Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com...

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1 Johan H. Jendle, MD, PhD Suportado por uma bolsa de formação independente da WebMD Global, LLC Este documento destina-se apenas a fins de formação. Não serão concedidos créditos pela leitura do conteúdo deste documento. Para participar nesta actividade, visite http://www.medscape.org/viewarticle/775826 ou http://theheart.medscape.org/viewarticle/7758268

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1 Johan H. Jendle, MD, PhD

Suportado por uma bolsa de formação independente da

WebMD Global, LLCEste documento destina-se apenas a fins de formação.

Não serão concedidos créditos pela leitura do conteúdo deste documento.Para participar nesta actividade, visite

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Audiência Alvo Esta actividade de formação destina-se a uma audiência internacional de profissionais de saúde, excluindo os profissionais de saúde dos EUA. Esta actividade destina-se a diabetologistas, endocrinologistas, internistas, cardiologistas, médicos de cuidados primários e outros profissionais de saúde envolvidos na gestão de doentes com diabetes tipo 2.

ObjectivoO objectivo desta actividade é proporcionar uma revisão abrangente das últimas descobertas clínicas e avanços terapêuticos relacionados com a utilização de agonistas do receptor GLP-1 em sujeitos com diabetes tipo 2.

Objectivos de AprendizagemAo concluir esta actividade, os participantes devem ser capazes de:

• Reconheceroaumentodoriscocardiovascularemdoentescomdiabetestipo2,aoidentificardeformaadequadafactores de risco cardiovascular e rever os mecanismos envolvidos na patogénese de complicações macrovasculares na diabetes tipo 2

• Descreveraimportânciadeumcontrologlicémicorigoroso,juntamentecomotratamentodosriscoscardiovasculares associados, para prevenir ou atrasar complicações cardiovasculares e avaliar dados de ensaios clínicos com agonistas GLP-1, visandocompreenderoseupapelnesteâmbito

Paraquestõesrelacionadascomoteordestaactividade,contacteoprestadoracreditadodestaactividadeCME/CE,[email protected].

Paraassistênciatécnica,[email protected]

Autores e DivulgaçãoESPECIALISTAJohan H. Jendle, MD, PhD

ProfessorAssociado,UniversidadedeÖrebro,Suécia;ConsultorSénior,CentrodeEndocrinologiaeDiabetes, HospitalCentraldeKarlstad,Karlstad,Suécia Divulgação:JohanH.Jendle,MD,PhD,divulgouasseguintesrelaçõesfinanceirasrelevantes: Foiconsultorouconselheiroparaasempresas:BoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.;EliLillyandCompany; Medtronic,Inc.;NovoNordisk;PfizerInc Foioradoroumembrodopaineldeoradoresparaasempresas:AstraZenecaPharmaceuticalsLP;EliLillyandCompany;MerckSharp&DohmeCorp.;NovoNordisk;PfizerInc

ODr.Jendlenãopretendediscutirautilizaçãoforadaindicaçãoterapêuticadefármacos,dispositivosmecânicos,produtosbiológicosoudiagnósticosaprovadospelaAgênciaEuropeiadoMedicamento.

ODr.Jendlenãopretendedebaterfármacosdeinvestigação,dispositivosmecânicos,produtosbiológicosoudiagnósticosnãoaprovadospelaAgênciaEuropeiadoMedicamento.

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EDITORThomasRohban,MD

DirectorCientífico,WebMDGlobal,LLC

Divulgação:ThomasRohban,MD,divulgouasseguintesrelaçõesfinanceirasrelevantes:Foiconsultorparaasempresas:AbbottLaboratories;BioAlliance;CelgeneCorporation;Ethypharm;Ipsen;LFBBiomédicaments;NovoNordisk;NovartisPharmaceuticalsCorporationesanofi-aventis

AnneM.Sendaydiego,PharmDDirectoraCientífica,WebMDGlobal,LLC

Divulgação:AnneM.Sendaydiego,PharmD,nãodivulgouquaisquerrelaçõesfinanceirasrelevantes.

REVISOR DE CONTEÚDOS NafeezZawahir,MDDirectorClínicoCME

NafeezZawahir,MD,nãodivulgouquaisquerrelaçõesfinanceirasrelevantes.

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Sabe-sequeadiabeteséumfactorderiscoindependenteparacomplicaçõesmacrovascularesemicrovasculares.[1] A maioria dos doentescomdiabetesmellitustipo2(T2DM)temumelevadoriscodeeventoscardiovasculares(CV)futuros,comoriscoaseraproximadamenteodobrodoquenapopulaçãosemdiabetes.[2]AscomplicaçõesCVsãoumadasprincipaiscausasdamorbidadeemortalidaderelacionadacomadiabetes.Hámuitosanosquesesabequeaglicemiadereferência,medidacomoglicosedoplasmaemjejum(FPG)ouhemoglobinaglicada(A1c)eexcursõesdeglicose,prevêfuturoseventosCVequeestarelaçãoseestende à gama glicémica não-diabética.[3-5]Ahiperglicemiacontribuideformasignificativaparaadoençacardiovascular(CVD)eas complicações microvasculares. O controlo glicémico, o ponto de partida para a terapêutica da diabetes, visa reduzir e estabilizar osníveisA1cseminduzirahipoglicemia.[6,7]

VáriosestudosdereferênciaconfirmaramaeficáciadocontrologlicémiconagestãodaT2DM.[6,8]EstáprovadoqueocontrologlicémicoreduzoriscodeeventosmaioresdeCV,mastambémaumentaoriscodehipoglicemiagrave[9-12]; no entanto, embora ocontrologlicémicosejacrucialparaagestãodadiabetes,tambéméfundamentalcontrolaroutrosfactoresderiscodeCVDecomplicações microvasculares. Uma declaração de posicionamento de 2012, sobre o controlo glicémico, por parte da American DiabetesAssociation(ADA)/EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)destacouanecessidadedeindividualizarasmetasglicémicasdodoentenumquadromultifactorialdereduçãodorisco.Istodeve-seaomaiorriscodemorbidadeemortalidadeCVentredoentescomT2DM.AgestãoprecoceeintensivadefactoresderiscoCV(porex.,aumentodapressãosanguínea,dislipidemia,tabagismo)deveráresultaremmaioresbenefíciosdoquesomenteocontrologlicémico.[7,13]

