DISSERTAÇÃO DE MESTRADO SÍNTESE TOTAL DA (-)-AZA...

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA LABORATÓRIO DE SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS ORGÂNICAS

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

SÍNTESE TOTAL DA (-)-AZA-ISOALTOLACTONA

Marcelo Rodrigues dos Santos

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia

Agosto de 2008

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP

Santos, Marcelo Rodrigues dos. Sa59s Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona / Marcelo

Marcelo Rodrigues dos Santos. -- Campinas, SP: [s.n], 2008.

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia. Dissertação - Universidade Estadual de Campinas,

Instituto de Química. 1. Aza-isoaltolactona. 2. Estiril lactonas. 3. Reação

de Heck. 4. Sais de diazônio. I. Correia, Carlos Roque Duarte. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.

Título em inglês: Total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone Palavras-chaves em inglês: Aza-isoaltholactone, Styryllactones, Heck reaction, Dizonium salts Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica Banca examinadora: Carlos Roque Duarte Correia (orientador), Luiz Carlos Dias (IQ-UNICAMP), Paulo Roberto Ribeiro Costa (NPPN-UFRJ) Data de defesa: 15/08/2008

ii

v

Tocando em frente

Ando devagar porque já tive pressa, levo esse sorriso porque já chorei demais.

Hoje me sinto mais forte, mais feliz quem sabe, só levo a certeza de que muito pouco eu sei,

ou nada sei.

Conhecer as manhas e as manhãs, o sabor das massas e das maçãs. É preciso amor pra poder pulsar,

é preciso paz pra poder sorrir, é preciso a chuva para florir.

Penso que cumprir a vida seja simplesmente, compreender a marcha e ir tocando em frente, como um velho boiadeiro levando a boiada, eu vou tocando os dias pela longa estrada.

eu vou, estrada eu sou.



Todo mundo ama um dia, todo mundo chora, um dia a gente chega, e no outro vai embora.

Cada um de nós compõe a sua história, cada ser em si carrega o dom de ser capaz,

e ser feliz



Ando devagar porque já tive pressa,

levo esse sorriso porque já chorei demais. Cada um de nós compõe a sua história,

cada ser em si carrega o dom de ser capaz, e ser feliz.

“Almir Sater e Renato Teixeira”

vii

Dedico esta obra aos meus pais,

Maria e Hilário,

e a duas pessoas muito queridas,

Angélica e Marla.

Com muito Amor!

ix

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus pela maior das obras, a vida. Agradeço a minha mãe Maria e ao meu pai Hilário, por me amarem e por todo o esforço

que fizeram por mim durante a minha caminhada... as palavras de gratidão que existem não são capazes de expressar o que o meu coração sente, então simplesmente vou dizer: amo vocês.

Aos meus irmãos: Ceição, Toim, Celso e André, por fazerem valer o sentido da palavra irmão e por juntos sermos um só. Agradeço a minha sobrinha Emanuelle, por alegrar a minha vida.

Ao professor Carlos Roque, por ter me acolhido em seu grupo e ter despertado em mim o amor pela pesquisa, mas acima de tudo eu o agradeço pelo seu exemplo como pessoa.

A Universidade Estadual de Campinas e ao Instituto de Química pela estrutura oferecida.

A Angélica pela parceria, pois com toda a certeza se não fosse por ela essa obra não teria sido completada. Agradeço em especial a Marla, pela amizade e parceria, um anjo que tem um pedaço do meu coração. Ao Pablo, pela amizade e pelas ótimas conversas sobre qualquer tipo de assunto, que com o seu modo de agir, contribui para um mundo melhor. A Vanda, pela amizade e companheirismo, e por ser uma pessoa que ajuda a tornar a minha vida mais completa.

Ao professor Luiz Carlos Dias, por ter sido sempre muito solicito, por ter sido um excelente professor em disciplina, por fazer parte da minha banca e contribuir bastante com as discussões, por fazer as pessoas crescerem com seu jeito desafiador e também, é claro, eu o agradeço pelas Bohemias divididas rs!

Ao professor Paulo Costa, por ter aceitado o convite para fazer parte da minha banca. Ao professor Herrera, pelas discussões no exame de qualificação e por ser suplente na banca de defesa, agradeço aos professores Fabio Gozzo e Tonhão, por aceitarem o convite para suplentes.

Agradeço pelo maravilhoso convívio a toda família LASSO: Roque, Angélica, Karen, Nilton, Paty Prediger, Paty Rezende, Marla, Júlio, Pablo, Gago, Fernanda Siqueira, Fernanda Bombonato, Ricardo, Ângelo, Laurinha, Rafael, Flávio, Gustavo, Edson, Chiquito, Luis, Ryan e Damien.

Ao Edson pela amizade e eficiência no laboratório. Agradeço ao professor Fernando Coelho e a querida professora Wanda por todo carinho recebido. Aos novos professores do IQ, Luciana e Paulo.

Aos amigos do Bloco: Gigi, Bruno, Rodrigo, Kristerson, Fusca, Jorge, Paula, Marília, Leandra, Mariana, Mayra, Manoel, Ilton, Cilene, Roberta, Léo, Valquírio, Alexandre, Carla, Tati, Fernanda, Sávio, Dimas, Anderson, Marco, Airton, Carol, Valéria, Leila, Odair, Juliana, Robson, Gliseida.

Ao Alessandro pela convivência e a todos os amigos que por ventura não citei. A todos os funcionários do IQ. A Bel sempre muito prestativa e eficiente. Ao Pessoal do ressonância: Soninha, Thiago e Paula. E a CAPES pela bolsa concedida.

xi

CURRUCULUM VITAE

FORMAÇÃO ACADÊMICA

- Graduação em Química/Bacharelado, 2002 – 2005. Instituição: Universidade de Brasília, UnB – Brasília

- Mestrando em Química Orgânica, 2006 – 2008. Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Campinas – SP

Título: Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona.

Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia.

Bolsista: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível

Superior.

PRODUÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA

- Trabalhos apresentados em eventos:

1. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Towards the Synthesis of aza-styryllactones. 12th Brazilian Meeting on Organic Syntheis, 2007, Itapema/SC.

2. Santos, M. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Síntese total da (-)-aza-isoaltolactona. 31a Reunião anual da sociedade Brasileira de Química, 2008, Águas de Lindóia/SP.

xiii

RESUMO

Produtos naturais são uma rica fonte de compostos de valor medicinal, e

também têm inspirado a confecção de agentes não-naturais de grande

importância farmacêutica. A relação da estrutura com a atividade biológica do

produto natural pode servir como inspiração para o cientista. Nesse sentido, a (-)-

isoaltolactona serviu de modelo para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona, seu aza-

análogo. Em nossa estratégia sintética, a reação de arilação de Heck é a etapa

chave, na qual ocorre o acoplamento do tetrafluoroborato de benzenodiazônio

com um enecarbamato endocíclico rico eletronicamente.

O enecarbamato endocíclico foi eficientemente obtido a partir do ácido L-

piroglutâmico em quatro etapas, com rendimento de 58%. A arilação de Heck

mostrou ser dependente das características eletrônicas da olefina bem como do

sal de arildiazônio. Essa dependência é refletida também na seletividade

observada. Neste trabalho, a primeira síntese total da (-)-aza-isoaltolactona foi

realizada em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir do ácido L-

piroglutâmico.

xv

ABSTRACT

Natural products are a rich source of medicinal compounds, and have also

inspired the design of non-natural product of relevant pharmaceutical importance.

