Universidade Estadual do CearáCentro de Educação, Ciências e Tecnologia da

Região dos InhamunsLicenciatura Plena em Ciências Biológicas

Imunologia

Rafael Gonçalves Lima

Welson Costa Lima

Diabetes Mellitus 1

Introdução• O diabetes mellitus (DM) refere-se a um grupo de distúrbios metabólicos comuns

que compartilham o fenótipo da hiperglicemia;

• Vários tipos distintos de DM são causados por uma interação complexa defatores genéticos e ambientais;

• Dependendo da etiologia do DM, os fatores que contribuem para a hiperglicemiaincluem secreção reduzida de insulina, menor utilização de glicose e maiorprodução de glicose;

• A desregulação metabólica associada ao DM acarreta alterações fisiopatológicassecundárias em muitos sistemas orgânicos que impõem uma enorme sobrecargaaos indivíduos com diabetes, assim como ao sistema de assistência de saúde;

• Nos EUA, o DM é a principal causa de doença renal terminal (DRT), deamputações não traumáticas das extremidades inferiores e de cegueira emadultos, predispondo também a doenças cardiovasculares;

• Com uma crescente incidência mundial, o DM será uma importante causa demorbidade e mortalidade no futuro previsível;

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• A prevalência mundial da DM aumentou drasticamente notranscorrer das últimas duas décadas, desde aproximadamente30 milhões de casos em 1985 para 285 milhões em 2010;

• Com base nas tendências atuais, a Internacional DiabetesFederation estima que 438 milhões de indivíduos terãodiabetes por volta do ano 2030;

• Apesar de a prevalência do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 estaraumentando em todo o mundo, a prevalência do DM tipo 2 estásubindo muito mais rapidamente;

Epidemiologia

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• Admite-se que grande parte do maior risco de DM tipo 1reflita a frequência do antígeno leucocitário humano(HLA) de alto risco entre OS grupos étnicos dediferentes localizações geográficas;

•Nos EUA, o diabetes foi listado como a sétima principalcausa de morte em 2007; uma estimativa recentesugere que o diabetes foi a quinta principal causa demorte em todo o mundo e que foi responsável porquase 4 milhões de mortes em 2010 (68% das mortesforam atribuídos ao diabetes em âmbito mundial).

Epidemiologia

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EpidemiologiaCom base nas tendências atuais, a Internacional Diabetes Federationestima que 438 milhões de indivíduos terão diabetes por volta do ano2030;

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O que é o Diabetes Mellitus

• O DM1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição dascélulas beta do pâncreas e associada a presença de agentes infecciosose a um mecanismo de destruição tissular (geração dos linfócitos T quereconhecem as células alvo);

• Este processo, mediado pelo sistema imunológico, ocasiona um quadropermanente de hiperglicemia o qual é característico da patologia;

• Invariavelmente há necessidade de reposição insulínica exógena;

• Nesta doença existem alterações no metabolismo de hidratos de carbono,lipídios e proteínas, assim como alterações estruturais em diversossistemas orgânicos incluindo microangiopatia (retinopatia, nefropatia eneuropatia) e macroangiopatia (doença coronariana, insuficiência arterialperiférica, etc.).

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Diabetes Mellitus

•DM1

•Nesse tipo de diabete, as células produtoras de insulinasão destruídas por um progresso auto imune, o queleva a pouca ou nenhuma produção do hormônio;

•Desse modo, os portadores de diabetes do tipo 1precisam de injeções reguladores de insulina paracontrolar os níveis de glicose;

• A doença costuma ter inicio agudo e surgir após os 30anos.

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Diabetes Mellitus

DM2

• Nesse tipo de diabetes o corre a resistência a insulina e produçãodiminuída desse hormônio, devido ao funcionamento inadequado dacélula que o produz;

• Os pacientes portadores de diabetes do tipo 2 iniciam o tratamentocom dieta e exercício, mas pode ser necessário o uso dehipoglicemiantes orais, e caso esses não funcione, injeções deinsulina;

• A doença é mais comum em pessoas obesas e com mais de 30anos;

• Pode ser evitada por meio da redução de peso e pratica deatividade física.

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Insulina

• É produzida nas células betadas ilhotas pancreáticas;

• Com duas cadeiaspolipeptídicas;

• A glicose é o principalregulador da secreção deinsulina.

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Sintomas

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Diagnóstico Diabetes Mellitus 1To

lerâ

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glic

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Homeostasia normal da glicose

Diabetes Melito

Comprometimento da homeostasia da glicose

Glicose Plasmática em Jejum (GPJ)

Resposta a uma carga de glicose oral

Hemoglobina A1C

Testes

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GPJ – Glicose Plasmática em Jejum; GP Glicose Plasmática; A1C - Hemoglobina

• GPJ de < 5,6 mmol/L(100mg/dL)

• GP < 140mg/dL(11,mmol/L) após uma cargade glicose oral e;

• A1C < 5,6% sãoconsideradas para definir atolerância à glicose normal.

Diagnóstico Diabetes Mellitus 1

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Critérios Diagnósticos

TOTG – Teste Oral de Tolerância à glicose

•Concentração aleatória deglicose sanguínea >= 11,1mmol/L (200 mg/dL) +Sintomas de Diabete;

•GPJ >= 7,0 mmol (126 mg/dL);

• A1C >= 6,5%;

•GP após 2h >= 11,1 mmol/(200mg/dL) durante teste oTOTG;

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Patogenia – Considerações Genéticas

Prioritariamente [...] destruição dascélulas beta pancreáticas ocorrepor um processo autoimune;

Ressalva... Alguns indivíduos nãotem autoimunidade dirigida àsilhotas pancreáticas;

Inexistência de marcadoresimunológicos;

Desenvolvimento por mecanismo nãoimunes desconhecidos;

Propensos a cetose;

A suceptibilidade ao DM 1 envolve

MÚLTIPLOS GENES.