AnecessidadedeadoptarumaabordagemmaisintensivaparareduziroriscodecomplicaçõesCVdadiabeteséfundamentadapelos resultados positivos de recentes ensaios clínicos. O controlo rigoroso da pressão sanguínea, bem como o tratamento com fármacoshipolipemiantes(porex.,estatinas),demonstroucontribuirdeformasignificativaparaareduçãodoriscodaDCVemdoentescomT2DM,eestestornaram-seabordagensdepadrõesdecuidadoparageriroriscodeDCVnestesdoentes,apardaterapêutica antiagregante e de programas de modificação de estilo de vida, como perder peso e deixar de fumar.[1] Em2011,onúmerodepessoascomdiabetes(tipo1etipo2)foicalculadoem366milhões,e280milhõesestavamemriscodeadesenvolver.Para2030,estasestimativasprevêemumaumentopara552milhõesdepessoascomdiabetese398milhõesemrisco.[14] OcontrolodadiabetesepidémicarequerumaabordagemglobalparaaprevençãoeagestãoqueviseahiperglicemiaeoutrosfactoresderiscoCV.Intervençõesnoestilodevida,comodeixardefumareaumentaraactividadefísica,revestem-sedeumaimportânciafulcralnareduçãodoriscodeDCV.[13]EncontrarabordagensparapreveniretratarcomplicaçõesCVemdoentescomT2DMéumaáreaimportantedainvestigação.Umdosprincipaisdesenvolvimentosnosúltimosanostemsidoaemergênciadeterapêuticasbaseadasemincretinas,inibidoresdeDPP-4eRAsGLP-1queefectivamentebaixamosníveisdeA1ceFPGseminduzirahipoglicemia.Estestambéminduzemaperdadepesoousãoneutrosemtermosdepeso,tendodemonstradoefeitosligeiros, mas benéficos na pressão sanguínea e nos perfis lipídicos, bem como potenciais efeitos de protecção cardíaca.[15]

Factores que Contribuem para o Aumento do Risco CV em Doentes com T2DM Na doença macrovascular, o mecanismo patológico central é a aterosclerose, conduzindo ao estreitamento da parede arterial.[16] Aateroscleroseéumacondiçãoinflamatóriacrónicaqueéiniciadanoendotélio,emrespostaàlesãodaparedearterialnosistemavascularperiféricooucoronário.Desenvolve-seatravésdeinteracçõesentrelipoproteínasmodificadas,macrófagoseconstituintes da parede arterial.[16,17]AassociaçãoentreaT2DMeaformaçãodeplacaateroscleróticaémuitoforte,emboraosmecanismosprecisos,atravésdosquaisaT2DMaumentaoriscodeplaca,aindanãoestejamcompletamentedefinidos.[16]

MúltiplosmecanismoscontribuemparaaaceleraçãodaateroscleroseeoaumentoderiscoCVentredoentescomT2DM.[18] A T2DMresultadeinteracçõesentreumavariedadedeanomaliasmetabólicas,maisespecificamentearesistênciaàinsulinanosmúsculosenofígadoeafalhaprogressivadecélulasbeta.[19]AT2DMocorretipicamentenocontextodesíndromemetabólico,embora não para todos os doentes.[16,20]Osdoentessofrem,comummente,deobesidadeabdominal,hipertensão,elevadaglicosedoplasmaemjejum(FPG),hiperlipidemia,anomaliasnasviasinflamatóriasedecoagulação,ecomorbilidades,comoadoençarenalcrónica.AsestratégiasparatrataraT2DMtêmdesefocarnosfactoresderiscomodificáveisqueenglobamosíndromemetabólico.[19]

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Dadosexperimentaissugeriramqueahiperglicemiapós-prandialpodelevaracomplicaçõesvascularesatravésdoselevadosníveis de glicose, conduzindo à produção de produtos finais de glicação avançada e ao aumento do stress oxidativo, causando inflamação. O óxido nítrico é um potente dilatador da parede endotelial e a diminuição da actividade do óxido nítrico, associada aostressoxidativo,podelevaraoaumentodapressãosanguínea,frequênciacardíaca,agregaçãodeplaquetaseactividadedasmesmas.[18,21,22]Isto,porsuavez,podeacelerarodesenvolvimentodaaterosclerose.Foidemonstradoqueelevadasconcentraçõesdeglicoseestimulamaproliferaçãoemigraçãodecélulasdomúsculolisovascular,oquedesempenhaumpapelnaaterosclerose.[18,23]

Afunçãoendotelialcomprometidaeoaumentodostressoxidativo,queseconsideradesempenharemumpapelchavenodesenvolvimento da aterosclerose,[22]estãoassociadosàT2DMetambémestreitamenteligadosàresistênciaàinsulina.[23-25]

AhiperlipidemiaeaobesidadeabdominalemdoentescomT2DMforamatribuídasàresistênciaàinsulina.[26] As alterações no númeroetamanhodaspartículasdelipoproteínaforamassociadasaoaumentodoriscodeDCV.[26] A dislipidemia mais comum emdoentescomT2DMécaracterizadaporelevadosníveisdetriglicerídeos(TG)epeladiminuiçãodosníveisdecolesterol(HDL)porlipoproteínadealtadensidade(tambémconhecidocomodislipidemiadiabética).[24]EmdoentescomT2DM,ummaiortecidoadiposovisceralestáassociadoaumperfildelipoproteínaqueaumentaoriscodeateroscleroseeDCV.[27] Um estudo de 2007 reportouumaumentode2%noriscorelativodeumeventoCVparaumaumentode1cmnodiâmetrodacintura.[28,29]

AhipertensãoécomumemdoentescomT2DMepodeserumaconsequênciadaresistênciaàinsulinaeàhiperinsulinemia.[25]

ContribuiparaapatogénesedadoençavascularemdoentescomT2DM,apardaaceleraçãodaaterosclerose,datromboseedahiperlipidemia.Adisfunçãoendotelialtambémpodeestarenvolvidaemcadaumadestasanomaliasvasculares.[24]

Alémdisso,osdoentescomdiabetesquefumamapresentammaiorriscodeDCV,everificou-sequedeixardefumarreduzsignificativamenteesserisco;noentanto,nãofoiencontradaqualquerdiferençanoriscoCVentrefumadores,comesemdiabetes.[30]

OsfactoresquecontribuemparaoriscocardiometabólicoemdoentescomT2DMsãoapresentadosnaFigura1.