The structure-activity relationship in natural product are an interesting area for

research. In this work, we describe the synthesis of (-)-aza-isoaltholactone, an

analogous of the (-)-isoaltolactone. The synthetical strategy, uses a Heck arylation

reaction was the key step, involving the coupling the benzenediazonium

tetrafluorborate salt with an electron rich endocyclic enecarbamate.

The endocyclic enecarbamate was eficiently obtained fron L-pyroglutamic

acid in four steps, with 58% overall yield. The Heck reaction showed dependence

on the olefin electronic characteristics as well as on the arenediazonium salt. This

dependence is also reflected on the observed selectivity. In this work, the first total

synthesis of (-)-aza-isoaltholactone was accomplished in 13 steps with 7% overall

yield from L-pyroglutamic acid.

xvii

LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVIATURAS

Boc t-butóxicarbonil

(Boc)2º di-terc-butil dicarbonato

C Concentração

CCD Cromatografia em camada delgada

CG Cromatografia gasosa

COSY “correlation spectroscopy”

Dba Dibenzilidenoacetona

DEPT “Distortionless Enhancement by Polarization Transfer”

DHF 2,3-diidrofurano

DIBAL-H Hidreto de di-iso-butilalumínio

DMAP N,N-dimetilaminopiridina

DIPEA di-iso-propiletilamina

Ds diastereosseletividade

EM Espectrometria de massas

EMAR Espectrometria de massas de alta resolução

ESI “Electron Spray Ionization”

HSQC “Heteronuclear Single Quantum Coherence”

HMBC “Heteronuclear Multiple Bond Correlation”

HWE Horner-Wadsworth-Emmons

Hz Hertz

IV Infravermelho

J Constante de acoplamento

L Ligante neutro

Lit. Literatura

MW Microondas

NMO N-Óxido de N-metilmorfolina

nOe “nuclear Overhauser effect”

NOESY “Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy”

Ph Fenil

xviii

p-TSA Ácido para-toluenossulfônico

Rf Fator de retenção

RMN Ressonância magnética nuclear

t.a. Temperatura ambiente

TBAF Fluoreto de n-tetrabutilamônio

TBSCl Cloreto de t-butildimetilsilila

TEA Trietilamina

TFA Ácido trifluoroacético

TFAA Anidrido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

TMS Tetrametilsilano

TPAP Perrutenato de tetraproilamônio

xix

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1.1 Estrutura básica das estirillactonas....................................... 4

Figura 1.2 Sistemas bicíclicos da família das estirillactonas.................. 4

Figura 1.3 (+)-isoaltolactona e (+)-altolactona........................................ 6

Figura 1.4 Substâncias importantes sintetizadas por Correia................ 15

Figura 3.1 Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58..................... 30

Figura 3.2 Infravermelhos dos compostos 72 e 74................................. 39

Figura 3.3 Cromatograma da mistura diastereoisomérica...................... 40

Figura 3.4 nOe’s selecionados............................................................... 42

Figura 3.5 Diferentes substituintes em C5.............................................. 42

Figura 3.6 Racionalização para a diidroxilação...................................... 48

Figura 3.7 Acetonídeo em 3D................................................................. 49

Figura 3.8 Acetonídeo de 6 membros (hipotético).................................. 50

Figura 3.9 Expansão do RMN 1H do composto éster α,β-insaturado..... 53

Figura 3.10 Expansão do RMN 1H da (-)-aza-isoaltolactona.................... 57

Figura 3.11 Pirrolam A e estrutura análoga.............................................. 58

Figura 3.12 (-)-aza-isoaltolactona em 3D................................................. 60

Figura 4 Futuros análogos................................................................... 64

xxi

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1.1 Reação de enecarbamatos endocíclicos e p-

metóxifenildiazônio...................................................................

19

Tabela 3.1 Variações realizadas na condição de arilação......................... 36

Tabela 3.2 Reação de arilação de Heck com diferentes sais de

diazônio....................................................................................

37

Tabela 3.3 Variação da seletividade.......................................................... 46

Tabela 3.4 Dados de ressonância magnética nuclear em CD3CN da (-)-

aza-isoaltolactona....................................................................

60

xxiii

ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema 1.1 Rota biogenética para as estirillactonas proposta pro shing......... 5

Esquema 1.2 Síntese da (-)-aza-isoaltolactona 18.............................................. 7

Esquema 1.3 Reação de arilação Heck tradicional............................................. 8

Esquema 1.4 Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio.............. 9

Esquema 1.5 Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional........... 9

Esquema 1.6 Possibilidades de inserção na ligação dupla................................. 11

Esquema 1.7 Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro..................... 11

Esquema 1.8 Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico...................... 12

Esquema 1.9 Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos................... 13

Esquema 1.10 Síntese da prosulforana................................................................ 14

Esquema 1.11 Formação do intermediário de paládio chave............................... 17

Esquema 1.12 Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em

acetonitrila descrito por Correia.....................................................

18

Esquema 1.13 Síntese da (-)-Codopsinina............................................................ 19

Esquema 1.14 Síntese do C-azanucleosídeo de Schramm.................................. 20

Esquema 2 Análise retrossintética da (-)-aza-isoaltolactona via reação de

Heck..............................................................................................

23

Esquema 3.1 Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona......................................... 27

Esquema 3.2 Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio................................. 28

Esquema 3.3 Obtenção da lactama 58............................................................... 29

Esquema 3.4 Obtenção do enecarbamato 52..................................................... 31

Esquema 3.5 Métodos para a preparação de enecarbamatos desenvolvido

por Correia.....................................................................................

31

Esquema 3.6 Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol........................... 32

Esquema 3.7 Síntese “one-pot” do enecarbamato.............................................. 33

Esquema 3.8 Formação de subproduto.............................................................. 33

xxiv

Esquema 3.9 Metodologia padrão para a preparação do benzenodiazônio....... 34

Esquema 3.10 Metodologia mais eficiente para a preparação do benzeno-

diazônio.........................................................................................

