FARMACODINÂMICA IIRelação Dose-Efeito

Gráficos ilustrando a Relação Dose-Efeito:

1. Curva dose - efeito gradual. Parâmetros determinados Graficamente: Emáx, ½ Emáx, DE50

2. Curva dose-efeito quantal. Parâmetros Determinados Graficamente (DE50, LD50, DL50, I.T.)

Curva dose-efeito gradual. Fornece os 2 parâmetros numéricos (constantes que caracterizam uma droga) :

1. Efeito máximo2. Potência (KD DE50)

Droga: Toda droga é caracterizada por 2 parâmetros (constantes):

1. Afinidade2. Atividade Intrínseca (Eficácia máxima ou Efeito máximo)

Curva dose-efeito quantal. Fornece outros dois

parâmetros numéricos:

3. A dose oficial dos medicamentos (DE50)4. O seu índice terapêutico (IT)

Efeitos:1. Efeito gradual.

1

1 2

2

2. Efeito quantal.

I. Relação dose-efeitoTeoria da Ocupação dos Receptores.

(Teoria de CLARK, 1907)

A combinação da droga com o receptor para produzir uma resposta farmacológica, é governada pela Lei de Ação das Massas. Traduzindo isto para a reação:

2

E

3 representações gráficas da relação dose-resposta

A descrição matemática da relaçãoentre

concentração da droga e número de receptores ocupados édescrita na forma de uma reação reversível (passo 1) entre droga ( D ) e receptor ( R ) para produção do efeito ( E )

(passo 2) :

E1 2

Para obter a Equação da hipérbole que relaciona dose com a resposta, devemos proceder da seguinte maneira:

2 A Figura 3.3 (A curva dose-efeito graduado ou gradual) ilustra 4 variáveis : 1. Potência (característica da droga) – KD (constante) 2. Efeito

máximo (característica da droga) - Vmáx.(constante) 3. Inclinação (característica da droga) 4. Variabilidade individual (característica do indivíduo)Figura 3.3 – Curva Dose-Efeito gradual.

Nota importante:TODA DROGA É CARACTERIZADA POR 2 PARÂMETROS OU VALORES NUMÉRICOS DE 2 CONSTANTES : A AFINIDADE DA DROGA PELO

RECEPTOR (POTÊNCIA) E O EFEITO MÁXIMO (EMÁX.)1. POTÊNCIA (essa definição é para drogas agonistas) = é a escala de doses na qual ela produz efeito. A potencia das drogas está representada no eixo do x da curva dose-efeito gradual. O valor numérico de KD é a mais importante expressão da potencia (de uma droga agonista) : Potência = 1 / KD = KC. Quanto maior o valor de KC , menor é a potencia da droga. a potencia de uma droga é uma medida da afinidade da droga pelo receptor. POTENCIA DE DROGAS AGONISTAS: Drogas que atuam em estruturas consideradas receptores para drogas são caracterizadas por apresentarem alta potencia. Por exemplo: histamina (10-8 - 10-5 M). Escala de potencia de drogas agonistas : (10-11 - 10-

5M).. Escala de potencia de drogas que não atuam em receptor: Ex. álcool (10-2 - 10-1M)..EFEITO MÁXIMO DE DROGAS (EFICÁCIA MÁXIMA) (conceito) = De acordo com a teoria de ocupação dos receptores, o efeito máximo de uma droga é obtido quando o número máximo de receptores é ocupado pela droga. Não confundir com eficácia intrínseca. DEFINA

3

Ocupação Efeito________ ______20%……… ….. 20%50%……… ….. 50%100%……… ….100%

EFICÁCIA TERAPEUTICA DAS DROGAS Problemas com a teoria da ocupação: São dois (2):Agonistas parciais. A equação de Clark foi modificada por Ariens que criou o conceito de atividade intrínseca (efiçácia = ).

Conclusão:

A TEORIA DA OCUPAÇÃO DE CLARK NÃO ERA VALIDA PARA AGONISTAS PARCIAIS. PARA ELA TORNAR-SE VÁLIDA É NECESSÁRIO MULTIPLICAR A EQUAÇÃO PELA EFICÁCIA INTRÍNSECA ().

4

  Afinidade

k1 k3

D + R DR DR* Efeito k2

Eficácia Intrínseca ()

x

2. Receptores de reserva.

Explicação: Com o advento da técnica de marcação dos receptores com ligantes radioativos foi possível mostrar que, em muitos exemplos, somente uma pequena fração de receptores totais livres é ocupada e, ainda assim a resposta máxima é atingida.

FIGURA 3.6 - MODELO DOS DOIS ESTADOS COFORMACIONAIS DOS RECEPTORES. Para explicaras 3 categorias de fármacos (agonistas completa, parcial e antagonista competitivo) há a necessidade que o receptor, uma molécula flexível em água tenha apenas 2 conformacões:

CURVAS DOSE-RESPOSTAAs curvas dose-respostas sempre são construídas para drogas agonistas. Os livros didáticos usam esse critério. Na curva dose-resposta, o antagonista não apresenta efeito (efeito zero). Figuras 3.8 Relação dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando em abcissa (dose da droga) e em ordenada (% da eficácia terapêutica. O gráfico mostra também em abcissa, a escala de doses terapêuticas. a. warfarina sódico (anticoagulante oral) relação dose-resposta inclinada. b. Higrotom (diurético tiazídico) relação dose-resposta achatada (fletida).

Figura 3.8 : Relação dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores. Exemplo raro em livros de Farmacologia; pois coloca em ordenada a EFICÁCIA TERAPEUTICA; de duas drogas antagonistas, em a: a warfarina e em b. o Higroton.

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A FIGURA 3.8 É RARA EM LIVROS DE FARMACOLOGIA:PORQUE É UMA Curva Dose-Resposta para

drogas antagonistas.

Análise das Figuras 3.8 & 3.9:

Relação dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando em abcissa (dose da

droga) e em ordenada (% da eficácia terapêutica.

O gráfico mostra também em abcissa, a escala de doses terapêuticas. a. warfarina sódico (anticoagulante oral) relação dose-resposta inclinada. b. Higrotom (diurético tiazídico) relação dose-resposta achatada (fletida).

DOSE OFICIAL DE UM MEDICAMENTO(Figura 3.10)

Está nas farmacopéias e ela deve ser suficiente para produzir efeito terapêutico desejado e ótimo, com a menor quantidade possível do medicamento e, se possível, sem reações adversas e efeitos colaterais.

Qual a dose encontrada nas farmácias?

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Resposta: Usa-se a dose mediana (DE50) que é a dose que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada, de acordo com a resposta do paciente.

DE50 (conceito): é a dose do medicamento que produz a intensidade de efeito pré-fixado (efeito quantal) em 50% dos indivíduos de 70 Kg de peso corporal. No restante da população, o efeito está presente, mas a sua intensidade pode ser maior (indivíduos mais sensíveis) ou menor (indivíduos menos sentsíveis). Portanto, a DE50 produz efeito em 100% da população. Como se determina DE50?

VAMOS ANALISAR A FIGURA 3.9:POR QUE PRECISAMOS DA CURVA DOSE-RESPOSTA

QUANTAL? Figura 3.9 – Duas curvas dose-respostaGRADUAL: uma para efeito terapêutico e a outra para efeito adverso. Mostrando o intervalo de doses terapêuticas (escala terapêutica).

Figura 3.10. CURVAS DE DISTRIBUIÇÃO DA FREQUÊNCIA DOS INDIVÍDUOS.

TEMOS DUAS CURVAS: Curva1: de Gauss (expressa a variabilidade individual)Curva 2: dose-efeito quantal ( cumulativa e contém a DE50).

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FIGURA 3.4 (Livro: farmacologia para Dentistas, autor: Yaghiela)

ÍNDICE TERAPEUTICO (I.T.)

Medida grosseira, porém útil da segurança de um medicamentoÉ a relação entre a DL50 e a DE 50.

DL50

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Curvas Dose-Resposta Quantal (Cumulativa)Índice Terapêutico = IT= DT50/DE50 (quanto maior, mais seguro)

Janela terapêutica = distância entre DT1 e DE80 (quanto mais largo, mais seguro)

IT = DE50

DE50 – dose efetiva medianaDL50 – dose letal mediana

Infelizmente a relação DL50/DE50 não prevê totalmente a segurança relativa (1ª limitação) e também, porque a variabilidade biológica não é considerada (2ª limitação).

O IT é obtido por uma das equações: DL50/DE50 ou DT50/DE50. O quadro 3.8 (Yagiela e cols. 4ª ed., 2004) compara um grupo de anestésicos locais quanto à sua tendência em produzir dois efeitos adversos: letal e tóxico (irritação tecidual local) em função da concentração do anestésico: Tomando a procaína como padrão, é possível afirmar que a propoxicaína é 4,6 vezes mais segura em relação ao efeito tóxico, porém essencialmente equivalente quanto à LETALIDADE. Com base nestes dados, a cocaína parece ser o anestésico local mais seguro para administração a seres humanos, todavia possui alguns efeitos adicionais (estimulação do SNC, dependência, etc.).

Variabilidade biológica – Na figura 3.4 (Yagiela e cols. 4ª ed., 2004), a droga A possui maior IT do que a droga A; todavia é clinicamente inferior. Como as inclinações das curvas dose-efeito quantais da droga A estão mais inclinadas (indicando pouca variação na responsividade à droga), pode-se administrar uma dose eficaz em 99% da população (DE90), praticamente sem nenhum risco para os pacientes. Apesar da droga B apresentar um índice terapêutico cinco vezes maior do que o da droga A, a variabilidade biológica é tão grande que uma DE 99 produz toxicidade numa fração significante da população.

OUTRO ÍNDICE MAIS SEGURO É O FATOR DE SEGURANÇA PADRÃO.

A estimativa do fator de segurança padrão leva em consideração a variação biológica e é calculada através da razão entre o fator de segurança relativa, que é a diferença entre DL01–DE99 (onde DL01 é a dose letal em 1% da população) e a margem de segurança-padrão:

FSP = DL01 – DE99/DE99 x100

Sumário da Aula

I. Relação dose-resposta gradual: Teoria da ocupação dos receptores pela droga (Curva dose-efeito gradual):

Equação da Hipérbole que relaciona dose da droga [D] e Intensidade de efeito – E.

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Constante de dissociação do complexo DR no equilíbrio: KD= 1/KA

KA constante de afinidade do complexo DR, no equilíbrio= 1/KD

Curva dose-resposta gradual mostra o valor numérico da potência de drogas agonistas =

DE50=CE50 KD = 1/Kc = D1 = [constante de disssociação do complexo DR, no equilíbrio]Efeito máximo=eficácia

II. Relação dose-resposta quantal.

Leitura sugerida. BG Katzung. Farmacologia Básica & Clínica, 6ª Edição. Capítulo 1. Introdução. Capítulo 5. Avaliação Básica e Clínica de Novas Drogas.2010 Universidade Federal do Espírito Santo.

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