Figura 1. OriscocardiometabólicoemdoentescomT2DM.

BP = pressão sanguínea; DCV = doença cardiovascular; LDL = lipoproteína de baixa densidade; ApoB = apolipoproteína; HDL = lipoproteína de alta densidade; TG = triglicerídeosAdaptadode:AmericanDiabetesAssociation(ADA).DOC News.2006;3(7):1-19.[31]

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Controlo da Hiperglicemia e seus Efeitos na DCV na T2DM Evidência da Eficácia do Controlo GlicémicoOGrupodeEstudoProspectivosobreDiabetesUK(UKPDS)demonstrouumarelaçãodirectaentreahiperglicemiaeascomplicaçõesmicrovascularesemacrovascularesemdoentescomT2DMaolongodotempo,tendoapuradoqueasreduçõesnosníveisA1cestiveramassociadasareduçõesnoriscodeenfartedomiocárdio(EM);contudo,ocontrologlicémicoteveummaiorefeitonascomplicaçõesmicrovascularesdoquenasmacrovasculares.[6,8,32]UmestudodeacompanhamentodoUKPDSapurouqueareduçãodoriscodecomplicaçõesmicrovascularesemacrovasculares,associadasaorigorosocontrologlicémicoemdoentescomT2DM,podeestender-separaalémdoperíodofinitodecontrologlicémicointensivo.Conhecidocomoefeito de legado,salientaaimportânciadeefectuarocontrologlicémicotãocedoquantopossível,aoinvésdeesperaraocorrênciadecomplicações.[33] IstotemimplicaçõesnagestãodaT2DMentreosdoentesmaisjovens.ComaincidênciadaT2DMaaumentarentre os jovens, estes deverão beneficiar do efeito de legado do controlo glicémico precoce, através da redução do risco de futuroseventosCV.

Maisrecentemente,oestudodaAcçãoemDiabeteseDoençaVascular-AvaliaçãoControladadaLibertaçãoModificadadePreteraxeDiamicron(ADVANCE)apurouque,quandoocontrologlicémicointensivobaixouosníveisdeA1cpara6,5%,talconduziu a uma redução de 10% nos resultados combinados de eventos macrovasculares e microvasculares maiores; contudo, areduçãodeveu-se,sobretudo,aumareduçãorelativade21%noriscodenefropatia.Osautoresconcluíramqueessecontrolointensivonãoteveumefeitosignificativonoriscodeeventosmacrovasculares;contudo,sugeriramqueumareduçãode0,7%emA1c poderia reduzir a taxa de eventos macrovasculares em 16,7%.[34]

NoestudodaActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD),[35] cada aumento de 1% no nível de A1c esteve associado a um aumento de 20% na mortalidade por todas as causas; contudo, o estudo foi concluído devido às preocupações com as maiores taxas de mortalidade, associadas ao controlo glicémico intensivo. Umestudodeacompanhamentodetectouquefactores associados a níveis de A1c persistentemente elevados, ao invés de baixos níveis de A1c por si, deverão ter contribuído para o aumento do risco de mortalidade, associado ao controlo glicémico intensivo.[36]

OestudoVeteransAffairsDiabetesTrial(VADT)detectouqueocontrologlicémicointensivoemdoentescomT2DMpoucocontroladanãoteveefeitossignificativosnastaxasdeeventosCVmaiores,morteoucomplicaçõesmicrovasculares,àexcepçãoda progressão de albuminúria[37];contudo,épossívelque,emdoentescomT2DM,commenorduraçãodadoençaesemateroscleroseestabelecida,ocontrologlicémicointensivopossatrazerbenefíciosCV.[38]

Umasériedemeta-análiseserevisõesrecentesdegrandesestudossobremortalidade/morbilidadeconcluiuque,emborao controlo glicémico intensivo não afecte a morte cardiovascular ou a mortalidade por todas as causas, conduz a reduções significativas(14%-15%)noriscodeEMnão-fatal,de4,4para5,4anos(Figura2). [9,11,39] Um regime de controlo da glicose mais intensivofoiassociadoaumaumentode2vezesnoriscodehipoglicemia,tendosidosugeridoqueobalançodoriscodehipoglicemiaemrelaçãoaosbenefíciosCVdocontrologlicémicointensivopodevariarentregruposdedoentes.Estasanálisescontribuemparaaevidênciacrescentedequeosregimesbaixosemglicoseprecisamdeserpersonalizadosparacadadoenteindividual. As características de referência dos participantes podem ser encontradas nos estudos originais.[11,13]

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Figura 2. EfeitosdocontrolomaisoumenosintensivoemeventosCVmaioresenoEM.

ACCORD = Acção para o Controlo do Risco Cardiovascular na Diabetes; ADVANCE = Acção em Diabetes e Doença Vascular - Avaliação Controlada da Libertação Modificada de Preterax e Diamicron; UKPDS = Estudo Prospectivo sobre a Diabetes UK; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; eventos CV maiores = morte CV, AVC não-fatal ou EM não-fatal; o EM inclui não-fatal e fatal. A redução geral de eventos CV maiores foi de 9%, e a redução geral no EM foi de 15%. Adaptadode:TurnbullFM,etal.Diabetologia.2009;52(11)2288-2298.[11]

Agentes Anti-hiperglicémicos Utilizados para Tratar Doentes com T2DMAntigos agentes anti-hiperglicémicos. EstãodisponíveismuitostratamentosparahiperglicemiaemdoentescomT2DM,comdiferentesperfisfarmacológicosemecanismosdeacção.Otratamentodeprimeiralinhamaiscomum,quandoadoençaédiagnosticada,éametformina,agenteantidiabéticooral.ÉmuitoeficazparareduzirosníveisdeA1c(1%-2%),sendoneutraem termos de peso[13,40] ;contudo,émenoseficazemdoentescomelevadosníveisdereferênciadeA1c(≥9%)emenoseficazàmedidaqueadoençaprogride.[7,41]

