Diabetes Mellitus Tipo 2: Estado da arte no diagnóstico e tratamento

Dra. Nilza Nei Torres

Conflitos de Interesses

De acordo com as determinações da ANVISA

(RDC 96/08) declaro que não possuo conflito de

interesses.

Dra. Nilza Nei Torres

■ O DM2 pode permanecer indetectável por muitos anos e o diagnóstico acontecer já associado a complicações, ou incidentalmente por glicemia anormal ou glicosúria em exames de rotina.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

■ Contribui por pelo menos 90% de todos os casos de DM

■ Se caracteriza por Resistência e Deficiência relativa de Insulina, presentes na época em que o diabetes torna-se clinicamente manifesto.

■ Está frequentemente, mas nem sempre, associado a Obesidade que por si só, pode causar Resistência à Insulina e levar a elevação da glicemia.

● No mundo 1,1 bilhão de pessoas estão acima do peso

● Dois-terços dos adultos diagnosticados com DM2 tem um IMC ≥27 kg/m2

DIABETES x OBESIDADE

● A Obesidade aumenta a resistência à insulina e acelera o desenvolvimento de DM2

● Em países ocidentais, cerca de 90% dos casos de DM2 podem ser atribuídos ao ganho de peso

“A melhor maneira de evitar o Diabetes é tratar a Obesidade”

“A melhor maneira de evitar as Complicações do Diabetes é tratar a Obesidade”

HISTÓRIA NATURAL DO DIABETES TIPO 2

■ Na estratégia do tratamento deve-se levar em consideração, necessidades, preferências e tolerância de cada paciente

Abordagem do DM2 centrada no paciente

■ Atualmente existem várias classes de agentes anti-diabéticos aprovados no Brasil para o tratamento do DM2

■ Os fatores de risco Cadiovasculares devem ser o principal foco da terapia

METAS GLICÊMICAS

● Eliminar sinais e sintomas da doença

● Evitar complicações agudas

● Melhorar a qualidade de vida

● Prevenir ou retardar complicações microvasculares e neuropáticas

● Reduzir eventos cardiovasculares

● Reduzir mortalidade

Objetivos do Tratamento

a) Não Farmacólogico (mudanças do estilo de vida):

Alimentação

Atividade Física

b) Farmacológico:

Antidiabéticos orais e injetáveis

Insulina

TRATAMENTO DO DM T2

A Fisiopatologia do Diabetes tipo 2 Envolve Três Defeitos Principais

Hiperglicemia

Fígado

Deficiência de insulina

Excesso de liberação de glicose

Resistência à insulina (diminuição da

captação de glicose)

Pâncreas

Músculo e gordura

Glucagon em excesso

Ilhota

Insulina diminuida

Insulina diminuida

Célula alfaproduz glucagon em excesso

Célula betaproduz menos insulina

HIPERGLICEMIA

A FISIOPATOLOGIA DO DM 2 ENVOLVE 8 DEFEITOS PRINCIPAIS (Octeto DeFronzo)

● Secretagogos de Insulina: Sulfoniluréias Glinidas

● Inibidores da DPP-4: Sitagliptina, Vildagliptina Saxagliptina, Linagliptina

● Sensibilizadores de Insulina: Metformina Pioglitazona

● Inibidores da alfa-glicosidase: Acarbose

● Análogos do GLP-1: Exenatide Liraglutide

● Insulinas

Classes de drogas para o Tratamento do DM 2 no Brasil

+ e + ..... dapagliflozin

Mecanismo de Ação das Drogas - Octeto DeFronzo

Secretagogos de Insulina - Mecanismo de ação

Despolarização

Metabolismo

Ca++livre

secreção de insulina

Nateglinida

Glicose

K+

K+ATP

canal de

[ATP][ADP]

Ca++

CCVD

Nateglinida (–)t1/2 ~ 2 seg

Glibenclamida (–)Repaglinida (–)

t1/2 ~ 3 min

Kir 6.2SUR 1

(+)

célula b

SULFONILURÉIAS

SULFONILURÉIAS

Glibenclamida: 5 a 20 mg/dia (2 xdia)

Gliclazida MR 60: 60-120mg/dia (dose única)

Glimepirida: 1 a 8 mg/dia (dose única)

2ª geração

3ª geração

● Custo baixo: todas

● Disponibilidade no serviço público: GBC e GMP

● Dose única diária: GMP e Gliclazida

● Boa potência hipoglicemiante.

