta alimentar apesarda presença da hiperinsulinemia, sugerindo uma resistência àação da insulina não somente nos tecidos periféricos mastambém no SNC.
Porte et al. Central Regulation of Energy Homeostasis. The Key Role of Insulin. Diabetes, 2006
Fisiopatologia do diabetes
Conceito moderno:
Integração SNC e
tecidos periféricos
http://www.expertconsultbook.com
Williams online
Diabetes e o
cérebro
Os neurônios chave implicados no controle do metabolismo daglicose estão localizados no núcleo arqueado, na porçãoventromedial do hipotálamo.
O núcleo arqueado realiza a mediação das ações da insulina,leptina e ghrelina. Especificamente, os neurônios que liberam pro-opimelanocortina (POMC) e neuropeptideo Y (NPY), sãonecessários para o controle da ingesta calórica, do metabolismo daglicose e homeostase.
Diabetes e o cérebro
A POMC é um pró-peptídeo multifuncional que é processado em peptídeoschave nos diferentes tecidos. No cérebro o α-MSH (α-MelanocyteStimulating Hormone) regula a ingesta alimentar e a homeostase.
Williams online Figure provided by Dr. Malcolm Low, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.
Cone RD: Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005.
Doença de Alzheimer Corresponde a 50 -70% dos casos de demência.
Os casos de Alzheimer com início tardio podem sercausados por fatores ambientais e por estilo de vida.
90% dos casos são esporádicos.
Rocchi et al. Causative and susceptibility genes for Alzheimer’s disease: a review. Brain Res.
2003.
A Doença de Alzheimer de início tardio é caracterizadanão somente pelos marcadores neuropatológicos, mastambém por lesões vasculares, hiperglicemia,hiperinsulinemia, resistência a insulina, intolerânciaa glicose, adiposidade, aterosclerose e hipertensão.
Haan, M. N. Therapy Insight: type 2 diabetes mellitus and the risk of late-onset Alzheimer’s
disease. Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006.
Janson eta al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes. 2004
Doença de Alzheimer
Marcadores neuropatológicos: placas senis (depósitosde beta-amilóide) e emaranhados neurofibrilarescompostos pela proteína Tau.
É raro haver doença de Alzheimer de causa genética,até o momento foi descrita mutação autossômicadominante nos genes que codificam o precursor daproteína amilóide (APP), presenilina 1 e presenilina 2.
Gotz et al. Amyloid-induced neurofibrillary tangle formation in Alzheimer’s disease. Int. J. Dev.Neurosci. 2004.
Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's
Disease. Curr Alzheimer Res. 2012
Diabetes e Doença de Alzheimer
Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolverDoença de Alzheimer.Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Diabetes e Doença de Alzheimer
Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolverDoença de Alzheimer.Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012
Estudos com RNM em pacientes idosos com DM2mostram aumento no risco de desenvolvimento deatrofia do hipocampo e a gravidade das lesões aumentacom a duração e evolução do diabetes.
Korf et al. Brain aging in very old men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006.
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Diabetes e Doença de Alzheimer
Evidências crescentes suportam a teoria de que adoença de Alzheimer representa uma doençametabólica, na qual o metabolismo da glicose e aprodução de energia estão comprometidos.
Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer disease. Eur JPharmacol.2004
Diabetes tipo 3 ?
A doença de Alzheimer é caracterizada por resistênciaprogressiva à ação da insulina no cérebro.
Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling
mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005
Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease. Curr Alzheimer Res. 2012
Diabetes e Doença de Alzheimer
Hipocampo é a região cerebral que é mais prejudicada
tanto no diabetes como na doença de Alzheimer.
Machida et al. The insyulin regulatory network in adult hippocampus and pancreatic endocrine
system. Stem Cells, 2012
A insulina, o IGF-1 e seus receptores são expressos no
SNC, especialmente em locais envolvidos com funções
cognitivas, como o hipocampo.
Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling
mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005
Diabetes e Doença de Alzheimer
A deficiência de insulina observada no DM1 pode contribuirpara que haja déficit cognitivo.
Foi demonstrada atenuação da memória espacial e dapotenciação de longa duração (LTP) após a indução dediabetes tipo 1 em ratos, com uma injeção intravenosa deestreptozotocina.