As orientações de tratamento recomendam a progressão para a terapêutica dupla combinada, se as metas de A1c não forem atingidas depois de 3 meses de monoterapia com metformina.[13,40] As opções recomendadas na declaração de posicionamento 2012EASD/ASAsãoainclusãodeumsegundoagenteoralanti-hiperglicémico,umRAGLP-1ouinsulinabasal[13]; contudo, os antigosagentesanti-hiperglicémicostêmlimitações,incluindoaumentodepesoehipoglicemia.Oriscoeoreceiodeaumentodopeso podem impedir os doentes de iniciar ou aderir ao seu tratamento.[42]Mesmooseventoshipoglicémicosmenorespodemterum maior efeito na gestão da diabetes.[43]

Outralimitaçãocomagentestradicionaiséaeficáciareduzidaematingirmetasglicémicas,àmedidaqueaT2DMprogride.Comumdeclíniocontínuonafunçãodascélulasbeta,amonoterapiacomsulfonilureia(SU),metforminaouinsulinatorna-semenospassíveldeapresentarumcontrologlicémicorigoroso,àmedidaqueafunçãodascélulasbetadiminui.3anosapósodiagnósticocomT2DM,metadedosdoentesprecisademúltiplasterapiasparaconseguirA1c<7%.[44]

Entreosagentesanti-hiperglicémicosorais,aSUéeficazaoreduzirosníveisA1c,masinduzfrequentementeahipoglicemiaeoaumento de peso.[41] Emestudosdeobservação,tambémestiveramassociadosaumaumentodoriscodehospitalizaçãoCVoumortalidade,quandoutilizadosemterapêuticacombinadacommetformina.[45] Outros estudos mais recentes não suportaram esta associação, e esta continua a ser uma área controversa.[46]Nãoobstante,nãoexistemdadosfirmesquesuportemumbenefícioCVdirectodaSU.Atiazolidinediona(TZD)tambéméeficaznareduçãodosníveisdeA1cenãoinduzhipoglicemia;contudo,é associada ao aumento de peso e ao aumento do risco de insuficiência cardíaca congestiva.[41,47]Arosiglitazona,umTZD,foiretiradoemváriospaíses,porindicaçõesdeumaumentodoriscodeeventosCV.[41,48] Embora a insulina seja o tratamento mais eficazparareduzirosníveisdeA1c,estáassociadaàhipoglicemiaeaoaumentodepeso.Éapresentadoumresumodosefeitosdosagentesanti-hiperglicémicostradicionaisnaTabela1.

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Tabela 1. Agentes Anti-hiperglicémicos Tradicionais

DCV = doença cardiovascular; PO = por administração oral; SC = por administração subcutânea; SU = sulfonilureia; TG = triglicerídeos; TZD = tiazolidinedionasAdaptadode:DruckerDJ,etal.Diabetes Care.2010;33(2):428-433.[49]

Novos agentes anti-hiperglicémicos. Foramdesenvolvidosváriosagentesanti-hiperglicémicosparatratardealgunsdosdesafiosassociadosaosantigosagentes.Asterapêuticas à base de incretina emergiram na década passada e estabeleceram-se como importantes opções de tratamento paradoentescomT2DM.Estãodisponíveisduasclassesdeagentes:(1)inibidoresdeDPP-4,quesãoadministradosoralmenteeincluemsitagliptina,saxagliptina,vildagliptinaelinagliptina;e(2)RAsGLP-1,quesãoadministradosporviasubcutâneaeincluemexenatida duas vezes por dia, exenatida uma vez por semana e liraglutida.[50]

Osinibidoresdoco-transportadordesódioglicose1e2constituemoutraclassedenovosagentesanti-hiperglicémicos.Inibema reabsorção da glicose dos túbulos renais e causam glicosúria, e os inibidores do co-transportador de sódio glicose 1 também conduzemàreduçãodaabsorçãodaglicosepelointestinodelgado.Inúmerosinibidoresdoco-transportadordesódioglicose2estão a ser utilizados em ensaios pré-clínicos e clínicos, com o dapagliflozina a concluir os ensaios da fase 3. Ficou demonstrado quereduzA1c,reduzosníveisdeglicosenosangueeestáassociadoàperdadepeso.[51]

O Efeito da IncretinaO efeito da incretina é a potenciação da secreção da insulina por parte das células beta pancreáticas, em resposta a uma refeição. Duashormonas–polipeptídeoinsulinotrópicodependentedaglicose(GIP)eGLP-1–sãoasresponsáveisporesteefeitoedesempenhamumpapelimportantenaregulaçãodosníveisdeglicosepós-prandial.[19,52] O papel do GLP-1 é demonstrado na Figura 3. As suas 2 principais acções são estimular a secreção da insulina das células beta pancreáticas e inibir a secreção de glucagon das células alfa pancreáticas. O GLP-1 também regula o apetite e a ingestão de alimentos, ao retardar o esvaziamento gástrico, e demonstrou um papel de protecção cardíaca in vivo.[53-55]OGIPeoGLP-1sãorapidamentedesactivadospeloDPP-4,pouco depois de serem segregados pelas células intestinais.[19]

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Figura 3. O papel fisiológico do GLP-1.*

*O aumento da proliferação de células beta e a apoptose reduzida das mesmas foram reportados apenas em estudos com animais.Adaptadode:BaggioLL,etal. Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.[53]

EmdoentescomT2DM,oefeitodaincretinaésignificativamentereduzidoouausente,oquecontribuiparaaregulaçãoafectada da insulina e da secreção de glucagon.[52,55] O desenvolvimento de terapêuticas com base em incretina visa restaurar afunçãofisiológicadoGLP-1emdoentescomT2DM(verFigura 4).[56,57]OGIPeoGLP-1nãosãoadequadosparausoclínico,devidoàsuadegradaçãorápida,peloqueosRAsGLP-1foramdesenvolvidospararestaurarafunçãonaturaldeGLP-1.Tambémconhecidoscomomiméticosdasincretinas,osRAsGLP-1proporcionamníveisfarmacológicosdeestimulaçãodoreceptorGLP-1superioresaoqueahormonanaturaloferece.Estesligam-seaoreceptorGLP-1,activando-o,eproduzindoefeitosgluco-reguladores similares ao GLP-1 natural.[54]OutraestratégiafoidesenvolverinibidoresoraisdeDPP-4,tambémconhecidoscomointensificadoresdaincretina.OsinibidoresdeDPP-4inibemadegradaçãodoGLP-1edoGIP,prolongandoasuameiavidaerestaurando, deste modo, a função natural do GLP-1.[19,54] ApesardosRAsGLP-1,nãoseligamaosreceptoresdeGLP-1.AmbasasclassesdeagentesreduzemosníveisdeA1cetêmumbaixoriscodehipoglicemia,masosRAsGLP-1parecemestarassociadosamaioresreduçõesemA1ceFPG.OsinibidoresdeDPP-4sãoneutrosemtermosdepeso,enquantoosRAsGLP-1induzemaperdade peso.[52,58,59]

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1

Figura 4. DuasestratégiasactualmentedisponíveisparaaumentarasecreçãodeGLP-1emdoentescomT2DM.

GLP-1 = peptídeo tipo glucagon 1; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; RA = agonista de receptorAdaptadode:DruckerDJ,etal.Lancet2006;368(9548):1696-1705.[56]

OsRAsGLP-1devemserconsideradoscomoumaopçãodetratamentoparadoentescomT2DM,quandoahipoglicemiaéparticularmenteindesejável,quandoaperdadepesoéumaconsideraçãoimportanteouquandoaterapêuticaactualdeumdoentenãoestáacontrolareficazmenteahiperglicemiapós-prandial.[13,19,59] Neste momento, estão comercialmente disponíveis trêsRAsGLP-1–exenatidaduasvezespordia,exenatidaumavezporsemanaeliraglutida(verFigura 4).[50] OutrosRAsGLP-1sob investigação incluem lixisenatide, um tratamento uma vez por dia, e os tratamentos uma vez por semana de dulaglutide, albiglutide e semaglutide.[60,61]

Exenatida Duas Vezes por DiaAexenatida,duasvezespordia,éinjectadaporviasubcutânea,emdosesde5µga10µg.Umarevisãosistemáticade2012eumameta-análisedetectaramquereduzosníveisdeA1cem0,68%paraadosagemde5-µgeem0,99%paraadosagemde10-µg.[62] Em estudos comparativos, as reduções nos níveis de A1c e FPG, com exenatida duas vezes por dia, foram inferiores do quecomliraglutida(-0,79%vs-1,12%;-11mg/dLvs-29mg/dL,respectivamente),masasreduçõesemglicosedoplasmapós-prandial(PPG)foramsignificativamentemaiorescomexenatidaduasvezespordia.[52,63] A exenatida duas vezes por dia é eficaz na monoterapia e na terapêutica combinada. Na terapêutica dupla, pode ser adicionada à metformina ou à SU e, na terapêutica tripla,podeseradicionadaàmetforminaeàSUouàmetforminaeàsTZD.[64]Éseguraebemtolerada.Oriscodehipoglicemiaébaixo,emboraoriscodehipoglicemiasuaveamoderadaaumentenaterapêuticaduplacomumaSU.[64,65] Os efeitos secundários maiscomunscomexenatidaduasvezespordiaincluemnáuseastransitórias(suavesoumoderadas),vómitosediarreia.[64] Foi reportada pancreatite aguda, mas a sua ocorrência é rara.[66]

Exenatida Uma Vez por SemanaAexenatida,umavezporsemana,éadministradaporinjecçãosubcutâneacomumadosagemde2mgumavezporsemana.OsensaiosclínicosDURATIONdemonstraramqueconduzamaioresreduçõesemA1cdoqueasobtidascomexenatidaduasvezespordia(médiade1,9%vs1,5%).[67,68]Umestudode2011reportoumelhoriasmaissignificativasnocontrologlicémicoapós2anosdetratamentocomexenatidaumavezporsemana,comparadocomexenatidaduasvezespordia–60%dosdoentestiveramumA1cde<7%,e39%≤6,5%.[69] AexenatidaumavezporsemanaestáassociadaamelhoriasclinicamenterelevantesnosníveisdeFPG e PPG.[70-72]

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Aexenatida,umavezporsemana,éseguraebemtolerada,combaixoriscodehipoglicemia(similaràexenatidaduasvezespordia).[67] As náuseas ligeiras e transitórias são o efeito secundário mais comum. Outros efeitos secundários incluem vómitos, diarreia, obstipação e cefaleias, mas a incidência de efeitos adversos graves é baixa.[69]

Liraglutida Aliraglutidaéadministradaporviasubcutânea,comumadosediáriade0,6mg,1,2mgou1,8mg.Temumaduraçãodeacção>24horas.[73]OsensaiosclínicosdoEfeitodaLiraglutidaedaAcçãoemDiabetes(LEAD)–6estudoscontroladosaleatorizadosenvolvendomaisde4000doentescomT2DMem40países–demonstraramaeficáciaeasegurançadaliraglutida.[63,74-79] É segura eeficazparautilizaçãoemmonoterapia,emterapiaduplacommetforminaouTZD,ouemterapiatripla,tantocommetforminaeTZD,comocommetforminaeSU.AreduçãomédiaemníveisdeA1cemtodosos6ensaiosfoide1,13%.[80] As reduções de A1cforammaioresdoquecomumnúmerodecomparadores,independentementedosníveisdereferência.[81] Numa nova abordagemaotratamentodedoentescomT2DMcomA1celevado,umestudode2012detectouqueaadiçãodeliraglutida(1,8mg)àmetformina,seguidadaadiçãodeinsulinabasal(detemir),resultounumbomcontrologlicémico,comquasedoisterçosdedoentesaatingiremníveisdeA1c<7%(asreduçõesmédiasemA1cforamde1,3%)[82].AliraglutidamelhoraoPPG,paraalémdereduzir os níveis de FPG.[83]