34

Esquema 3.11 Tentativa de acoplamento............................................................. 35

Esquema 3.12 Tentativa de preparação do aduto 63............................................ 36

Esquema 3.13 Síntese do enecarbamato 34........................................................ 38

Esquema 3.14 Reação de arilação de Heck com o benzenodiazônio.................. 39

Esquema 3.15 Redução e separação dos adutos de Heck................................... 41

Esquema 3.16 Formação do aduto de Heck com o p-metóxifenildiazônio............ 43

Esquema 3.17 Reação de arilação da olefina 76.................................................. 43

Esquema 3.18 Efeito eletrônico do substituinte em C5......................................... 44

Esquema 3.19 Ciclo catalítico da arilação de Heck com sais de diazônio............ 45

Esquema 3.20 Preparação do acetonídeo............................................................ 48

Esquema 3.21 Oxidação com TPAP..................................................................... 51

Esquema 3.22 Olefinação de Horner-wadsworth-Emmons................................... 52

Esquema 3.23 Formação das olefinas Z/E e seus intermediários........................ 53

Esquema 3.24 Tentativa de ciclização com ácido trifluoroacético........................ 55

Esquema 3.25 Ciclização para formar a (-)-isoaltolactona.................................... 55

Esquema 3.26 Reações de desproteção e ciclização........................................... 55

Esquema 3.27 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona............................................... 56

Esquema 3.28 Ciclização...................................................................................... 59

Esquema 4.1 Rota sintética para a (-)-aza-isoaltolactona................................... 63

Esquema 4.2 Retrossíntese da aza-altolactona.................................................. 65

xxv

ÍNDICE

1. Introdução................................................................................ 1

1.1 Estirillactonas...................................................................... 3

1.2 Reação de Heck................................................................. 8

1.2.1 Reação tradicional........................................................................ 8 1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck........................................ 11 1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio.............................. 13 1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos..................................... 19

2. Objetivos.................................................................................. 21

3. Resultados e discussão.......................................................... 25

3.1 Retrossíntese...................................................................... 27

3.2 Preparação do enecarbamato 52....................................... 28

3.3 Arilação de Heck................................................................. 34

3.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck........................... 42 3.4.1 Reatividade do sistema................................................................ 42 3.4.2 Seletividade da reação................................................................. 46

3.5 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona.................................... 48

4. Conclusão................................................................................ 61

5. Experimental............................................................................ 67

5.1 Reagentes e solventes....................................................... 69

5.2 Métodos cromatográficos................................................... 69

5.3 Métodos espectrométricos.................................................. 70

5.4 Reagentes preparados....................................................... 70

5.5 Procedimentos.................................................................... 73

6. Espectros................................................................................. 85

Marcelo Rodrigues dos Santos Dissertação de mestrado

1

Introdução


3

1. Introdução

1.1 Estirillactonas

O potencial quimioterápico de árvores asiáticas do gênero Goniothalamus foi

reconhecido há muitos anos, sendo que algumas destas espécies são

tradicionalmente utilizadas como remédios populares. Seu uso é bem conhecido

na Malásia, onde os extratos das sementes de Goniothalamus amuyon são

usados para o tratamento de edemas e reumatismos. Já as folhas queimadas da

Goniothalamus sesquipedalis são usadas como repelente de insetos pelos nativos

dessa região.1 O gênero Goniothalamus compreende 115 espécies que se

distribuem entre áreas tropicais e sub-tropicais. O uso de diversas espécies deste

gênero como fitoterápico ocorre devido à presença de acetogeninas, alcalóides,

flavonóides, além de estirillactonas. 2

As estirillactonas e seus derivados foram isoladas em quase todas as espécies

de Goniothalamus estudadas e são um grupo diverso de metabólitos secundários.

Vários desses compostos possuem atividades biológicas interessantes, tais como:

antitumoral, antiinflamatória e antibiótica, ação imunossupressora e antifertilidade.3

As estirillactonas possuem um esqueleto básico de 13 átomos de carbono e

um fragmento estiril ou pseudo-estiril ligado a lactona, como visto nos compostos

1 e 2 (Figura 1.1).

1 Shing, T. K. M.; Tsui, H. –C.; Zhou, Z. –H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. 2 a) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1655. b) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; Fanwick, P. E.; McLaughlin, J. L. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1034. c) Fang, X. –P.; Anderson, J. E.; Chang, C. –J.; McLaughlin, J. L. Tetrahedron 1991, 47, 9751. 3 a) de Fatima, A.; Modolo, L. V.; Conegero, L. S.; Pilli, R. A.; Ferreira, C. V.; Khon, L. K.; de Carvalho, J. E. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 3371. b) Mereyala, H. B.; Joe, M. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents 2001, 1, 293.


4

O

O

O

O

OH

OH OH

goniotriolgoniotalamina

1 2

estiril pseudo-estiril

Figura 1.1 Estrutura básica das estirillactonas.

Existem mais de 30 diferentes estirillactonas, com uma série de estruturas

básicas que variam desde piranonas 1 e 2 (Figura 1.1) e furanonas simples 3, até

sistemas bicíclicos mais complexos, do tipo pirano-piranona 4, furano-piranona 5,

e furano-furanona 6 (Figura 1.2).4

O

O

OHO

HO

O

OO

HO

HOO

OOH

O

O

O

OH

OH

goniopirona

goniofurano(+)-isoaltolactona

goniobutenolideo A4

65

3

H

H

Figura 1.2 Sistemas da família das estirillactonas.

4 Harris, J. M.; Li, M.; Scott, J. G.; O’Doherty, G. A. In Strategies and Tactics in Organic Synthesis, Vol. 5; Harmata, M., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 2004, 221.


5

Foi proposto por shing1 e colaboradores que a bossíntese das

estirillactonas ocorre via rota do ácido chiquímico. Há a formação do ácido

cinâmico 7 a partir da fenilalanina, seguida pela incorporação de duas unidades

acetato-malonato ativadas, gerando a goniotalamina 1. A goniotalamina é oxidada

a oxigoniotalamina 8 que sofre outras oxidações e rearranjos levando a formação

de diversas estirillactonas (Esquema 1.1).5

O

OH

+

2CH3CO2HPh

O

O

goniotalamina

oxidação

Ph

O

O

O

oxigoniotalamina 8

ESTIRILLACTONAS

oxidações/rearranjos

7

1

Esquema 1.1 Rota biogenética para as estirillactonas proposta por Shing.

Apesar de estudos terem sido realizados a fim de elucidar os mecanismos

de ação destes metabólitos, até o momento, pouco se conhece sobre o modo de

ação desses compostos em nível celular. Porém, tem sido sugerido que a lactona

α,β-insaturada nessas moléculas atuaria como aceptor de Michael para resíduos

nucleofílicos de aminoácidos (cisteína, lisina, serina ou treonina), podendo se ligar

covalentemente aos substratos biológicos.3

A isoaltolactona 5 e a altolactona 9 apresentam uma unidade furano-

piranona α,β-insaturada, com o anel tetraidrofurano tetrassubstituído com 4

centros estereogênicos consecutivos (Figura 1.3). A unidade estrutural comum,

diferindo na configuração dos centros em C-2 e C-3, tem impulsionado o

5 Prasad, K. R.; Gholap, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 2.


6

desenvolvimento de rotas estereosseletivas flexíveis que permitem a obtenção de

ambos os diastereoisômeros.6

Figura 1.3

Em função dessas atividades biológicas interessantes e da diversidade

estrutural desafiadora, muitos esforços têm sido centrados na síntese de

estirillactonas.7 A (-)-isoaltolactona 18 (enantiômero não-natural) foi sintetizada por

Correia8 e colaboradores, a partir do ácido L-glutâmico 10, utilizando como etapa-

chave a reação de arilação de Heck em enol éteres endocíclicos (Esquema 1.2).

Inicialmente, o ácido L-glutâmico foi tratado com nitrito de sódio, em meio ácido

levando a lactonização com retenção total de configuração do centro

estereogênico. Em seguida, a função ácido carboxílico do composto 11 foi

reduzida com BH3.SMe2 de forma seletiva e a hidroxila formada foi protegida com

TBS. Após reações de redução e eliminação seqüenciais obtiveram a olefina 13,

que foi utilizada na reação de arilação de Heck com o sal de benzenodiazônio. A

obtenção do aduto ocorreu em excelente rendimento e seletividade (95:05) ao ser

empregado paládio Pd2(dba)3dba como catalisador na presença de NaOAc e

acetonitrila.