Codificação de moléculas do MHC

da classe II, que apresentam o

antígeno às células T auxiliares e,

dessa forma, participam do

desencadeamento da resposta

imune.

A capacidade das moléculas MHC

classe II de apresentarem antígeno

depende da COMPOSIÇÃO DE

AMINOÁCIDOS de seus locais para

a fixação de antígeno.Rafael/Welson 14

Considerações Ambientais

• Eventos ambientais propostoscomo desencadeadores DMnão foram associadosconclusivamente comocausadores do DM.

• Hipóteses incluem

• vírus;

• Proteínas do leite bovino;

• Compostos com nitrosoureias.

PatogeniaConsiderações Imunológicas

AUTOANTICORPOS CONTRAS ASCÉLULAS DAS ILHOTAS (ICA) SÃO UMACOMBINAÇÃO DE DIFERENTESANTICORPOS DIRIGIDOS CONTRAMOLÉCULAS DAS ILHOTASPANCREÁTIVAS, E FUNCIONAM COMOMARCADOR DO PROCESSO IMUNE.

• Testes de ICA podem ser úteis naclassificação do DM e na identificaçãodos indivíduos que não são diabéticos eque correm o risco de desenvolve-lo.

• ICA presente em 85% dosdiagnosticados com DM1.

• Ensaios clínicos estão testandointervenções para retardar a velocidadede destruição das células beta.

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Algumas Hipóteses...

Perda autoimune de células Beta -Agentes infecciosos, ambiental ousustentada por uma moléculaespecífica da célula Beta.

Marcadores imunológicos aparecemdepois do EVENTODESENCADEANTE, porém antes deo diabetes se tornar óbvio [...]

Evidência de diabetes quandoquase todas as células Beta foramdestruídas (70 a 80%).

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Fisiopatologia

Ilhotas pancreáticas são infiltradascom linfócitos T (processodenominado insulite).

APÓS A INFLAMAÇÃO as ilhotasenfraquecem e atrofiam-se.MARCADORES IMUNOLÓGICOSDESAPARECEM [...]

Células InsularesIlhota Pancreática

Células alfa (Pr. Glucacon)

Células delta (Pr. Somatostatina)

Células PP (Pr. Polipeptídio Pancreático

Poupadas da Destruição

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Anormalidades Ramos Humoral e Celular do Sistema Imune

Anticorpos para a célula Insular

Linfócitos ativados nas ilhotas, nos linfonodos peripancreáticos e na circulação cistêmica

Linfócitos T que proliferam quando

estimulados por proteínas das ilhotas

Liberação de citocina

Anormalidades

Células beta parecem serparticularmente susceptíveisao efeito tóxico de algumascitocinas.

Os MECANISMOSPRECISOS da morte dascélulas beta sãoDESCONHECIDOS.

Pode envolver a formação demetabólicos do óxido nítrico,apoptose e citotoxidade diretada célula CD8+.

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A destruição das ilhotas é mediada porlinfócitos T;

Moléculas da ilhota alvo do processo autoimune:

• Insulina

• Ácido Glutâmico descarboxilase (GAD, aenzima biosintética para o neurotransmissorGABA);

• ICA-515/IA-2 (homologia com tirosinafosfatases);

• ZnT-8 (Transportador de zinco).

Fisiopatologia

Sau

dáv

elD

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s1

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Complicações

Complicações

Microvasculares

Macrovasculares

Doença Ocular

Neuropatia

Retinopatia

Edema MacularSensitiva e Motora

Autonômica

Nefropatia

Doença Arterial Coronária

Doença Arterial Periférica

Doença Arterial Cerebral

Outras

GastrintestinaisGeniturináriasDermatológicas

InfecciosasGlaucoma

Doença Periodontal

Perda AuditivaRafael/Welson 20

Tratamento

Metas para terapia:

1) Eliminar os sintomas relacionados a

hiperglicemia;

2) Reduzir ou eliminar as complicações

microvasculares a longo prado do DM;

3) Permitir que o paciente possa levar um estilo

de vida mais normal possível;

• Monitorar o controle glicêmico e controla-lo

através de fármacos específicos;

• Recomendações Nutricionais;

• Exercícios Físicos;

• Avaliação Psicossocial;

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Assistência Médica ContínuaAção Frequência

AUTOMONITORAÇÃO DA GLICEMIA

FREQUÊNCIA INDIVIDUALIZADA

Teste para A1C 2-4x/ano

Orientação do paciente sobre o controle do diabetes

Anual

TERAPIA NUTRICIONAL CLÍNICA E EDUCAÇÃO

ANUAL

Exame oftalmológico Anual

EXAME DOS PÉS 1-2X/ANO MÉDICO; DIARIAMENTE, PACIENTE.

Triagem para nefropatia diabética Anual

Medição da pressão arterial Trimestralmente

Etc.Rafael/Welson 22

Conclusão

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Referências

LONGO, Dan L. KASPER, Dennis L. JAMESON,

J. Larry. FRAUCI, Anthony S. HAUSER, Stephen

L. LOSCALZO, Joseph. Medicina Interna de

Harrison. 18 ed. Porto Alegre: AMGH, 2013.

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