Aliraglutidaéseguraebemtolerada,combaixoriscodehipoglicemia.[64,74,82] O seu efeito secundário mais comum são as náuseas transitórias(ligeirasamoderadas),emborasejamenospronunciadodoquecomexenatida.[63] Outros efeitos secundários incluem diarreiaevómitos,emboraosúltimossejammenosprevalecentesdoquecomexenatidaduasvezespordia.[63,64,73] Também foi reportada pancreatite, mas a sua ocorrência é rara.[49,66] A liraglutide é contra-indicada em doentes com um historial familiar de cancro da tiróide medular ou no síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, já que foi demonstrado causar cancro da tiróide em estudos com animais[84]; contudo, a US Food and Drug Administration determinou como sendo baixo o risco de cancro da tiróide.[64]

É apresentado um resumo dos dados de eficiência para exenatida duas vezes por dia, exenatida uma vez por semana e liraglutida, na Tabela 2.

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1

Tabela 2. Efeitos da Exenatida Duas Vezes por Dia, Exenatida Uma Vez por Semana e Liraglutida em A1c, Peso Corporal, SBP e LDL*†

*placebo subtraído †Duraçãomédiadoestudode26semanas,exceptoexenatidaBID+TZD±MET(16semanas)emonoterapiacomliraglutida(16semanas).Estatabelaéumacompilação de uma série de estudos individuais.BID = duas vezes por dia; LDL = lipoproteína de baixa densidade; MET = metformina; n/a=não disponível; QW = uma vez por semana; SBP = pressão arterial sistólica; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona

RAs GLP-1 e Risco CV—Para Além do Controlo Glicémico Paraalémdeseremmuitoeficazesnocontrolodahiperglicemia,osRAsGLP-1têmumasériedeefeitosnão-glicémicosfavoráveis,incluindoapreservaçãodecélulasbetaeefeitospositivosnosfactoresderiscoCV,comoopesocorporal,apressãoarterialeosperfis lipídicos (ver Tabela 2).[60,85] TêmsidodemonstradasmúltiplasacçõesdeprotecçãocardíacadosRAsGLP-1emmodelosanimaispré-clínicosdafunçãoCV,comoareduçãopotencialdaaterogéneseeefeitosbenéficosnainsuficiênciacardíaca.[15,86]

Osestudosacurtoprazoemhumanoscomdoençacardíacaisquémica,EMouinsuficiênciacardíacademonstraramacçõesligeiras, mas benéficas, na função cardíaca.[60,85,86] Nesta secção, são descritos os efeitos não-glicémicos de exenatida e liraglutida, comercialmentedisponíveis,deRAsGLP-1nosfactoresderiscoparaaDCV.

Preservação das Células Beta AT2DMcaracteriza-seporumdeclínioprogressivonafunçãodascélulasbeta.Aexenatidaealiraglutidaparecemterefeitosbenéficosnafunçãodascélulasbeta,quetemopotencialdereduziravariabilidadedaglicosee,talvezindirectamente,oriscodecomplicaçõesmacrovascularesemicrovasculares.ProtegerascélulasbetadeummaiordeclínionafunçãoedaeventualfalhatemopotencialdealteraroavançodaT2DM,serealizadodeumaformasuficientementeprecoce.[73]

Estudospré-clínicossuportamahipótesedequealiraglutidaeaexenatidapodemterumefeitoprotectornamassadecélulasbetanaT2DM.Aliraglutidaeaexenatidaestãoassociadasaumaumentosignificativonamassadascélulasbetaenadiferenciaçãoemratos,eàreduçãodaapoptosedascélulasbetaemcélulaspancreáticashumanasisoladas.[73]

Foramrealizadosváriosestudosclínicosparainvestigarospossíveisefeitosdirectosdaexenatidanafunçãodacéluladeilhota.Foramdetectadasmelhoriassignificativasnosíndicesdafunçãodecélulasbetacomexenatida.[87] Num ensaio clínico de fase 3,aliraglutidafoiassociadaaoaumentodasecreçãodainsulinaeaumamelhorfunçãodascélulasbeta[74]; contudo, não estão actualmentedisponíveisdadoshumanosparasugerirqueoefeitodaexenatidaoudaliraglutidanafunçãodascélulasbetasejaduradouro.[52]

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Peso CorporalAobesidadeestáassociadaaumaumentodoriscodeT2DM–60%-90%daT2DMestárelacionadacomaobesidade,eoriscodediabetesentreadultosobesospodeser90vezesmaiordoqueemadultossemexcessodepeso.[60,88] A obesidade também é um factorderiscoindependenteparaaDCVemdoentescomT2DM.[88] Conformepreviamentedescrito,váriosantigosagentesanti-hiperglicémicosinduzemoaumentodepeso,masasterapêuticasàbasedeincretinasãoneutrasemtermosdepeso(inibidoresDPP-4)ouinduzemaperdadepeso(RAsGLP-1).[89,90]

A exenatida duas vezes por dia tem sido associada à perda de peso em vários ensaios clínicos, em monoterapia e em terapia dupla etriplacommetformina,SUouTZD.[62,65,91-94] Aperdadepesocomumadosagemde10µgvariouentre0,7kge2,5kg(ajustadoparaplacebo)(verTabela 2).Aperdadepesofoidemonstradacomoconstantedurante1,4anos.[60]

NasériedeensaiosDURATION,aexenatidaumavezporsemanafoiassociadaàperdadepeso,namonoterapiaenaterapiaduplaetriplacommetformina,SUouTZD(Tabela 2).Aperdadepesocomumadosagemde2mgvariouentre2,3kge3,0kg(ajustadoparaplacebo).[67,68,95-97]