6 a) Yadav, J. S.; Raju, A. K.; Rao, P. P.; Rajaiah, G. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3283; b) Yadav, J. S.; Rajaiah, G.; Raju, A. K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5831. 7 a) Su, Y. -L.; Yang, C. -S.; Teng, S. -J.; Zhao, G.; Ding, Y. Tetrahedron 2001, 57, 2147. b) Mukai, C.; Hirai, S.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 6619. c) Peris, E.; Cave, A.; Estornell, E.; Zafra-Polo, M. C.; Figadère, B.; Cortes, D.; Bermejo, A. Tetrahedron 2002, 58, 1335. d) Shing, T. K. M.; Tsui, H. -C.; Zhou, Z. -H. J. Org. Chem. 1995, 60, 3121. e) Pirrung, M. C.; Lee, Y. R.; Morehead, A. T. Jr.; McPhail, A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 89. f) Surivet, J. -P.; Vatèle, J. -M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 819. g) Yoda, H.; Nakaseko, Y.; Takabe, K. Synlett 2002, 1532. h) Tsubuki, M.; Kanai, K.; Nagase, H.; Honda, T. Tetrahedron 1999, 55, 2493. i) Zhao, G.; Wu, X. Y.; Zhang, Y. Z. Mini. Rev. Org. Chem. 2005, 2, 333. j) Mondon, M.; Gesson, J. –P. Curr. Org. Synthesis 2006, 3, 41. 8 Meira, P. R. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Synthesis 2007, 2279.


7

OO

O

OHOH

O

NH2

HO

O

NaNO2

HCl, H2O(85 %)

THF, 88 %

a) BH3.SMe2

OO

OTBS

OOTBS

b) TBSCl, imidazolCH2Cl2, (98 %)

1. DIBAL-H,CH2Cl22. MsCl, Et3N, CH2Cl2

(75 %)

OOTBS

Ph PhN2BF4, NaOAc

Pd2(dba)3.dba

MeCN, 90%

a) TBAF, THF, 95 %

OPh

OO

OPh

OHHO

OH

OH

b) K2OsO4, NMO

H2O, acetona, t-BuOH90% (ds = 81:19)

2,2-DMP, p-TSACH2Cl2, 54 %

OPh

OOCO2Et

a) Swern

b) HWE64 %

OO

OPh

HO

H2O

(80 %)

CF3COOH

95:05

(-)-isoaltolactona

10 11 12

1514

13

16 1718

Esquema 1.2 Síntese da (-)-isoaltolactona 18.

O grupo protetor de silício do composto 14 foi removido para permitir que a

hidroxila livre auxiliasse no direcionamento da diidroxilação. Os álcoois

secundários de 15 foram protegidos na forma do acetonídeo. Em seguida, o álcool

primário foi oxidado ao aldeído por reação em condições do tipo Swern e

submetido a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons. A última etapa consistiu

na remoção do grupo acetonídeo do composto 17 e concomitante lactonização

pelo uso do ácido trifluoracético em água. A (-)-isoaltolactona foi obtida em 12

etapas em rendimento global de 12 % a partir do ácido L-glutâmico.


8

1.2 Reação de Heck

1.2.1 Reação tradicional

A reação de Heck é um dos métodos de formação de ligação carbono-carbono

catalisados por paládio mais utilizados em síntese orgânica.9 Segundo vários

autores, a reação de arilação ou vinilação de uma olefina, catalisada por paládio,

foi descoberta independentemente por Mizoroki e Heck no início da década de

70.10 Hoje em dia esta reação é amplamente conhecida como “reação de Heck”,

em virtude das contribuições mecanísticas e do desenvolvimento sintético feito por

Richard F. Heck.11

A reação de Heck tradicional realiza o acoplamento entre haletos ou triflatos de

arila ou vinila com olefinas, na presença de base e mediada por uma espécie

catalítica de paládio (0) (Esquema 1.3). Uma das grandes virtudes do método é a

criação de uma ligação carbono-carbono entre dois carbonos sp2, sem que

necessariamente a olefina esteja “ativada” (posição α,β-carbonílica).

RR1 X

Base

Pd(0) catalítico R1

RR=alquil, aril;R1=aril, vinil;X= Cl, Br, I, Otf.

A B C

Esquema 1.3 Reação de arilação de Heck tradicional.

Inicialmente a reação empregava reagentes de mercúrio e quantidades

estequiométricas de paládio (Esquema 1.4). Entretanto, com o uso de haletos e

9 a) Yin, L.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133. b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644. c) Dounay, A. B.; Overman, L. E., Chem. Rev. 2003, 103, 2945. d) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. C.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. e) Negishi, E., Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. Hoboken, New York, 2002. f) Miyaura, N., Cross-Coupling Reaction. A Practical Guide. Berlin, 2002. 10 a) Mizoroki, T.; Mori, K; Osaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. b) Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. 11 Apesar dessa aparente disputa pelo descobrimento da reação de Heck, há uma convincente publicação de sete artigos consecutivos por R. F. Heck em 1968, relatando essa reação (J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518-5548).


9

triflatos de arila essa reação passou a ser ambientalmente aceitável e o emprego

de fosfinas permitiu o uso da reação de Heck na versão catalítica.12

RHgCl

Pd(0) (estequiométrico)R

19 R=alquil, aril.A

B

Esquema 1.4 Reação de arilação de Heck com reagente de mercúrio.

O mecanismo da reação tradicional tem sido apresentado de maneira

simplificada como um ciclo catalítico composto por quatro etapas principais:

adição oxidativa, inserção migratória, β-eliminação e eliminação redutiva

(Esquema 1.5).

Pd(0)L2RX

Base.HX

Base

adição oxidativa

ββββ -eliminação inserçãomigratór ia

eliminação redutiva

PdL L

RX

R

R'

Pd LL X

R'

R

PdL L

HX

Pd(II)

R'

A

B

C

D

E

F

G

Esquema 1.5 Ciclo catalítico simplificado da reação de Heck tradicional.

12 a) Whitcombe, N. J.; Hii, M.; Gibson, S. E. Tetrahedron 2001, 57, 7449. b) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. c) Shibasaki, M.; Vogl, E. M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1. d) Crisp, G. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. e) Shibasaki, M.; Boden, D. J.; Kojima, A. Tetrahedron 1997, 53, 7371.


10

• Adição oxidativa: é a etapa em que o paládio (0) se insere na ligação R-X,

e o número de oxidação passa a ser +2. Ocorre a quebra de uma ligação

σR-X e a formação de duas novas ligações σ com o paládio (R-Pd-X). Na

reação de Heck tradicional esta etapa é vista como a etapa lenta da reação,

ou seja, a que determina a sua velocidade.

• Inserção migratória: é a etapa em que ocorre a coordenação e inserção

da olefina ao intermediário de paládio, ocorrendo a migração do grupo R

para o carbono adjacente ao carbono onde o paládio se liga, esse processo

ocorre de forma concertada. Cabe salientar, que quando se utiliza sais de

diazônio como eletrófilos na reação de Heck, acredita-se que esta seja a

etapa lenta da reação.