Essas alterações de memória e LTP podem ser prevenidascom o tratamento com insulina.
Brands, et al. The effects of type 1 diabetes on the cognitive performance.Diabetes Care. 2005
Diabetes e Doença de Alzheimer
A alteração na secreção de insulina, que acontece no DM2, afeta aexpressão e o metabolismo do beta-amilóide, causando aumento nasua produção, alteração nas sinapses e morte neuronal.
Li et al. Common pathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes: a review.Brain Res. 2007.
O principal componente dos emaranhados neurofibrilares é aproteína Tau hiperfosforilada.
A hiperfosforilação da proteína Tau é observada em amostras denecropsias cerebrais de pacientes com DM2.
Liu et al. Brain glucose transporters, O-GlcNAcylation and phosphorylation of tau in diabetes andAlzheimer disease. J. Neurochem. 2009.
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
AGES (produtos de glicação avançada)
Stress oxidativo
O metabolismo anormal da glicose leva a produção deespécies reativas de oxigênio (ROS) e espéciesreativas de nitrogênio (RNS).
Esses radicais livres promovem peroxidação lipídica eproteica podendo levar a morte celular. Esse processoestá aumentado em pacientes com Alzheimer ediabetes.
Pratico, et al. Lipid peroxidation and oxidative imbalance: early functional events in Alzheimer’s
disease. J. Alzheimer’s Dis . 2004
Disfunção mitocondrial
Diabetes e doença de Alzheimer estão associados com disfunçãomitocondrial.
A mitocôndria é essencial para a produção de ATP e manutenção dahomeostase do cálcio, que são necessários para a função neuronaladequada.
O DM1 e DM2 estão associados com aumento dos níveis de cálciointracelular.
Excesso de cálcio na mitocôndria leva a aumento na produção de radicaislivres (ROS).
Nos tecidos cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer, há aumentoda concentração de cálcio nos neurônios dos emaranhados neurofibrilares.
Levy, et al. Diabetes mellitus: a disease of abnormal celular calcium metabolism? Am. J Med. 1994
Colesterol e Apoliproproteína E (APOE)
77% das pessoas tem o alelo APOE ε3. 15% tem o aleloAPOE ε4.
O alelo APOE ε4 confere maior risco de desenvolvimento dedoença de Alzheimer, e esse risco pode ser exacerbado pelapresença de diabetes.
A APOE ε4 e beta-amilóide atuam em conjunto nadegeneração neural de camundongos com sintomassemelhantes a doença de Alzheimer.
Peila, R., et al. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies. Diabetes 2002.
Liu et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy.
Nat. Rev. Neurol 2013
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Perspectivas de tratamento
GLP-1 (glucagon-like peptide 1)
A administração de Liraglutide em camundongos resultouem prevenção de déficits de memória e diminuição dedeposição de beta-amilóide.
Evidências crescentes provam que o GLP-1 tem efeitoneuroprotetor.
McClean, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse
model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2011
Perspectivas de tratamento
Agonistas do PPAR
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)
Estudos recentes com agonistas do PPAR sugerem que estasdrogas podem prevenir a neurotoxicidade induzida peladeposição de beta-amilóide nos neurônios do hipocampo.
Estudos com Rosiglitazona, agonista do PPAR-γ, sugerem queesta droga utilizada no tratamento do diabetes, pode melhorar oaprendizado e a memória.
Pipatpiboon, et al. PPARγ agonist improves neuronal insulin receptor function in hippocampus and brainmitochondria function in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets. Endocrinology 2012.
Perspectivas de tratamento
Inibidores da GSK3 (glicogênio quinase sintase 3)
A inibição da GSK3 pode inibir a agregação de beta-amilóide e a hiperfosforilação da Tau. Pode ser umaestratégia promissora no tratamento de doenças neuro-degenerativas.
Hernández, et al. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau
protein. Exp. Neurol. 2011
Mensagens finais
Há mecanismos moleculares e fatores ambientais que
interligam o diabetes e a doença de Alzheimer,
evidenciando como o diabetes pode exacerbar a doença
de Alzheimer e vice-versa.
O entendimento desses mecanismos e suas relações
são fundamentais para o desenvolvimento de novas
drogas e estratégias para a prevenção da Doença de
Alzheimer.