Aliraglutidaestáassociadaaumaperdadepesosignificativa,conformedemonstradonosensaiosLEAD(Tabela 2).Foiutilizadaemmonoterapia,eemterapiaduplaetriplacommetformina,SUouTZD.Aperdadepesopareceestardependentedadosagem,comumadosagemde1,8mgaconduziramaioresperdasdoqueumadosagemde1,2mg.[60] A perda de peso com 1,8 mg de liraglutidavariouentre0,2kge3,2kg,ajustadaparaplacebo(verTabela 2).[63,74-78] Estas reduções no peso corporal parecem manter-se durante, pelo menos, 1 ano.[74] OensaioLEAD-6demonstrouquealiraglutidaesteveassociadaaumamaiorperdadepesoemdoentescomT2DM,emcomparaçãocomaexenatidaduasvezespordia,quandoadicionadaàmetforminae/ouàSU(3,24kgvs2,87kg).[63] Umprolongamentode14semanasnoensaioLEAD-6permitiudetectarqueosdoentesquepassaramde10µgdeexenatidaduasvezespordiapara1,8mgdeliraglutidaverificaramreduçõesadicionaisnopesocorporalde0,9kg.[98]

Osmecanismosexactosdeperdadepesocomexenatidaeliraglutidaaindanãosãoconhecidosactualmente;contudo,umsub-estudodeLEAD-2eLEAD-3detectouqueoaumentodepesoassociadoàliraglutida(emmonoterapiaouemterapiaduplacommetformina)foi,sobretudo,resultadodasreduçõesemVAT.[93] A perda de peso pode, por si própria, ter um efeito positivo nos resultadosCV;contudo,osRAsGLP-1tambémpodemterefeitosCVdirectosquenãosãoatribuíveisapenasàperdadepeso.[86]

Esvaziamento Gástrico UmadasprincipaisacçõesbiológicasdosRAsGLP-1éatrasaroesvaziamentogástricoereduziraingestãodealimentos.[15,52,60] A toma de exenatida duas vezes por dia demonstrou abrandar o esvaziamento gástrico e reduzir a ingestão de calorias,[62,98] tal como a liraglutida[83];contudo,umestudode2012commodelosanimaissugeriuqueoesvaziamentogástricopodenãoseroprincipalmecanismo para a perda de peso induzida pela liraglutida.[99]

Pressão Arterial e Frequência Cardíaca Ahipertensão,definidacomoSBP>140mmHgepressãoarterialdiastólica(DBP)>90mmHg,éfrequentementeumacondiçãodecomorbidadedeT2DMecontribuiparaoriscoCV.OcontrolorigorosodapressãoarterialdemonstroureduziroriscodemortalidadeCVerelacionadacomadiabetes.[100,101]

AexenatidaduasvezespordiaestáassociadaareduçõessignificativasemSBP(Tabela 2).Umaanálisecombinadade6ensaiosclínicosdetectougrandesreduçõesemSBPcomexenatidaduasvezespordia,emcomparaçãocomainsulinaouumplacebo,eadiminuiçãofoisuperioremdoentescomumSBPdereferência≥150mmHg.[102] Umameta-análisedetectouqueumadosagemde10µgdeexenatidaduasvezespordiaesteveassociadaareduçõesestatisticamentesignificativasemSBPeDBP.[63]

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1

OsensaiosDURATIONdemonstraramqueaexenatida,umavezporsemana,reduziusignificativamenteoSBP,comreduçõesmédias de 3 mm Hg a 5 mm Hg (Tabela 2).[60,67] NãoforamobservadasalteraçõessignificativascomDBP.NoensaioDURATION-3,afrequênciacardíacamédia(FC)aumentouem4batimentosporminuto(bpm)emdoentesquereceberamexenatidaumavezporsemana.[97] Esteéconsideradoumproblemapotencial,masnãoéclaroactualmenteseaalteraçãonaFCtemqualquersignificadoclínico.[60] FoisugeridoqueumaumentodaFCnãotemumefeitodesfavorávelparaocoração,atéatingiros5-10bpm.

NosensaiosLEAD,aliraglutidafoiconsistentementeassociadaareduçõesemSBP,easreduçõesmédiasvariaramde2,7mmHgpara 6,6 mm Hg com dosagens de 1,2 mg e 1,8 mg.[74-78] NãohouvereduçãosignificativaemDBP.

NaextensãoaoensaioLEAD-6,osdoentesquepassaramde10µgdeexenatidaduasvezespordiapara1,8mgdeliraglutidaobservaramreduçõesemSBPde3,8mmHg.[98] A adição de liraglutida à terapêutica combinada foi associada a aumentos pequenos,masestatisticamentesignificativosdaFC,variandode2a3bpm.[74,76-78]

ÉapresentadoumresumodosdadosclínicossobreosefeitosdedescidadeSBPcomexenatidaduasvezespordia,exenatidaumavezporsemanaeliraglutida(1,8mg),naTabela 2.

EmboraaperdadepesopossatercontribuídoparaadescidadeSBPcomexenatidaeliraglutida,éimprovávelqueaperdadepesosejaaúnicaresponsável,jáqueasalteraçõesdeSBPocorreramcedonosensaiosclínicoseprecederamaperdadepeso.[60,65,74] OsignificadoclínicoeosmecanismossubjacentesaosefeitosdaexenatidaedaliraglutidaemSBPenaFCemhumanosainda não foram estabelecidos. Foram realizados estudos pré-clínicos, mas são necessários mais dados clínicos.[86]

Níveis Lipídicos OaumentodoslípidosnosoroéoutrobiomarcadorassociadoaummaiorriscodeDCVeincluiocolesteroltotal(TC),aslipoproteínasdebaixadensidade(LDL),HDL,ácidosgordoslivres(FFA)etriglicerídeos(TG).[60]

Umestudoaleatorizadode2008detectouqueaexenatida,duasvezespordia,estavaassociadaadiminuiçõesnosTG(12%),noTC(5%)enasLDL(6%),emdoentestratadoscommetforminae/ouSU.OsníveisdeHDLaumentaram24%.[103] Uma meta-análise de2012detectouqueadosagemde5µgdeexenatida,duasvezespordia,esteveassociadaaumadiminuiçãosignificativadasLDLeaumaumentosignificativodosníveisdeHDL.[62]

NosensaiosDURATION,aexenatidaumavezporsemanademonstrouefeitosfavoráveisnosperfislipídicos,comreduçõesdeTCem3dos4ensaios,enenhumefeitosignificativonoHDL(verTabela 2).[67,95,97] NoensaioDURATION-1,conduziuamaioresreduçõesnoTCenasLDLdoqueaexenatidaduasvezespordia.[98]Amelhoriamaissignificativanoslípidosdosorofoiobservadaem doentes com as maiores reduções de peso.[104]

AliraglutideestáassociadaaumperfillipídicofavorávelemdoentescomT2DM(verTabela 2).Umameta-análisedos6ensaiosLEADdemonstrouque,após26semanasdetratamentocomliraglutida,osníveisdeTC,LDL,FFAeTGdiminuíramsignificativamente em comparação com a referência.[105] ComparadocomainsulinaouasTZD,aliraglutidafoiassociadoaumamaiorreduçãodoTCedasLDL.