• β-eliminação ou eliminação syn: é a etapa em que ocorre a formação do

aduto de Heck através de uma reação de eliminação. Nesta etapa o hidreto

de paládio (ou hidropaládio) é gerado com a reação ocorrendo de maneira

concertada. Para que esta eliminação ocorra gerando o hidreto de paládio,

é necessário um hidrogênio syn em relação ao átomo de paládio.

• Eliminação redutiva: é a etapa em que uma base ou o próprio solvente

abstrai o próton do hidreto de paládio, conseqüentemente, há redução da

espécie de Pd(+2) a Pd(0), completando o ciclo catalítico.

Embora este mecanismo seja bastante aceito, ainda se faz necessário

compreender melhor alguns aspectos, como a natureza da espécie catalítica, os

intermediários envolvidos no ciclo catalítico e a influência dos ligantes no

processo.


11

1.2.2 Regiosseletividade da reação de Heck

R1

R2 XPd(0)

Pd

X

L

L

R1

R2

H

Pd

X

L

L

H

R2

R1H

R1

R2

R1

R2

A B

C

D

E

F

Esquema 1.6 Possibilidades de inserção na ligação dupla.

Teoricamente, existem duas possibilidades de inserção na ligação dupla,

sendo que a regiosseletividade depende fundamentalmente das condições de

reação, isto é, se a reação está ocorrendo via um mecanismo iônico ou neutro.

Em condições neutras há normalmente o envolvimento de cloretos, iodetos

ou brometos de vinila ou arila; ligantes monodentados e a ausência de sais

complexantes no meio reacional. Em contrapartida, no mecanismo neutro forma-

se principalmente o produto de adição de alquenila ou arila no carbono menos

substituído da olefina (o carbono mais acessível). Um exemplo da reação de Heck

em condições neutras é acoplamento do brometo 20 com a olefina 21, utilizando-

se como catalisador Pd(OAc)2 na presença de trietilamina como base, fornecendo

o aduto 22 como produto primário da reação (Esquema 1.7). 13

Br

O

Me

Me

OH

O

Me

Me

OHPd(OAc)2

Et3N

60 oC 150 oC

produto primário da reação20

21 22

Esquema 1.7 Reação de arilação de Heck via mecanismo neutro.

13 Dyker, G.; Grundt, P. ; Markwitz, H.; Henkel, G. J. Org. Chem. 1998, 63, 6043.


12

Já quando trifluorometanossulfonatos são utilizados como agente arilante

na reação de Heck, acredita-se que o mecanismo seja iônico, envolvendo

espécies carregadas de paládio. Ligantes bidentados e a presença de sais

complexantes, tais como Ag2CO3 ou Tl(OAc)2, favorecem o mecanismo iônico. O

mecanismo iônico leva principalmente ao produto de adição da alquenila ou arila

no carbono mais eletrofílico, ou seja, de forma simplificada, onde um δ+ poderia

ser melhor acomodado. Um exemplo da reação de Heck em condições iônicas é

mostrado no acoplamento do triflato 23 com a olefina rica eletronicamente 24,

utilizando-se Pd(OAc)2 (Esquema 1.8) 14

OTf

OEt

OEt

Pd(OAc)2

60 oC

82%23 24 25

Esquema 1.8 Reação de arilação de Heck via mecanismo iônico.

A reação de Heck é amplamente utilizada na arilação de sistemas

heterocíclicos. Nestes sistemas existe a possibilidade de ocorrer migração da

ligação dupla no aduto de Heck.

A migração da dupla em um sistema heterocíclico é apresentada para o

diidrofurano (condições iônicas de reação). Neste caso, o produto com a ligação

dupla isomerizada corresponde ao produto principal da reação. Uma interpretação

mecanística dos eventos que conduzem à isomerização é apresentada no

esquema 1.9.

14 Handerson, C. M.; Halberg, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 1502.


13

O

OPh

OPh

PdP

PhOtf

PdP P

TfO Ph

PdP P

Ph

O

OTf

PdP P

O

HHH Ph

PdP P

HOTf

O

Ph

PdP P

HOTf

P

PdP P

OPh

H HOTf

OTf

complexação

inserçãosyn a dupla

ββββ-eliminação

nova inserçãoa dupla

ββββ-elimin.

base

base.H

OTf

adição oxidativa

eliminação redutiva

P P= ligante bidentado

O O OPh PhPd(OAc)2

PhOTf

26 27 28

28

27

A

B

26

C

D

E

F

G

Esquema 1.9 Mecanismo da reação de Heck em sistemas cíclicos.

Nestes sistemas cíclicos, após a etapa de β-eliminação pode ocorrer um

nova inserção do intermediário de paládio a ligação dupla, e uma nova reação de

β-eliminação fornece o aduto de Heck com a ligação dupla em uma nova posição.

1.2.3 Reações de Heck utilizando sais de diazônio

A utilização de sais de diazônio em arilação de Heck, ao invés de haletos e

triflatos, se mostra como uma alternativa interessante.15 Os primeiros trabalhos

15 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem. Rev. 2006, 106, 4622.


14

nesse sentido foram realizados por Matsuda e Kikukawa em 1973.16 Esta

metodologia tem despertado bastante interesse pela praticidade e simplicidade

experimental. Um exemplo da sua aplicação industrial é a utilização na produção

do herbicida prosulfurona® (Esquema 1.10).17

SO3-

N2+

CF3SO3

-

CF3

SO3-

CF3

S

CF3

NH

NH

Me

OMe

OO O

prosulforana

Pd2(dba)3

AcOH

carvãoH2

2930

31

32

33

Esquema 1.10 Síntese da prosulforana.

Correia e colaboradores, utilizando a reação de arilação de Heck, têm feito

uma significante contribuição para a síntese de vários produtos biologicamente

ativos, naturais e não-naturais (Figura 1.4).8,18 O emprego de diversos sais de

diazônio como agentes arilantes demonstra a viabilidade e versatilidade dessa

metodologia.

16 a) Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159. b) Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.; Matsuda, T. Tetrahedron 1981, 37, 31. c) Yamashita, R.; Kikukawa, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Organomet. Chem. 1980, 201, 463. 17 De Vries, J. G. Can. J. Chem. 2001, 79, 1086. 18 a) Oliveira, D. F.; Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2083. b) Severino, E. A.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2000, 2, 3039. c) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Synlett 2000, 7, 1037. d) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 741. e) Severino, E. A.; Costenaro, E. R.; Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2003, 5, 305. f) Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1553. g) Garcia, A. L. L.; Carpes, M. J. S.; Montes de Oca, A. C. B.; Santos, M. A. G.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 2005, 70, 1050. h) Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2006, 8, 1657. i) Burtoloso, A. C. B; Garcia, A. L. L.; Miranda, K. C.; Correia, C. R. D. Synlett 2006, 3145. j) Silva, K. P.; Godoi, M. N.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2007, 9, 2815. k) Barreto, R. L.; Carpes M. J. S.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. Tetrahedron : Asymmetry 2007, 18, 435.


