DIABETES MELLITUS

Vívian R. Alves

HAN - Internato em Clínica Médica

DIABETES MELLITUS Grupo de distúrbios metabólicos comuns que

compartilham o fenótipo da hiperglicemia.

Interação complexa de fatores genéticos e ambientais, resultando em: Secreção reduzida de insulina; Menor utilização de glicose; Maior produção de glicose.

Alterações fisiopatológicas secundárias em muitos sistemas orgânicos.

CLASSIFICAÇÃO

• Tipo 1 e tipo 2

• Fase de homeostasia anormal da glicose, à medida que o processo patogênico progride

• DM1: Insuficiência completa ou quase total de insulina

• DM2: Grupo heterogêneo– Graus variáveis de resistência a insulina;– Menor secreção de insulina;– Maior produção de glicose.

CLASSIFICAÇÃO

DM 2 é precedido por um período de GJA, ou TGD.

Não são mais critérios de classificação: Dependência da insulina Idade de diagnóstico

CLASSIFICAÇÃO

• Outros tipos de DM:– MODY (defeito genético da função das células β);– Defeitos genéticos na ação da insulina;– Doenças do pâncreas exócrino;– Endocrinopatias;– Induzido por fármacos ou substâncias químicas;– Infecções;– Formas incomuns de diabetes de mediação autoimune– Outras síndromes genéticas ocasionalmente

associadas ao diabetes;– DM gestacional.

EPIDEMIOLOGIA

Prevalência de DM1 e DM2 tem aumentado;

DM2 mais rapidamente: Obesidade; Níveis de atividade com o desenvolvimento.

DM aumenta com a idade;

Semelhante entre homens e mulheres; maior entre homens após 60a.

EUA – 6ª principal causa de morte em 2002.

DIAGNÓSTICO

Glicemia em jejum:< 100 mg/dL normal100 – 125 mg/dL GJA (Pré-diabetes)> 126 mg/dL DM

TOTG:< 140 mg/dL normal140 – 199mg/dL TGD (Pré-diabetes)> 200 mg/dL DM

DIAGNÓSTICO

Sintomas + Glc aleatória > 200 mg/dL = DM

Glicemia em jejum é o mais confiável e mais conveniente;

HbA1C Sugerida, mas ainda não recomendada para

diagnóstico.

Pré-diabetes: risco de 25-40% de desenvolver DM em 5 anos.

TRIAGEM ADA recomenda glicemia em jejum:

> 45 anos, a cada 3 anos;

Jovens: Sobrepeso; Fator de risco adicional para DM:

História familiar; Inatividade física habitual; Etnia (afro-americanos, latinos...); GJA ou TGD previamente identificadas; História de DMG ou parto de bebê > 4 Kg; Colesterol HDL < 35 mg/dL e/ou triglicerídios > 250mg/dL; SOP ou acantose nigricans; História de doença vascular.

INSULINA Biossíntese: Céls. β das ilhotas pancreáticas Secreção regulada por

Glicose, aa, cetonas, peptídeos gastrintestinais, neurotransmissores.

Canal de K+ sensível ao ATP

Canal de Ca2+ dependente de voltagem

Incretinas

Grânulos secretórios com insulina

GLUT2

Glicose

Glicose

Glicoquinase

Glicose-6-fosfato

Piruvato

ATP/ADP

K+

RSU

Despolarização Ca2+

Fatores de transcrição das ilhotasNúcleo

INSULINA

Ligação ao seu receptor

Auto-fosforilação do receptor Recrutamento das moléculas sinalizadoras

intracelulares (Substratos do Receptor de Insulina - IRS)

IRS e outras cascata de fos e desfosforilações

Efeitos da insulina

INSULINA

Efeitos:

Translocação dos transportadores da glicose; Síntese de glicogênio; Síntese de proteínas; Lipogênese; Regulação de genes nas células que respondem

à insulina.

HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Produção hepática de glicose X Captação e utilização periférica

Jejum (glucagon): Gliconeogênese + Glicogenólise

Captação nos tecidos sensíveis à insulina (músc. esquelético e tecido adiposo)

PATOGENIA DO DM TIPO 2

Resistência à insulina (1)

Secreção anormal de insulina (2) instalação

Produção hepática excessiva de glicose

Metabolismo anormal das gorduras

FISIOPATOLOGIA

1. Resistência à insulina;

2. Células β produção de insulina;

3. Ilhotas tornam-se incapazes de preservar o estado hiperinsulinêmico;

4. Tolerância à glicose diminuída;

5. Declínio adicional da secreção de insulina + produção hepática de glicose = DM;

6. Falência das células β.

ANORMALIDADES METABÓLICAS

Metabolismo anormal do músculo e da gordura:

produção de ATP mitocondrial; Oxidação prejudicada dos ác. graxos + acúmulo de

lipídios espécies reativas de O2; Hiperinsulinemia acelera aterosclerose; Obesidade central, ou visceral (produtos biológicos

dos adipócitos regulam o peso corporal, o apetite, o dispêndio de energia e modulam a sensibilidade à insulina).

ANORMALIDADES METABÓLICAS

Menor secreção de insulina:

Resistência à insulina secreção aumenta; Defeito secretório é inicialmente leve e seletivo

ao estímulo da glicose; Secreção inadequada;

Hiperglicemia crônica – “toxicidade da glicose” Elevação de ác. graxos livres – “lipotoxicidade”

DM 2 de longa duração massa de céls. β

ANORMALIDADES METABÓLICAS

Maior produção hepática de glicose e lipídios:

Resistência do fígado gliconeogênese e menor armazenamento de glicogênio;

Resistência no tec. adiposo fluxo de ác. graxos livres Maior síntese de VLDL e triglicerídios nos hepatócitos

Esteatose hepática não alcoólica Dislipidemia

PREVENÇÃO Dieta;

Exercício por 30 min/dia, 5 vezes/semana;

Acarbose, tiazolidinedionas, orlistat (controverso);

Metformina GJA ou TGD com alto risco de progressão

< 60 anos IMC ≥ 35Kg/m2

HF em parente de 1º grau Triglicerídios elevados, HDL reduzido HAS

COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DM

Cetoacidose diabética (tipo 1)

Estado hiperosmolar hiperglicêmico (tipo 2) Frequentemente desencadeada por enfermidade

concomitante Protótipo: Idoso com DM 2, várias semanas de

poliúria, perda ponderal, ingestão oral reduzida Quadro: confusão mental, letargia, coma. Exame físico: desidratação profunda, hipotensão,

taquicardia.

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS

Vasculares Microvasculares:

Doença ocular: retinopatia; edema macular Neuropatia: sensorial e motora; autônoma Nefropatia

Macrovasculares: Coronariopatia Doença arterial periférica Doença vascular cerebral

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS

Outras: Gastrintestinais (gastroparesia, diarréia) Geniturinárias (uropatia/disfunção sexual) Dermatológicas Infecciosas Catarata Glaucoma Doença periodontal

MECANISMOS DAS COMPLICAÇÕES

1ª teoria: Glc intracelular aumentada formação de produtos finais da glicosilação (AGE) que: Fazem ligação cruzada com as proteínas; Aceleram aterosclerose; Promovem disfunção glomerular; Reduzem síntese de NO; Induzem disfunção endotelial; Alteram composição e estrutura da matriz celular.

MECANISMOS DAS COMPLICAÇÕES

2ª teoria: Quando aumentada, a glc intracelular é transformada em sorbitol pela aldose redutase. Maior [sorbitol]: Altera o potencial de oxidação-redução; Eleva osmolaridade celular; Gera espécies reativas de oxigênio.

MECANISMOS DAS COMPLICAÇÕES

3ª teoria: Hiperglicemia aumento de diacilglicerol ativação de PKC, que: Altera, nas células endoteliais e neurônios, a

transcrição dos genes para Fibronectina Colágeno tipo IV Proteínas contráteis Proteínas da matriz extracelular

MECANISMOS DAS COMPLICAÇÕES

4ª teoria: Hiperglicemia acelera o fluxo pela via da hexosamina, que pode alterar a função da glicosilação das proteínas, por Mudanças na expressão gênica

do TGF-β do PAI-1 (inibidor-1 ativador do plasminogênio)

MECANISMOS DAS COMPLICAÇÕES

Possível mecanismo unificador:Hiperglicemia induz maior produção de

espécies reativas de oxigênio, que podem ativar todas as 4 vias descritas.

Não esclarecido se os mesmos processos operam em todas as complicações ou se algumas vias predominam em alguns órgãos.