● Potencializa os efeitos hipoglicemiante de outras drogas(Ex: inibidores DPP-4)

● Combinação eficiente c/ metformina e pioglitazona: efeitos complementares

● Bem conhecidas , muitos anos de uso.

SULFONILURÉIAS: vantagens

SULFONILURÉIAS: desvantagens

■ Aumento de peso

.ENDO 2012: The Endocrine Society 94th Annual Meeting٭

■ Início de ação lento e efeito prolongado

■ Maior risco de Hipoglicemia

■ Efeito no precondicionamento miocárdico

■ Maior risco de mortalidade comparada com a Metformina٭

Particularmente a Glibenclamida

AS SULFONILURÉIAS NÃO SÃO IGUAIS!!

● Provoca mais hipoglicemias que as outras SU

● Promove maior ganho de peso que outras SU

● Induz a perda do précondicionamento isquêmico, “glimepirida e gliclazida não”

● É especialmente problemática no paciente internado”

Riddle MC. JCEM February 1, 2003 vol. 88 no. 2 528-530.

SU: GLIBENCLAMIDA

A glibenclamida deveria ser abandonada?

REPAGLINIDA

NORMAL

DM 2

Primeira Fase

Segunda Fase

Hiperinsulinemia TARDIA

Secretagogo de Insulina (não é uma SU)■ Derivado do ácido benzóico■ Liga-se ao mesmo receptor da SU, com cinética diferente■ Promove rápida secreção de Insulina■ Início de ação: 10 minutos■ Duração: 3 a 5 horas

GLINIDAS

Ruptura na dinâmica de secreção de insulina(Perda da fase inicial de secreção de insulina em resposta às refeições)

Defeitos na secreção de hormônios pancreáticos no diabetes tipo 2

Insu

lin

a

INFUSÃO DE GLICOSE

normal

alterada

Tempo Prof. Nilza NeiU.F.Pa.

DIABETES MELLITUS

■ Inibição competitiva e temporária das enzimas α-glicosidases na parede intestinal■ Não desdobramento dos amidos e dissacarídeos em monossacarídeos■ Retarda a absorção dos CH no ID ■ Reduzem a hiperglicemia pós-prandial (40 a 50mg)■ Pequeno efeito na hiperglicemia de jejum Apresentação:Comprimidos de 50 e 100mgAdministração: imediatamente antes das refeições

Inibidores da α-Glicosidase : ACARBOSE

● Supressão da produção hepática basal de Glicose (gliconeogênese e glicogenólise)

● Modo de ação a nível molecular ainda não identificado

● Maior sensibilidade a Insulina nos tecidos periféricos que seria 2a à redução de TG e AGF

Metformina: Mecanismo de Ação

É A DROGA DE 1ª ESCOLHA

Efeito da Metformina na A1c

Garber AJ et al. Am J Med. 1997; 103: 491-97

● Insuficiência hepática (transaminases > 3x

v.n.)

Diabetologia 2005; 48: 2454-2459.

Contra-indicações da Metformina

● Creatinina > 1,5 mg/dl (homens) ou 1,4mg/dl (mulheres)

● Insuficiência cardíaca estável (NYHA I & II), sem necessidade de tratamento medicamentoso

● A idade isoladamente não é uma contra-indicação

● Pode causar diminuição da Vitamina B

● Melhor sensibilizador periférico à insulina que Metformina.

● Reduz de TGL.

● Efeito protetor sobre células Beta (?)

● Sem risco de hipoglicemia.

● Possibilidade de usar em IRC

● Dose única diária

TZD: PIOGLITAZONA

(*) Jarvinen H. Thiazolidinediones.N Engl J Med 2004;351:1106-18.

●Aumenta risco de fraturas (principalmente em mulheres).

● Relação com CA de bexiga.

● Aumento de peso.

● Retenção de líquidos (edemas).

● Descompensa ICC.

PIOGLITAZONA: Efeitos negativos

Recomendações:

● Investigar pacientes com sintomas urinários e/ou histórico de risco.

● Não usar ou interromper uso em caso de: hematú ria, disúria, polaciúria, dor em baixo ventre (SBD : out/2011).

