Diabetes Mellitus - Academia El CIC 25-NOVO NORDIS… · 1.3 Rosiglitazona vs placebo o comparador...

Diabetes Mellitus¿Una Condición Necesariamente Invencible?

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2019

el CICPara Vivir Más y Mejor


Material disponible en:

www.academiaelcic.com

Enrique C. Morales. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2019

Mi VisiónCardiológicaPreventiva



Cinco paradigmas que enmarcan 20 años1999-2019de evolución del glucocentrismo hacia el control holístico en DMT2

Paradigma 1El Drama de la DMT2


Con excepción de algunas regiones (1), la DMT2 a nivel global muestra una prevalencia creciente asociada a un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerosa -cerebral, coronaria y periférica-, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal (2).

En Lat-Am el escenario que envuelve a la DMT2 es aún más grave que en el resto del mundo, especialmente por su prevalencia creciente y la incidencia alarmante de daño cardio-renal (2).

1.- Aidin Rawshani et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

2.- Jesus Alegre-Diaz et al. N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971

Radio de Riesgo -RR- de Mortalidad Renal, Cardiaca y Cerebral en México. 2004-2014

181614121086420

35

-59

añ

os

RR 13.911.5-16.9

60

-74

añ

os

RR Renal

≥20

RR 4.63.5-6.8

RR 4.63.0-7.1

RR 3.43.0-3.9

RR 3.32.6-4.1

RR Cardiaco

RR Cerebral

RR 31.124.2-39.8


Modificado de Jesus Alegre-Diaz et al. N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971

Para pensarEl Drama de la DMT2


¿es la DMT2 por símisma la responsable

de la crisis de saludcardio-renal en

México?

Paradigma 2El Glucocentrismo

3.- DCCT/EDIC trial. N Engl J Med. 2005; 353:2643-2653

4.- Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412


El control glucémico, amén de evitar las complicaciones agudas y los síntomas de la hiperglucemia, reduce significativamente la incidencia de complicaciones crónicas de la microcirculación -retinopatía, nefropatía y neuropatía- (3).

Este paradigma establecido originalmente para la DMT1 y el tratamiento con insulina actualmente también es válido para la DMT2 y sus tratamientos orales “clásicos” (4).

Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412


Radio de Riesgo -HR- de Microangiopatía en el estudio UKPDS reporte 35

Ra

dio

de

Rie

sg

o H

.R

0.5

1.0

10

37% de reducción

por 1% de Hb A1c


Modificado de Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412

Para pensarEl Glucocentrismo


¿en el 2019 debemos conformarnos con

evitar ceguera, diálisis y amputaciones?

Paradigma 3El Inicio del Cambio

5.- Jay S Skyler et al. Diabetes Care.2009; 32:187-192


A diferencia de las complicaciones crónicas de la microcirculación, el control glucémico intensivo de la DMT2 no reduce significativamente la incidencia de complicaciones crónicas de la macrocirculación -enfermedad cardiovascular aterosclerosa- ni de insuficiencia cardiaca-; ambas primeras causas de muerte en DMT2 (4).

Esta paradoja glucocéntrica -UKPDS- fue confirmada en los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT (6).

