Displasia BroncopulmonarO que há de novo?

Reunião com o Grupo da Neonatologia do HRAS/SES/DF

26/3/2009www.paulomargotto.com.br

Paulo R. Margotto

Nova Displasia BroncopulmonarA nova DBP – diminuição da Alveolização

• Não mais apresentam:

- Metaplasia escamosa das vias aéreas- Fibrose peribrônquica- Severa fibrose septal alveolar- Mudança vascular hipertensiva

Jobe A (2001) (2002)

Nova Displasia Broncopulmonar• Anatomia dos pulmões da nova DBP

- Diminuição da septação alveolar- Diminuição do desenvolvimento vascular

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

Estágio Alveolar

Estágio Sacular

Estágio Canalicular

20 25 30 35 40 1 2

Idade Gestacional Idade Pós-Natal(Semanas) (Anos)

Termo

Entre 32 sem – termo: formação de 1/3 do nº de alvéolos da idade adulta

Nova Displasia Broncopulmonar

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO.

Alan Jobe (EUA).           

Nova Displasia Broncopulmonar• O que mudou:

– Muitos RN não desenvolveram doença da membrana hialina (DMH) e no entanto – desenvolvem DBP Displasia Atípica

• Por quê?Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós –

surfactante– DBP do desenvolvimento ou atípica: 15%[(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)]

A infecção neonatal é uma parte da explicação

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar• Yoon (1997):

– níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico de RN DBP

– Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos

A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal

A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a

suprimir a resposta inflamatóriaJobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar• Fatores causadores: Corioamnionite

Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatóriasA corioamnionite: o risco de DBP (se o RN não for ventilado)

A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar

Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo)

V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP(OR: 3,2)

Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica

Lesão Cerebral

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se

inflamação pré-natal

Nova Displasia Broncopulmonar

• Fatores de Risco:

– Corioamnionite (isolada protege o pulmão)

– Ventilação mecânica > 7 dias

(amplifica a injúria pulmonar)

– Sepse

Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pós-natal

(ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo)

Van Marte (2002) Jobe (2002).

DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS

Paulo R. Margotto           

REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO

Alan Jobe           

Nova Displasia Broncopulmonar• Fatores de Risco:

– Banks (2002) • Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos• 3,3 x DBP -Supressão Adrenal

- IL 1 beta e 8• DesnutriçãoAschner (2005):Iniciar precocemente a nutrição parenteral e enteral

– Don Massavo (2004)• Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da

superfície alveolar– Mataloun (2006)

• Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001)

-Falha do crescimento no RNPT extremo: 89% (36 ª sem)- 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC

-Fatores de RiscoPNEUMOTÓRAX-Incidência de Pneumotórax: 5% a 7% (RN com peso ≤ 1500g)

-McMaster:2002-2004 (27 seman;870g):5,1%- Pneumotórax nas 1ª 24 h de vida RN < 1500g

Morte ou DBP (RR:13,9 – IC:1,7 – 114,6)- Estratégias ventilatórias:

- Ventilação mecânica convencional-Tempo insp:> 0,5 seg (longo) x curto(↑ pneumotórax: 36% x 24% (RR:1,56; IC: 1,24 – 1,97) Patologias com baixa complacência pulmonar ventilar com menor tempo inspiratório. Usamos sempre < 0,4 seg

, 2005Kambu ,2004; Powers, 1993

Melhor estratégia

Nova Displasia Broncopulmonar

- PNEUMOTÓRAX : Fatores de Risco- Máxima pressão insp 24 hs antes: OR=2,84 (1,6 – 5,4)- Nº de procedimentos aspiração 8 h antes: RR=1,56 (1,09 – 2,23)- Baixo peso: OR=19,3 (2,3 – 160,2)-Ventilação com bolsa e máscara: OR=29 (3,6 – 233,5)-Início da VM x CPAP (mesmo com falha): 2 x (RR:2,06 (IC:0,82-5,15- quase significativo)- Deslocamento do tubo endotraqueal: 64% x 18,5% (controle) - Cateter nasal:1-2l/min-CPAP de 8 cmH2O- Intervenções clínicas: aspiração, Rx de tórax, reintubação, compressões torácicas foram associadas com pneumotórax

Importante identificar estes RN de risco Miller JD, Carlo WA, 2008),Ammari A, 2005; Walsh M, 2005

Nova Displasia Broncopulmonar

PNEUMOTÓRAX

Clínica: esforço respiratório, taquipnéia, queda de oxigenação, taquicardia,retenção de CO2, acidose respiratória

Tratamento:-pequeno: não drenar-hipertensivo com desvio do mediastino: drenar todos? Complicações da drenagem:

enfisema subcutâneo, dor, sangramento no local, tamponamento cardíaco, quilotórax, hemotórax, paralisia

diafragmática, perfuração pulmonar e deformação da mama

Nova Displasia Broncopulmonar

Sant`Anna G, 2008

PNEUMOTÓRAX Deformação da mama:

garota de 16 anos – foi prematura com múltiplos PTX

garota de 13 anos com deformidade bilateral do seio após tratamento de múltiplos PTX com drenagem de tórax.