● EAS 6/6 meses. USG pélvica anual (SBD: out/2011)

PIOGLITAZONA x Ca de bexiga

HORMÔNIOS INCRETINAS

São produzidos pelo trato GI em resposta a ingestão de nutrientes

Estimulam a secreção de Insulina, glicose dependente

Hormonios Incretina:● Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) ● Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP)

EFEITO INCRETINA

GLP-1 e GIP ativos

Liberação de hormônios incretina

Ingestão de alimento

Controle da glicemia

Controle da glicemia

Trato GI

captação periférica de glicose

captação periférica de glicose

Insulina das celulas beta

(GLP-1 e GIP)Dependente de glicose

Celulas ß

Glucagon das celulas alfa

(GLP-1)Dependente de

glicose

Insulina↑ glucagon↓ produção hepática de glicose

Insulina↑ glucagon↓ produção hepática de glicose

Células α

As Incretinas Regulam a Homeostase da Glicose por Efeitos na Função das Células das Ilhotas

GLP-1 GIP

• Secretado pelas células L no intestino distal (íleo e cólon)

• Estimula a liberação de insulina dependente de glicose

• Secretado pelas células K no intestino proximal (duodeno)

• Estimula a liberação de insulina dependente de glicose

• Suprime a produção hepática de glucose ao inibir a secreção de glucagon de modo dependente de glicose

• Aumenta a proliferação e a sobrevida de células beta em modelos animais e em ilhotas humanas “in vitro”

• Aumenta a proliferação e a sobrevida de células beta em linhagens de células das ilhotas

Principais Incretinas

Efeitos do GLP-1

Promove saciedade e reduz

o apetite

Células Beta:Melhoram a secreção

de insulina dependente de

glicemia

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Fígado: ↓ glucagon reduz a

saída glicêmica hepática

Célula Alfa:Reduz a Secreção de

glucagon pós-prandial

Estômago: Ajuda a regular o esvaziamento

gástrico

GLP -1 secretado após a ingestão de alimento

Melhora a Função da célula beta

Reduz a sobrecarga

sobre a célula beta

Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)

● Secretado pelas células L do intestino

● Em humanos e animais Aumenta a liberação de Insulina dependente de Glicose Diminui a liberação de Glucagon Retarda o esvaziamento gástrico Reduz a ingesta de alimentos

● Em animais e “in vitro” Aumenta a transcrição do gene da Insulina Aumenta a massa e a diferenciação das células β

Antidiabéticos que aumentam a ação do

GLP1

Analogos do GLP-1:Exenatida e Liraglutida ● Queda de 1 à 1,5% HbA1c

● Perda de peso

● Potencial benefício preservação células beta

Inibidores DPP-4 ● Estabilização do GLP-1 endógeno

● Cobertura glicemia pós-prandial

● Queda de 0,6 à 1,8% HbA1c

● Potencial benefício preservação células beta

Dipeptidil peptidase- 4 (DPP-4)

A DPP-4 é uma protease serina da família das enzimas oligopeptidase que existe em duas formas

Ligada à membrana (amplamente expressa)Solúvel

Membrana Celular

INIBIDORES DA DPP-4

● SITAGLIPTINA 25, 50 , 100mg/comp Januvia

● VILDAGLIPTINA 50mg/comp Galvus

● SAXAGLIPTINA 5mg/comp Onglyza

● LINAGLIPTINA 5mg/comp Trayenta

Agonistas de GLP-1 na Prática Clínica

Desvantagens:● Injetáveis● Preço alto● Segurança a longo prazo não

estabelecida

Vantagens:● Eficácia no controle do diabetes● Redução de peso● Baixo risco de hipoglicemia● Efeitos benéficos em fatores de risco c-v

Efeitos adversos:● Gastrointestinais( náuseas, vômitos)● Pancreatite(?)● Carcinoma medular de tireóide

Análogo do GLP-1: EXENATIDE LIRAGLUTIDE

● Lentificam o esvaziamento gástrico

● Aumentam a secreção de Insulina glicose-dependente

● Suprimem o nível de Glucagon pós-prandial

EXENATIDE

5 μg injeção SC 20 minutos antes do café da manhã e antes do jantar. Pode-se aumentar 10μg após 1 mes se necessário.

LIRAGLUTIDE

LIRAGLUTIDE

1.8 mg injeção SC 1 x ao dia

LIRALUTIDE x ANTIDIABÉTICOS x HbA1c

● O alvo Glicêmico deve ser individualizado

● Dieta, exercício e educação permanecem fundamentais em qualquer programa de tratamento do DM2

● A menos que haja contraindicações prevalentes, a Metformin é a droga de 1ª linha a ser usada.