Radio de Riesgo -HR- de Microangiopatía en el estudio UKPDS reporte 35

Ra

dio

de

Rie

sg

o H

.R

0.5

1.0

10

37% de reducción

por 1% de Hb A1c



Radio de riesgo de Macroangiopatía en el estudio UKPDS reporte 35

Ra

dio

de

Rie

sg

o H

.R

0.5

1.0

10

14% de reducción

por 1% de Hb A1c



Jay S Skyler et al. Diabetes Care. 2009; 32:187-192


1

Reducción Intensiva vs Standar de A1cDesenlace Cardiovascular No Fatal y Fatal

ACCORD

ADVANCE

VADT

0.9:0.78-1.04

0.94:0.84-1.06

0.84: 0.74-1.05

0.90.80.70.60.5

Interpretado de Jay S Skyler et al. Diabetes Care. 2009; 32:187-192


Resultado -HR Cardiovascular Fatal y no fatal- en ACCORD, ADVANCE y VADT

1

Reducción Intensiva vs Standar de A1cDesenlace Fatal

ACCORD

ADVANCE

VADT

1.22: 1.01-1.46

0.93:0.83-1.06

1.07: 0.81-1.42

0.90.80.70.60.5

Interpretado de Jay S Skyler et al. Diabetes Care. 2009; 32:187-192


Resultado -HR Cardiovascular Fatal- en ACCORD, ADVANCE y VADT

Para pensarEl Inicio del Cambio


¿en el 2019 el control de la glucosa debe

seguir siendo nuestro único marcador de

éxito terapeútico en DMT2?

Paradigma 4El Adios al Glucocentrismo

6.- Nissen SE et al.N Engl J Med. 2007; 356:2457-2471

7.- FDA. 2008. Guidelines for the Industry


El impacto de la paradoja glucocéntrica se magnificó toda vez que ciertas moléculas excelentes para el control glucémico -vg. rosiglitazona- se asociaron a un incremento significativo del riesgo de complicaciones macrovasculares -muerte cardiovascular e infarto miocárdico- (6).

En el año 2008, dicho hallazgo fue el detonante para iniciar el cambio en el enfoque glucocéntrico de la investigación terapéutica en DMT2 (7).

Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471


1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

Muerte Cardiovascular o Infarto Miocárdico

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction of

the complications of diabetes, not improvement in a laboratory

measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo 1.81

Interpretado de Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

La Sentencia al foco terapéutico en HbA1c o Glucocentrismo

http://www.fda.gov/downloads/D

rugs/GuidanceComplianceRegul

atoryInformation/Guidances/uc

m071627.pdf

8 páginas


Ya que has demostrado en estudios de

fase II y III que tu fármaco/biológico es

eficaz para el control de la hiperglucemia

Ahora demuestra que tu fármaco,

cardiovascularmente, al menos es tan

seguro como el placebo…

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008


Esencia de la Regla F.D.A para estudios de seguridad cardiovascular

Selección

. DM2 A1c ≥7%

. ECA o FRECA

SoC

Tratamiento SoC: DM2, ECA y/o FRECA

. A1c <7% con diferencia <0.3% entre el

brazo placebo y el brazo activo

SoC + Placebo

SoC + Activo

Fármaco o Biológico

Placebo

SoC: Standar of Care

MACE: Mayor Adverse Cardiovascular Events


and Research -CDER-. December 2008

MACE

. Muerte CV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

Objetivo 1º

. Comité

Independiente


Diseño sugerido por la FDA para un estudio de seguridad cardiovascular

Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador activo

1.3 1.81.0No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior


and Research -CDER-. December 2008 el CIC

Para Vivir Más y Mejor


H.R y L.S.I.C 95% para 3 MACE

Para pensarEl Adios al Glucocentrismo


¿en el 2019 debemos exigir estudios de

seguridad cardiovascular de

todos los fármacos y biológicos anti DMT2?

Paradigma 5El Holismo en DMT2

8.- Morales-Villegas E et al. SF J Diabetes Endocrin. 2017;2:1-12


Hoy el paradigma glucocéntrico evolucionó a uno cardionefroglucocéntrico…en DMT2 ciertas moléculas de nuevas clases terapéuticas -AR-GLP1 e I-SGLT2- más allá del control glucémico eficaz y seguro, reducen significativamente la incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerosa, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal… (8).

Sin duda, dicha evolución hacia la prevención cardiorenal constituye un nuevo hito en la terapéutica de la DMT2.