CONTROLE GLICÊMICO E COMPLICAÇÕES

Resultados de estudos reconhecidos:

Controle glicêmico rigoroso reduziu significativamente mais as complicações do que o controle dos sintomas.

Controle rígido da pressão arterial reduziu acentuadamente complicações vasculares.

TRATAMENTO – PRINCÍPIOS GERAIS

Eliminar os sintomas relacionados com a hiperglicemia;

Reduzir ou eliminar as complicações micro e macrovasculares;

Permitir que o paciente possa levar o estilo de vida mais normal possível.

TTO – PRINCÍPIOS GERAIS

Metas (segundo a ADA): A1C < 7,0% HGT pré-prandial: 90 a 130 mg/dL Pico de HGT pós-prandial < 180mg/dL Pressão arterial < 130/80 mmHg LDL < 100 mg/dL HDL > 40 mg/dL Triglicerídios < 150 mg/dL

TTO - ORIENTAÇÃO

DM – visando o auto-controle Nutrição

Gordura 20-35% da ingesta calórica total 2 ou mais porções de peixe por semana

Carboidrato 45-65% da ingesta calórica total São importantes a qtde. e o tipo de carboidratos

Proteína 10-35% da ingesta calórica total

Outros componentes Alimentos com fibras reduzem as excursões pós-

prandiais da glicose Adoçantes que não sejam nutrientes

TTO - ORIENTAÇÃO

Exercício físico:Aumentar a sensibilidade à insulina e promover

perda ponderal150 min/semana (distribuídos em, ao menos, 3

dias) de atividade aeróbica;Hipoglicemia durante o exercício;Realizar teste de tolerância ao exercício em:

> 35 anos; Diabéticos há mais de 10 anos; Complicações microvasculares; DAP Outros fatores de risco para DAC; Neuropatia autonômica

TTO - MONITORAMENTO

Monitoramento do nível do controle glicêmico

Mensurações pelo paciente (quadro do controle glicêmico)

Controle a longo prazo pelo médico Mensuração da HbA1C (controle glicêmico nos 2-3

meses precedentes) Revisão das auto-mensurações

TTO - DROGAS

Agentes redutores da glicose

Secretagogos da insulina (sulfoniluréias)

Interagem com o canal de K+ sensível ao ATP Mais efetivos no DM 2 < 5 anos Efeitos colaterais: hipoglicemia profunda, aumento de

peso Interações: álcool, varfarina, AAS.

TTO - DROGAS

Biguanidas (metformina)

Reduz a produção hepática de glicose e melhora sua utilização periférica

Aprimora perfil lipídico, promove perda ponderal

Efeitos colaterais: anorexia, diarréia, náuseas, gosto metálico, acidose láctica

Não deve ser usada: IR, ICC, doença hepática, acidose, hipoxia intensa, junto com material de contraste radiográfico

TTO - DROGAS

Inibidores da α-glicosidase (acarbose e miglitol) Retardam a absorção da glc Efeitos colaterais: diarréia, flatulência, distensão

abdominal Não devem ser usadas na doença intestinal

inflamatória, gastroparesia ou creatinina > 2,0 Não é tão potente em reduzir HbA1C, mas é ímpar por

reduzir o pico de glc pós-prandial

TTO - DROGAS

Tiazolidinedionas (glitazonas) Intensificam o armazenamento de ác. graxos e

aumentam o nível de adiponectinas, reduzindo a resistência à insulina

Promovem redistribuição da gordura central para a periferia

Efeitos colaterais: ganho de peso, redução do Ht, aumento no volume plasmático. Edema periférico, ICC.

Contra-indicados para hepatopatas e na ICC CF III ou IV

TTO - DROGAS

Insulinoterapia Terapia inicial em:

Hiperglicemia > 270-300 mg/dL Magros ou acentuada perda ponderal Doença renal ou hepática subjacentes Hospitalizados ou gravemente enfermos

Necessária com a progressão da doença Aprimoramento do controle glicêmico e do bem-estar

do paciente

TTO - DROGAS

Insulinoterapia

Adicionar 01 dose de NPH ou glargina à terapia oral

NPH: 01 aplicação antes de dormir, iniciando com 10U

Glargina: 01 aplicação pela manhã (capaz de manter insulinemia satisfatória por 24h

0,5-0,6 U/Kg/dia em magros com predomínio de déficit secretório até 2 U/Kg/dia naqueles com grande resistência

OBRIGADA!