Outros Riscos CV OefeitodoGLP-1naturalnosistemacardiovascularpodeincluirumaacçãodirectanoendotélio.Váriosestudospré-clínicoseclínicos sugeriram potenciais benefícios do GLP-1 no endotélio e no músculo liso vascular.[86,106] Por exemplo, ficou demonstrado queoGLP-1melhoraadisfunçãoendotelialemdoentescomT2DMeDoençaCardíaca(DC).[107] Os efeitos benéficos da liraglutida na disfunção endotelial vascular foram demonstrados em estudos in vitro.[108] A exenatida tem sido associada a uma redução significativanummarcadorsubstitutoparaaDCVemratoseaumamelhoriadafunçãoendotelialemporcos.[109] Outros biomarcadoresderiscoCVsãoaaltasensibilidadeàproteínaC-reactivaeaopeptídeonatriuréticocerebral(BNP).AliraglutidafoiassociadaaumareduçãonaaltasensibilidadedaproteínaC-reactivaenoBNP.[105]

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RAs GLP-1 e Risco CV: Perspectivas Clínicas AevidênciaderesultadosCVosinibidoresGLP-1seDPP-4paradoentescomT2DMéactualmentelimitada;contudo,umasériedeensaios clínicos multicêntricos a longo prazo para determinar esses resultados está, neste momento, em curso (Tabelas 3 e 4).OsestudossobreinibidoresDPP-4tambémpodemajudaracompreenderosbenefíciosdosRAsGLP-1edasterapêuticasàbasedeincretina de uma forma mais geral.

RAs GLP-1 AexenatidaumavezporsemanaestáaserestudadanumensaioqueinvestigaoeventoCVinicial(EXSCEL).OefeitodaliraglutidanumasériedeeventosCVprimários(incluindoaprimeiraocorrênciademorteCV,EMnão-fatalouAVCnão-fatal)estáaserinvestigadonoensaioLEADER.DoisRAsGLP-1deinvestigaçãotambémestãoaseravaliadosemtestesclínicos.OlixisenatideestáaserinvestigadonumestudoparaavaliarsepodereduziramortalidadeCVemdoentescomT2DMquetenhamtidorecentementeumeventocoronárioagudo(ELIXA).OefeitodeumadosesemanaldedulaglutideemeventosCVmaiores(primeiraocorrênciademorteCV,EMnão-fatalouAVCnão-fatal)estáaserinvestigadonoensaioREWIND.Todososensaiosanteriores são de ocultação dupla e selecção aleatória.[15,61]

Tabela 3. Estudos sobre Resultados CV com RA GLP-1

R= em recrutamento; A = activo, mas sem recrutamento; EM =enfarte do miocárdio; T2DM = diabetes tipo 2

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Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1

Tabela 4. Estudos sobre Resultados CV com Inibidor DPP-4[61]

R= em recrutamento; A = activo, mas sem recrutamento; CHF = insuficiência cardíaca coronária; DCV = doença cardiovascular; LVF = função ventricular esquerda; EM = enfarte do miocárdio; T2DM = diabetes tipo 2

Os estudos estão resumidos nas Tabelas 3 e 4, e incluem o número de participantes, se o estudo ainda está em fase de recrutamento e a data estimada para conclusão.

ConclusãoAsterapêuticasàbasedeincretina–RAsGLP-1einibidoresDPP-4–oferecemumaformaseguraeeficazdeconseguirocontrologlicémico,oque,porsuavez,reduzoriscodecomplicaçõesCVassociadasàhiperglicemiaemdoentescomT2DM.Comonãoinduzemoaumentodepesoeapresentambaixoriscodehipoglicemia,oferecemumaalternativaaalgunsagentesanti-hiperglicémicostradicionais.OsRAsGLP-1induzemaperdadepeso,peloquesãoparticularmentebenéficosemdoentesparaquemreduziropesocorporaléumaprioridade.OmodoúnicodeacçãodosRAsGLP-1permite-lhesrestaurarafunçãonaturaldeGLP-1queédiminuídaemdoentescomT2DM.Aexenatida(duasvezespordiaouumavezporsemana)ealiraglutida,os3RAsGLP-1queestãoamplamentedisponíveis,demonstraramumasériedeefeitosfavoráveis,paraalémdoseueficazcontrologlicémico,sobretudoemalgunsfactoresderiscoCV.

SãobemevidentesasprovasdosefeitosbenéficosdosRAsGLP-1nopesocorporal,napressãoarterialenosperfislipídicos.Aliraglutidaeaexenatidaumavezporsemana,emparticular,demonstraramreduçõessignificativasnopesoeSBP,emelhoriasnosperfislipídicosdosoro.Osresultadosdeestudospré-clínicostambémsugeremqueosRAsGLP-1podemterumpapeldeprotecçãocardíacadirecto,incluindopotenciaismelhoriasnafunçãovascularendotelial.OspotenciaisefeitosdeprotecçãocardíacadosRAsGLP-1serãoinvestigadosnosensaiosclínicosemlargaescalaqueestãoactualmenteemcurso.Osensaioscomeçarãoaproduzirdadosnospróximos2a5anosedeverãoelucidarsobreoimpactoalongoprazodosRAsGLP-1numasériederesultadoscardiovasculares,incluindoEMnão-fatalemorteCV.

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