20

13

SA

VO

R-T

IMI

53

Sa

xa

gli

pti

na

20

15

EL

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Lix

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a

20

15

EM

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G

Em

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gli

flo

zin

a

20

17

EX

CS

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Ex

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20

17

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20

16

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20

17

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6

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glu

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20

13

EX

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20

15

TE

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Panorama del Quinquenio de Oro de los “anti-diabéticos”

20

18

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RM

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20

18

CA

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lip

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58

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17

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glu

de

c

Enrique C. Morales. Cardio Diabetología. 1ª Edición 2019


Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

0.7

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptina

Alogliptina1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Lixisenatida

Liraglutida 0.87: 0.78-0.97

1.02: 0.89-1.17

0.91: 0.83-1.00Exenatida

0.74: 0.58-0.95Semaglutida

Empagliflozina

Canagliflozina 0.86: 0.75-0.97

0.86: 0.77-0.99

Albiglutida 0.78: 0.63-90

Linagliptina 1.02: 0.89-1.17

0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

Pa

no

ram

a G

en

era

l 20

13

-20

18

Enrique C. Morales. Cardio Diabetología. 1ª Edición 2019el CICPara Vivir Más y Mejor

Dapagliflozina. 3 MACE: no inferior

. 2 MACE: superior

A1cInvalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008ECV

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

2018

EMPA-REG 2015

LEADER 2016

SUSTAIN-6 2017

CANVAS 2017

HARMONY 2018

DECLARE 2018

Actualizado de Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2


Panorama del Decenio Dorado en Investigación en DMT2

Para pensarEl Holismo en DMT2


¿en el 2019, la gran inversión en

Investigación pensando “fuera de la

caja de azúcar” en DMT2 se justifica?

El Más Allá20 Años desde Steno 2

9.- Aidin Rawshani et al. N Engl J Med. 2018; 379:633-644

10.- Peter Gaede et al. Lancet. 1999; 353:617-622

11.- Peter Gaede et al. N Engl J Med. 2003; 348:383-393

12.- Peter Gaede et al. N Engl J Med. 2008; 358:580-591


Recientemente, Rawshani (9) y colsconfirmaron el hallazgo de Gaede (10-12) “el control precoz, óptimo y sostenido de la glucemia y los factores de riesgo cardiovascular no glucémicos se asocia a una compresión muy significativa del riesgo de muerte y enfermedad cardiovascular aterosclerosa”, no así de insuficiencia cardiaca (9).

Esta tendencia podría fortalecerse con el uso de las nuevas moléculas con efecto normoglucemiante y cardionefroprotector.

Nicolas Steno

1638-1686


Peter Gaede et al. Lancet.1999; 353:617622


Peter Gaede et al. N Engl J Med. 2003; 348:383-393

Reducción del Riesgo de MACE, Muerte Total y Muerte Cardiovascular en Steno 2

-90-80-70-60-50-40-30-20-100

7.8

añ

os

13

.3 a

ño

s

-100

MACE

Reducción Riesgo Relativo 54%HR 0.460.24-0.73

HR 0.5411.5-16.9

Muerte Total

Reducción Riesgo Relativo 46%

HR 0.410.24-0.73

Muerte Cardiovascular

Reducción Riesgo Relativo 59%


Peter Gaede et al. Lancet. 1999; 353:617-622




Wheter newer and more expensivediabetes treatments would have additionalbeneficial long-term effects or risksremains to be determined…


Rawshani Aidin et al. N Engl J Med. 2018. on line August 16


Swedish National Diabetes Register

1998-2012

. Muerte

. Infarto miocárdico

. Stroke

. Hospitalización por IC

96,673

DM2

5.7 años de seguimiento: 2013-2014

483,365

No DM2

. A1c: < 7%

. PA: < 140/80mmhg

. C-LDL: < 97mg/dl

. Tabaquismo: No

. Albuminuria: < 30mg

96,673

DM2

483,365

No DM2

Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. on line August 16



HR: 1.06: 1-1.12

Muerte: no exceso

HR: 1.00el CICPara Vivir Más y Mejor


HR: 0.84: 0.75-0.93

Infarto: reducción



HR: 0.95: 0.84-1.07

Stroke: no exceso



Mi pregunta para Ustedes:

¿en nuestro País podríamos aspirar a diagnosticar, tratar y controlar holísticamente a la DMT2 convirtiéndola en un estilo de vida cardioprotector?

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2019


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