Rainer C, 2003 Breast deformity in adolescence as a result of pneumothorax drainage during neonatal intensive care.

Nova Displasia Broncopulmonar

PNEUMOTÓRAX Inserção do dreno

Recomendação: incisão na linha axilar anterior 5 cm abaixo do mamilo e a inserção do dreno de tórax deve ser

feita através do 5º -6º espaço intercostal; observem que a inserção é feita bem fora do

tecido mamário.

Rainer C, 2003

Nova Displasia Broncopulmonar

• PNEUMOTÓRAX: moderado a grave, algum desvio do mediastino, gasometrial aceitável

Rx no dia 5 mostrando resolução espontânea do pneumotórax; o RN foi

extubado no dia 6

RN com 1,1Kg intubado por doença damembrana hialina; com 3 dias

desenvolveu pneumotórax hipertensivo à esquerda

aqueles tratados inicialmente com aspiração com agulha tiveram maior probabilidade de requererem inserção de dreno de tórax em relação aos tratados de forma expectante (43% versus 10%)

. É possível que a aspiração com a agulha por si só

causa lesão pulmonar que

resulta na piora do PTX

Litmanovitz I, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar

-Definição: necessidade de O2 aos 28 dias de vida

-Severidade

Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36

sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem

Incidência: 9,59% (Margotto, PR, 2009)

(Pré-natal: BETA:6,85% X DEXA:13,9% (0,46: 0,13-1,61)

Baraldi E, Filipone M, 2007

Leve: FiO2 de 0,21 - Moderada: FiO2 entre 0,22 – 0,29

- Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM

Jobe (2004) ;

Nova Displasia Broncopulmonar

Nova Displasia Broncopulmonar

• Prevenção– Ventilação Mecânica:

• Baixo volume corrente• Retirar o mais precoce

• Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg

• Tolerar menor PaSO2

(Saturação de O2 de 85 – 93%)

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Tin W et.al (Arch.Dis.Child Fetal Neonatal Ed;84:F106-10 2001

Nova Displasia BroncopulmonarTolerar menor PaSO2

Chow LC. et al. (Pediatrics. 2003;111:339-45)Alvos: 85-95% (RN>=32 semanas) e 85-92% (RN<32 semanas)Resultados? Queda dramática da incidência de RP e RP/cirurgia (4,5% para 1,5% em um ano)93-95%:desmamar!

Nova Displasia Broncopulmonar• Nutrição:

• A não alimentação em animais – inibe a septação

alveolar

• Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia

TIG: 6 mg/Kg/min

• Iniciar precocemente a dieta enteral

• LH enriquecido: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar• Tratamento:

• Redução de fluido pulmonar• T. Hídrica: 70 ml/Kg• Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias)

– ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia• Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 semRedução de 7% da DBP em relação aos controlesFechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno• Cafeína (aminofilina): da DBP:OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76)

(36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82) :500-1250g

• Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas

Tyson (1999)Bancalari (2001)

Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar

Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional

Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

          

*

-Uso do diurético-A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN

com DBP abaixo de 3 semanas de idade -O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona não mostrou melhora na função pulmonar, além de não reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a espironolactona só age na presença de aldosterona; <34 semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso

prolongado pode levar a nefrocalcinose-Uso do furosemide: somente nos casos de edema pulmonar (1mg/kg/dia) Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar

Nova Displasia Broncopulmonar• Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório)

– Ann R Stark (2006)

• Não parece melhorar a sobrevida ou DBP

• Não está recomendado o seu uso

• Dose? Duração? Época de Início ?

• Follow-up ? (lições do passado)

• Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês)

Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral

Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto

• Aschner J, 2008

Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar em crianças com Displasia broncopulmonar

Mourani PM et alJ Pediatr 2009;154:379-84

-Sildenafil na dose de : 1,5 -8mg/kg/dia (3 x/dia) -inicio: aos 171 dias (14-673 dias)-duração: 241 dias (28-950 dias)

Resultados: -após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica

-11/13 crianças: redução clinica significativa da HP -interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção

recorrente/ 1 com pneumatose intestinal)

Nova Displasia Broncopulmonar

Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado

Estudo realizado em Denver(alta altitude)

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl):PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)

(para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.)Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzentaBarrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:

PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) Sugere: abandonar (NNT=11)Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg

LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)- Hiperglicemia, perfuração intestinal

- sem redução da DBP com IGpC de 36 sem

Nova Displasia Broncopulmonar

Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar

Paulo R Margotto           

Uso de dexametasona no HRAS: 10,5% (Margotto PR, 2009)

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP

- Yeh e cl (2004): aos 8 anos de idade (inicio 1ª 12 h ; 28 dias)

- da DBP no grupo da Dexametasona

{21% X 35% (p=0,08)}

- Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04)

{ do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack,1991)}

Criança com menor PC – maior desabilidade

Nova Displasia Broncopulmonar

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

- Uso de Esteróide pós-Natal- Os estudos diferem , principalmente na dosagem e no

tempo de uso- Estudos iniciais: Altas doses, longo tempo 42 dias- Quais RN devem receber esteróide?

- RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador, lesão pulmonar progressiva- Objetivo extubar: dentro de 3 dias

- Se não ocorrer extubação, suspender

Nova Displasia Broncopulmonar

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Margotto PR

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dose preconizada por Alan Jobe

- Dexametasona: 0,1-0,2 mg/Kg/dia por 3 dias- Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu!

- 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias- 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias

Tem estudos de follow-up com estas doses?- Experimentos animais:

- apoptose neuronal - redução da divisão celular- redução da diferenciação das cel. neuronais- redução da mielinização

-Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agoraautor(es): Paulo R. Margotto -Jobe AH, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses

(regime conservador)- Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g:

- 30 RN não receberam esteróide- 11 RN receberam dexametasona- > 28 dias- Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias)- Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9)- Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 diasTerapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-

nascidos de extremo baixo peso- Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú,

Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses

(regime conservador)- Parikh Na et al (2007): Resultados:

- ↓ volume tecidual cerebral: 10,2%- ↓ volume tecidual cortical: 8,7%- ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%)- ↓ cerebelo: 20,6%

(Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP)

Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

• Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM-1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso-1998: quase uma rotina-1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral-2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa (5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento-2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a

dexa -não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa -sem seguimento

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Vida média:Dexa:36-48hsHidrocortisona: 8-12 horas

0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa)

Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?

-2003 (Heide): hidrocortisona x dexametasona -resultados pulmonares iguais -educação especial: maior necessidade com a dexa -sem diferença com a hidrocortisona-2004 (Watterberg):360 pacientes: hidrocortisona precoce com indometacina

estudo terminou devido a maior perfuração gástrica-2007 (Rademaker): 226 RN com hidrocortisona x 164 RN controles -5mg/kg/dia: 4x (7 dias); 3x (5dias); 2x (5dias); 1x (5dias) Seguimento: 7-8 anos -Ressonância magnética: sem diferenças nas lesões cerebrais -Paralisia cerebral/Disfunção Motora: semelhante aos grupos A HIDROCORTISONA É UM ESTERÓIDE SEGURO -2008 (Buimer): 17 prematuros que receberam dexametasona 0,2mg/kg com

diminuição progressiva ( 3 semanas): T3 e TSH (a hipotiroxinemia da prematuridade está associada a deficiente desenvolvimento)

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Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Outubro/2008: Dexametasona x hidrocortisona

-Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes

DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 dias) Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia por 21 dias Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR:

-Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50x mais a dose de hidrocortisona em relação a dexa para a supressão; dose usada de hidrocortisona: 10 x a da dexa)

-Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta -tratamento com dexametasona severo curso da encefalomielite experimental autoimune, modelo

animal para esclerose múltiplo no adulto -

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Dose usada (Procianoy):1mg/kg/dose 2 x por 5-7 dias

- Uso de Esteróide pós-Natal- Where are we now?

- (Watterberg KL, 2007)- Os efeitos da corticoterapia podem ser:

- Consequência da droga- Dose- Época de iniciar- Duração da terapia

- Quem? Quando ? Quanto ? Até quando?- Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasonaApós 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos)

(29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessárioensaio com poder suficiente (814 RN)

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Uso do esteróide pós-natal: quando e qual usar?

Recém-nascidos com mais de 14-21 dias de vida dependentes da ventilação mecânica e que

apresentam lesão pulmonar progressiva, com o objetivo de extubar

Hidrocortisona: 1mg/kg/dose de 12/12s por 5 dias, podendo ser repetido 1 semana depois

naqueles que não respondem.

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Melhores Práticas- A prevenção continua sendo a melhor cura- Uso cuidadoso de O2

- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4)

- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite

- Ao usar VM: Quais são os objetivos?- Uso precoce de CPAP Nasal

Uso de esteróide de 42,4 x 13,9

Kaempf e cl, 2003Aly, 2007

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência

Melhores Práticas

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Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178Neonatology 2009;95:172-178-RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN-RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN 8 anos8 anos -diminuição significativa no uso do -diminuição significativa no uso do dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2)dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2) (p = 0.0001)(p = 0.0001) -diminuição da dose total - mg/kg (-diminuição da dose total - mg/kg (4.5 x 2.6)4.5 x 2.6) (p = 0.0001)(p = 0.0001) -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade (28% para 21%): p=0,002 e 0,03)(28% para 21%): p=0,002 e 0,03)

Nova Displasia BroncopulmonarMelhores Práticas

Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. TudehopeRakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178Neonatology 2009;95:172-178

A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6% A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6% no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2, no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2,

(OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).(OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).

Uso de dexametasona no HRAS: 10,5%

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Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção !