Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 1 Ana...

Disciplina Biologia Celular e Molecular

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

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Ana Bárbara CardosoAna Bárbara Cardoso Turma 2Turma 2

Ana Raquel Marçoa Turma 3Ana Raquel Marçoa Turma 3Ana Raquel Marques Turma 3Ana Raquel Marques Turma 3Pedro Barbosa Turma 17Pedro Barbosa Turma 17Diogo Silva Turma 5Diogo Silva Turma 5

Orientação: Mestre Marta PintoOrientação: Mestre Marta Pinto



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ÍNDICE

1. Definição de Proto-Oncogenes e

Oncogenes

2. Descoberta de Proto-Oncogenes

3. Mecanismos de Activação dos

Proto-Oncogenes

4. Actuação dos Oncogenes



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1. Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes

Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela codificação de proteínas que intervêm na proliferação e diferenciação celulares e que,

sofrendo mutações se transformam em oncogenes responsáveis pela conversão das células normais

em células cancerosas.



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Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experiência com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV não é essencial à replicação do vírus.

Síntese de sonda de cDNA

radioactivo

Hibridização da sonda com RNA de

um vírus RSV mutante

Isolamento dos fragmentos do cDNA

que NÃO hibridizaram

Criou-se sonda específica para as

sequências do oncogene src



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Como era de prever, a sonda criada era do mesmo tamanho do pedaço de

RNA delectado do vírus.

O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para hibridização para detectar sequências de DNA em células de

aves normais.

O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de galinha tal como para DNA de outras espécies de aves

(gráfico 1).

Gráfico 1 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop e Peter K.

Vogt, 1976.



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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes

In Cancer medicine, 2003.

Os três mecanismos genéticos responsáveis pela transformação dos proto-oncogenes em oncogenes são::

Mutações (mutações pontuais, delecções).

Amplificação de genes

Rearranjo de cromossomas (translocações)



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Geoffrey M. Cooper, 2000.

Oncogenes em tumores humanos



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Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções.

Mutações pontuais

Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das proteínas oncogénicas.




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Delecções

Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais.




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Amplificação de um determinado gene

Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor.

In Molecular Biology of the Cell, 2002.



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Rearranjo de Cromossomas

Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas

sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a

formação de uma proteína fusão.


Translocaçao do proto-oncogene c-myc



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4.Actuação dos Oncogenes

Oncogenes actuam:

• Proliferação celular incontrolada

• Inibição da diferenciação celular

• Falha da apoptose

Proteínas oncogénicas

• Factores de crescimento

• Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF)

• Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras)

• Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα)

Oncogene http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Se

pt_2004.jpg



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Há oncogenes que actuam no sentido de sobrevivência da célula, pois codificam proteínas que bloqueiam a apoptose.



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Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em proteínas oncogénicas por alteração dos seus domínios amino terminais, sendo a maior parte proteínas tirosinas-cínases.

Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor)




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4. Actuação dos Oncogenes Elementos de via de sinalização intracelular Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de sinalização acopladas a proteínas G.

GTP + Proteína Ras

Proteína activa

GDP + Proteína Ras

Proteína Inactiva

Situação

Normal

GTP + Proteína Ras oncogénica

Proteína activa

GDP + Proteína Ras oncogénica

Proteína Inactiva

Situação

Anormal



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Factores de transcriçãoEmbora a maioria seja responsável pela transcrição de genes que induzem a

proliferação celular, alguns, como o PML/RARα (forma mutada do receptor do

ácido retinóico),actuam inibindo a diferenciação celular.




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BIBLIOGRAFIAAlberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The Cell - A Molecular Approach. 4ª Ed. 2002.

Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2ª Ed. 2000.

Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2ª Ed. Jones and Bartlett Publishers, Boston, 1995.

Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994.

Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume 260, 1976.

Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6ª Ed. Kufe. Canada, 2003.

Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996.

www.ncbi.nlm.nih.gov

http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm

http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm

http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp



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Fim…

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