● Após a Metformin, os dados são limitados para guiar-nos.

● Muitos pacientes necessitarão de insulinoterapia isolada ou emcombinação com outros agentes para o controle glicêmico.

● Toda decisão do tratamento, quando possível, deve ser feita em conjunto com o paciente, levando em consideração suas preferencias, necessidades, custos

● Redução do risco CV deve ser o principal foco da terapia.

RECOMENDAÇÕES da ADA/EASD 2012

Parâmetro Metas Laboratoriais

Níveis Desejáveis Níveis Toleráveis

Hemoglobina Glicada<7%

(em adultos)

l 7,5-8,5%: de 0 a 6 anos1;

l <8%: de 6 a 12 anos1;

l <7,5%: de 13 a 19 anos1;

l 8%: em idosos1

Glicemia de jejum <110 mg/dL Até 130 mg/dL2

Glicemia pré-prandial <110 mg/dL Até 130 mg/dL2

Glicemia pós-prandial <140 mg/dL Até 180 mg/dL2

1.Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada – HbA1c. Atualização sobre Hemoglobina Glicada (HbA1c) para Avaliação do Controle Glicêmico e para o Diagnóstico do Diabetes: Aspectos Clínicos e Laboratoriais. Posicionamento Oficial 3ª Edição. SBD – SBEM – SBPC/ML – FENAD, janeiro de 2009. 2.American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2009. Diabetes Care 32(Suppl 1):S13-S61, 2009. Sociedade Brasileira de Diabetes. Novas Diretrizes da SBD para o

Controle Glicêmico do diabetes Tipo 2. Posicionamento Oficial nº 4, 2007.

METAS LABORATORIAIS

Controle da glicemia no DM2 tem se tornado cada vez mais complexo, e de certo modo controverso, devido ao maior número de agentes farmacológicos disponíveis , e as preocupações crescentes sobre os seus potenciais efeitos adversos e novas incertezas sobre os benefícios do controle intensivo da glicemia sobre as complicações macrovasculares

Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2012SILVIO E. INZUCCHI, MD RICHARD M. BERGENSTAL, MD JOHN B. BUSE, MD, PHD MICHAELA

DIAMANT, MD, PHD4ELE FERRANNINI, MD MICHAEL NAUCK, MD ANNE L. PETERS, MDAPOSTOLOS TSAPAS, MD, PHD RICHARD WENDER, MD DAVID R. MATTHEWS, MD, DPHIL

Insulina é um meio de transporte

Diabetes não tem cura. É uma doença crônica. Doença crônica é uma doença que, pra gente não morrer moço, tem de tomar remédios até ficar velho. Mas não se apoquente com isso. A vida também é doença crônica que exige cuidados até a nossa morte. Eu sou diabético. Diabetes é uma doença danada que se parece com o cupim. O cupim entra na madeira e vai comendo por dentro, roendo fazendo túneis, esburacando. Do lado de fora, a gente não percebe. Aí chega o dia em que a madeira vira farelo. Assim é o danado do Diabetes. Os sintomas quase não aparecem, do jeito mesmo que acontece com o cupim.

O Diabetes é um perturbação no sistema de transporte do sangue. O sangue não consegue transportar o açucar para o seu destino, que são as células. O trenzinho que transporta o açucar para as células tem o nome de Insulina. Açucar é vida para elas. Como o trenzinho está emperrado, o açucar fica girando em falso, sem chegar ao eu destino.

Você tem 3 providencias para descupinizar o seu corpo:1) Tome os remédios que o médico manda. Não vá

acreditar no que dizem os sabichões que palpitam que Diabetes se cura com chá de não sei o quê. É mentira

2) É preciso manter o tráfego de açucar desimpedido. Se você comer em demasia o tráfego fica entupido, a glicemia vai para as alturas

3) Caminhar todo dia, se possível. Pelo menos 45 minutos. As caminhadas ajudam a diminuir o açucar no sangue, além de

dar uma sensação gostosa no corpo.

É uma bela manhã. Medi meu Diabetes no aparelhinho. Não gostei do número que apareceu. Já tomei o meu remédio e agora saio para uma caminhada. A vida é boa. Longa vida é o que desejo para você para mim.

RubemAlves

Obrigada !