15

N2BF4

R

OO

O

HO

(-)-Isoaltolactona

NH

HOOH

CH2OHH2N

C-azanucleosídeo de Schramm

NH

O

F

OO

Paroxetina

NCH3

CH3

OHHO

MeO

R

R=H; (-)-Codonopsinina 37R=OCH3; (-)-Codonopsina 38

Cl

CO2HH2N

Baclofeno

N

H

CO2H

CO2H

H3CO

N

H

CO2H

CO2H

H3CO

análogos do ácido acromélico NO

O

HOBr

Br

BrOH

Br

Polycitrina A

OH

NH

O

H3COO

Rolipram

18 35

36

39

40

41

42

43

34

Figura 1.4 Substâncias importantes sintetizadas por Correia.

Algumas características importantes associadas ao uso de sais de diazônio

são:

• São excelentes eletrófilos sendo mais reativos que os iodetos e triflatos

correspondentes.

• São reações normalmente rápidas quando comparadas às reações de Heck

tradicionais. Podem ocorrer em até 15 minutos dependendo da natureza da

olefina.


16

• Sais de diazônio são facilmente preparados a partir das anilinas

correspondentes e em altos rendimentos, enquanto certos haletos e triflatos

são difíceis de sintetizar e são mais caros que as anilinas.

• A reação pode ser livre de fosfinas, que são em geral caras e cuja

estequiometria no processo de Heck tradicional tem de ser cuidadosamente

controlada para não inviabilizar o processo reacional.

• Dispensa o uso de solventes desgaseificados, pois não requerem fosfinas,

que são oxidadas facilmente pelo oxigênio.

• Muitas reações são realizadas a temperatura ambiente ou a temperaturas

brandas abaixo de 60oC.

• Ao contrário do que muitos imaginam, sais de diazônio contendo

tetrafluoroborato como contra-íons são estáveis e não são explosivos

quando manipulados adequadamente.

Recentemente, uma proposta mecanística representando a seqüência de

reações que compõem o ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de

diazônio em acetonitrila foi descrito por Correia19 e colaboradores com base em

resultados de EM (ESI). Esses resultados evidenciam as complexas interações

que ocorrem na esfera de coordenação do paládio durante a reação de Heck.

Um processo dinâmico envolvendo mudanças de ligantes através de uma série

de reações de equilíbrio foi detectado. Inicialmente, moléculas de solvente

rapidamente substituem o dba da esfera de coordenação do paládio para formar

[Pd(CH3CN)4] B. Este composto de paládio (0) sofre uma adição oxidativa com o

sal de arildiazônio para formar um intermediário muito instável C que rapidamente

é convertido em D por extrusão oxidativa de N2. Este, na presença de dba é

lentamente convertido em F, que parece ser a espécie de paládio catiônico mais

estável e reativa.

19 Sabino, A. A.; Machado, A. H. L.; Correia, C. R. D.; Eberlin, M. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 2514.


17

[Pd2(dba)3].dbaCH3CN

[Pd(CH3CN)4]+ ArN2

+

- CH3CN

[ArN2Pd(CH3CN)3]+

[ArPd(CH3CN)3]+

- CH3CN[ArPd(CH3CN)2]

+[ArPd(CH3CN)(dba)]+ dba

- CH3CN

- dbaA B C

DEF

Esquema 1.11 Formação do intermediário de paládio chave.

Provavelmente F seja o intermediário chave da etapa de inserção da olefina

deste processo catalítico. O produto de inserção G apresenta o átomo de paládio

ligado na posição β da olefina e o grupo aril transferido para a posição α da

olefina. Esse intermediário sofre então uma eliminação redutiva formando o aduto

de Heck H e o hidreto de paládio I. A presença de uma base permite a redução de

Pd(II) a Pd(0) pela abstração de um próton do complexo de paládio

restabelecendo o ciclo catalítico (Esquema 1.12).


18

NBoc

Pd

H3CCN

ArdbaN

Boc

Pd

dba

H3CCN

Ar

PdH3CCN

dbaH

PdH3CCN

ArNCCH3

1/2[Pd2(dba)3].dba

[Pd(CH3CN)4]

ArN2+

N2

dba

CH3CN

NBoc

Ar

base

base.H+

eliminação redutiva adição oxidativa

troca de ligantes

inserção migratória

ββββ-eliminação

B

E

FG

I

H

+ CH3CN

Esquema 1.12 Ciclo catalítico para a reação de Heck com sais de diazônio em

acetonitrila descrito por Correia.

Em linhas gerais estes resultados são consistentes com a proposição

mecanística descrita por Matsuda.16 Adicionalmente, elucidam a natureza dos

intermediários de reação permitindo a racionalização dos resultados experimentais

obtidos.


19

1.2.4 Arilação de enecarbamatos endocíclicos

Em nosso grupo de pesquisas enecarbamatos endocíclicos tem sido

amplamente explorados devido a sua importância como intermediários para a

obtenção de diversos compostos. Em 2000, O enecarbamato endocíclico 44 foi

utilizado juntamente com o sal p-metoxifenil diazônio 45 na reação de Heck

catalisada por paládio. Essa reação foi aplicada como etapa-chave na síntese da

(-)-codonopsinina 37 (Esquema 1.13).18b

N

CO2Me

OTr

N

CO2Me

OTr

N2BF4

OMe

MeO

Pd2(dba)3 (2mol%)

MeCN, NaOAct.a., 5-30`90 %

trans:cis / 90:10

N Me

MeMeO

HO OH

(-)-codonopsinina44 45

46 37

Esquema 1.13 Síntese da (-)-codonopsinina.

Em 2003, em trabalho feito por nosso grupo de pesquisas, foram

preparados diferentes enecarbamatos endocíclicos, e estes foram aplicados com

sais de diazônio em reação de Heck, sendo que a seletividade da reação foi

influenciada por variações estruturais na olefina (Tabela 1.1).18e

Tabela 1.1 Reação de enecarbamatos endocíclicos e p-metoxifenil diazônio.

NBoc

R NBoc

R

N2BF4

OMe

MeO

Pd2(dba)3dba (2mol%)MeCN, NaOAct.a., 15-30`

A

45

B

entrada R trans:cis rend. (%)

1 CH2OTr 90:10 96

2 CH2OTBDPS 92:08 92

3 CH2OTBDMS 91:09 93


20

4 CH2OH 48:52 95

5 CO2t-Bu 82:18 98

6 CO2Me 86:14 90

7 CONMe(OMe) 49:51 82

Observa-se que quando grupamentos mais volumosos são empregados na

posição C-5 da olefina, há uma ótima seletividade na reação de Heck em favor do

isômero trans. Isso porque substituintes volumosos impedem a aproximação do

arilpaládio por uma das faces (Entradas 1-3, Tabela 1.1). Quando grupamentos

menos volumosos e coordenantes foram empregados, houve uma queda na

diastereosseletividade (Entradas 4 e 7, Tabela 1.1).

Nesse trabalho também foi sintetizado o C-azanucleosídeo de Schramm 35,

através da reação entre o sal de diazônio 48 com a olefina 47, escolhida pela

necessidade da obtenção do aduto de Heck cis 49b. A reação catalisada por

Pd2(dba)3dba forneceu os dois isômeros, que foram separados, sendo que o

isômero cis 49b foi utilizado na síntese do antiprotozoário (Esquema 1.14).

NBoc

NBocN2BF4

NHCO2Me

MeO2CHN

Pd2(dba)3 (2mol%)

MeCN, NaOAct.a., 30`

OH

80%

OH

NBocMeO2CHN

OH

NHH2N

OH

HO OH

C-azanucleosídeo de Schramm

trans

cis

47 48

49a

49b

(cis/trans 60:40)

35

Esquema 1.14 Síntese do C-azanucleosídeo de Schramm.


21

Objetivos


23

2. Objetivos

Visto a grande importância biológica das estirillactonas, o objetivo do trabalho

visou à síntese total da (-)-aza-isoaltolactona 50, o análogo nitrogenado da (-)-

isoaltolactona 18. O esqueleto da molécula contém 13 átomos de carbono e

quatro centros estereogênicos consecutivos e possui uma estrutura cis fundida de

um anel de pirrolidina com uma piranona. Esse aza-análogo é visto como um

objetivo sintético atraente, sendo que a troca de um átomo de oxigênio pode

alterar as propriedades da molécula bioativa, além de exigir alterações no

planejamento sintético quando comparado à síntese da (-)-isoaltolactona. A etapa

chave utilizada para esta síntese envolve uma reação de arilação de Heck, devido

à sua posição estratégica para a formação de ligações carbono-carbono

(Esquema 2).

NH

HO OO

Arilação de Heckolefinação de HWE

reação de lactonização

NCO2R

CH2OH

NCO2R

R1

N2BF4

50A

51

Esquema 2 Análise retrossintética da (-)-aza-isoaltolactona via reação de Heck.


25

Resultados e discussão


27

3. Resultados e discussão

3.1 Retrossíntese

Os enecarbamatos endocíclicos são versáteis intermediários na construção

de moléculas N-heterocíclicas e de alcalóides.18e A utilização de enecarbamatos

para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona 50 se constitui em uma proposta

interessante, como pode ser observado pela retrossíntese da molécula alvo

(Esquema 3.1). O aduto de Heck trans, proveniente da arilação do enecarbamato

endocíclico com o benzenodiazônio, é um precursor chave para a aza-

isoaltolactona. Mais detalhadamente, a aza-isoaltolactona pode ser obtida através

de uma reação de lactonização do éster α,β-insaturado A, proveniente de uma

reação de Horner-Wadsworth-Emmons do aldeído derivado do triol B. O triol seria

obtido através de uma diidroxilação dirigida do aduto de Heck trans.

NH

OHOO

NCO2R1

OHHOCO2R2

NCO2R1

HO OH

OH

NCO2R1

OH

N2BF4NCO2R1

R reação de Heck

oxid.HWE1) lactonização

diidroxilação

51

2) remoçãoprotetor do N

50A

B

CD

Esquema 3.1 Retrossíntese da (-)-aza-isoaltolactona.

O planejamento sintético envolveu uma escolha criteriosa do grupo de

proteção do grupo amino, a proteção seletiva do diol B e um controle otimizado da

estereosseletividade da reação de Heck.


28

3.2 Preparação do enecarbamato 52

Para se realizar a reação de Heck com o benzenodiazônio 51, foi escolhido

o enecarbamato endocíclico 52, que contém um substituinte volumoso em C5.

Como observado em resultados anteriores, quando foi utilizado o sal p-

metóxifenildiazônio 45, esse substituinte em C5 é um dos responsáveis por uma

alta seletividade em favor do diastereoisômero trans (Esquema 3.2).18e

NBoc

OTBSN2BF4

MeO

Pd2(dba)3

MeCN, NaOAct.a 93%

NBoc

OTBS

MeO

91:0952

5345

Esquema 3.2 Arilação de Heck com p-metóxifenildiazônio.

Para a síntese da olefina 52 utilizou-se como material de partida o ácido L-

piroglutâmico 54, disponível comercialmente. Inicialmente o ácido L-piroglutâmico

54 foi esterificado na presença de cloreto de tionila em metanol. O éster 55 foi

reduzido ao álcool 56 utilizando-se boroidreto de sódio em etanol, obtendo-se o

aminoálcool em rendimento de 98% para as duas etapas. A hidroxila do composto

56 foi protegida com cloreto de terc-butildimetilsilano e imidazol em diclorometano

e o produto 57 foi obtido em 87% de rendimento (Esquema 3.3).

Após proteção do nitrogênio da lactama 57 com (Boc)2O e DMAP em

acetonitrila, o composto 58 foi obtido em 97% de rendimento. Durante o trabalho

observamos que esta rota foi extremamente eficiente, com excelentes

rendimentos. 20

20 a) Ikota, N. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1925. b) PicKering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1493.


29

NH

O CO2HNH

O CO2Me NH

OSOCl2

MeOH

OHNaBH4, EtOH

98% (2 etapas)

NH

OOTBS

NBoc

OOTBS

TBSClimidazol

CH2Cl287%

(Boc)2O, DMAP

MeCN 97%

54 55 56

5758

Esquema 3.3 Obtenção da lactama 58.

As mudanças dos grupos funcionais de cada etapa da rota foram

acompanhadas por análise de espectros de infravermelho, além de outras

técnicas. Conforme a figura 3.1, a redução do éster 55 ao respectivo álcool 56 é

evidenciada pela ausência da absorção em 1738 cm-1, referente a carbonila da

função éster (Figura 3.1 A � B). A proteção da hidroxila formada pode ser

acompanhada pela ausência das absorções características de OH em torno de

3200cm-1 (Figura 3.1 B � C).

A proteção do nitrogênio da lactama com o grupo Boc levou a ausência da

absorção em 3200cm-1 referente a ligação N-H, e em 1710cm-1 observamos a

presença da absorção referente a carbonila do carbamato. A absorção da lactama

é deslocada de 1699 cm-1 para 1753 cm-1 (Figura 3.1 C � D), devido ao par de

elétrons do nitrogênio estar comprometido em um certa extensão com a carbonila

do carbamato, diminuindo a sua interação com carbonila da lactama, aumentando

a força da ligação C=O da lactama acarretando em um maior valor do numero de

onda.


30

1208.41

1437.85

1697.70

1738.96

2956.10

3251.42

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)

A

788.201294.89

1654.45

3194.89

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)

B

1153.83

1254.15

1310.97

1366.10

1710.85

1752.83

1789.31

2857.892885.92

2930.92

2955.24

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000

Wavenumbers (cm-1)

D

775.94

836.14

1114.33

1254.291461.47

1699.90

2856.75

2890.89

2929.08

2953.53

3203.18

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)

C

Figura 3.1 Infravermelhos dos compostos 55, 56, 57 e 58.

Dando continuidade ao trabalho, o enecarbamato 52 foi obtido reduzindo-se

a carbonila da lactama com DIBAL-H, seguido de uma eliminação com 2,4-lutidina

e anidrido trifluoroacético.21 A olefina desejada foi obtida em excelente rendimento

de 85% para as duas etapas (Esquema 3.4).

21 Oliveira, D. F.; Miranda, P. C. L.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 1999, 64, 6646.


31

NBoc

OOTBS DIBAL-H

THF, -78°C NBoc

HOOTBS

NBoc

OTBS2,4-lutidina, TFAA

tolueno85% (2 etapas)58 59 52

Esquema 3.4 Obtenção do enecarbamato 52.

Existem hoje alguns métodos disponíveis na literatura para a preparação de

enecarbamatos endocíclicos.22 Contudo, poucos são aplicáveis na construção de

enecarbamatos de maior complexidade estrutural, como por exemplo,

enecarbamatos endocíclicos quirais.

Em virtude disso, o grupo de pesquisa do professor Correia desenvolveu

uma metodologia para a obtenção de enecarbamatos endocíclicos quirais que

consiste primeiramente na redução de N-acil-lactamas à α-hidróxi-carbamatos

empregando DIBAL-H, LiEt3BH ou NaBH4, e em seguida, na desidratação com

anidrido trifluoroacético na presença de uma base impedida, usualmente 2,4-

lutidina (Esquema 3.5).21

NCO2R

CO2MeO NCO2R

CO2Me1. [H-]

2. TFAA, 2,4-lutidinatoluenoA B

Esquema 3.5 Método para preparação de enecarbamatos desenvolvido por

Correia.

Embora outras bases como TEA e DIPEA possam ser usadas para

promover a desidratação, freqüentemente levam à obtenção de subprodutos. O

método de redução seguido de eliminação é suave e tem sido utilizado na

preparação de uma grande variedade de enecarbamatos em ótimos rendimentos.

No caso de substratos quirais, foi demonstrado que a pureza ótica dos substratos

22 a) Shono, T.; Matsuhura, Y.; Tsubata, K.; Sugihara, Y.; Yamane, S.-I.; Kanazawa, T.; Aoki, T. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6697. b) Matsumura, Y.; Terauchi, J.; Yamamoto, T.; Konno, T.; Shono, T. Tetrahedron 1993, 49, 8503. c) Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1172. d) Cossy, J.; Cases, M.; Gomes Pardo, D. Synth. Commun. 1997, 27, 2769. e) Dieter, R. K.; Sharma, R. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 4180.


32

é preservada, essa metodologia pode ser utilizada na preparação de muitos

quilogramas de enecarbamatos.21,23

Mecanísticamente ocorre o ataque de um par de elétrons livre do oxigênio

da hidroxila à uma das carbonilas do anidrido trifluoroacético para formar o

derivado trifluoroacetilado B. A base presente no meio abstrai um próton na

posição β ao nitrogênio, formando a ligação dupla e eliminando o grupo

trifluoroacetato. Possivelmente o mecanismo iônico para essa reação esteja

ocorrendo de maneira competitiva, ocorrendo a formação do imínio C e em

seguida a abstração do próton para a formação da olefina D (Esquema 3.6).

F3C O CF3

OO

NBoc

R

OH

NBoc

R

OF3C

OH

NBoc

R

H

NBoc

R

OF3C

OH H

NBoc

HH

R

B

CF3COO

B

TFAA

A

B

BC

D

Esquema 3.6 Mecanismo da eliminação sofrida pelo lactamol.

Visando aumentar o rendimento para a obtenção do enecarbamato 51, uma

metodologia alternativa “one-pot” foi testada, onde não ocorre o isolamento do

lactamol 58.24 Utilizou-se trietilboroidreto de lítio para a redução da carbonila, e

TFAA, DMAP, 2,4-lutidina ou DIPEA para reação de eliminação, a olefina foi

obtida em 82% de rendimento (Esquema 3.7). A maior praticidade desta

metodologia é uma vantagem para a obtenção de enecarbamatos.

23 Costenaro, E. R. Tese de doutorado, UNICAMP, 2005, pg 30. 24 Yu, J.; Truc, V.; Riebel, P.; Hierl, E.; Mudryk, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4011.


33

NBoc

OOTBS

tolueno, -78°C NBoc

HOOTBS

NBoc

OTBS2,4-lutidina ou DIPEA

TFAA, DMAP

LiHBEt3

82%58 59 52

Esquema 3.7 Síntese “one-pot’’ do enecarbamato 52.

É importante ressaltar que na reação de eliminação do lactamol, a

quantidade de anidrido utilizado não deve ser maior que um equivalente, para

evitar a formação de subproduto que ocorre devido ao ataque do enecarbamato

ao TFAA. Um outro fator a ser considerado é a temperatura de adição do anidrido

(que deve ser adicionado lentamente), pois quanto mais baixa for a temperatura (-

23oC, ou menor), menos provável será a formação do subproduto C (Esquema

3.8).

F3C O CF3

OO

NBoc

RF3C

O

NBoc

R

HO

F3C

NBoc

R

B

CA B

Esquema 3.8 Formação de subproduto.

Os enecarbamatos endocíclicos são olefinas relativamente instáveis,

sensíveis a traços de ácidos e decompõe-se com relativa facilidade. Portanto, o

ideal é que a olefina não seja armazenada por muito tempo, sendo recomendado

o uso imediato ou que se armazene o material na forma da lactama, que é bem

mais estável.


34

3.3 Arilação de Heck

De posse do enecarbamato 52, partiu-se para a reação de arilação de

Heck, etapa chave de nossa rota sintética. Para esta reação utilizou-se o

tetrafluoroborato de benzenodiazônio 51, que foi preparado a partir da anilina 60,

conforme metodologia padrão descrita na literatura (Esquema 3.9).25

NH2 N2BF4

1. H2O, HCl

2. NaNO2, -15 °C

3. NaBF470%60 51

Esquema 3.9 Metodologia padrão para a preparação do benzenodiazônio.

O benzenodiazônio também foi preparado por um método alternativo,

utilizando-se o ácido tetrafluorobórico.26 A utilização desta metodologia evita a

formação do sal de arildiazônio intermediário, tendo como contra-íon um cloreto,

isso porque os cloretos desses sais são instáveis e se decompõem com muita

facilidade. Com esse método alternativo obteve-se o sal tetrafluoroborato em um

ótimo rendimento (Esquema 3.10).

Esquema 3.10 Metodologia mais eficiente para a preparação do benzenodiazônio.

A condição escolhida para a reação de Heck, é aquela que emprega

Pd2(dba)3dba como catalisador e acetato de sódio como base em acetonitrila,

devido aos bons resultados apresentados em estudos anteriores para olefinas

ricas eletronicamente.17b,e Entretanto, para a reação de acoplamento do

25 Roe, A. Organic Reactions, 1949, 193. 26 Adenier, A.; Combellas, C.; Kanoufi, F.; Pinson, J.; Podvorica, F. I. Chem. Mater. 2006, 18, 2021.


35

enecarbamato 52 com o tetrafluoroborato de benzenodiazônio, o aduto de Heck

não foi obtido e a olefina não foi consumida (Esquema 3.11).

NBoc

OTBS

N2BF4NBoc

OTBSPd

6151

52

Esquema 3.11 Tentativa de acoplamento.

Como o benzenodiazônio exige certos cuidados na forma de

armazenamento devido a gradual decomposição quando exposto a luz, o material

foi recristalizado antes de ser utilizado para que não houvesse dúvidas quanto a

sua qualidade. Porém, mesmo com este cuidado diversas tentativas de

acoplamento foram realizadas sem sucesso.

Foram realizados também experimentos variando a temperatura,

quantidade e tipo de catalisador de paládio, porém os resultados não conduziram

a arilpirrolina desejada (Tabela 3.1). A quantidade Pd2(dba)3.dba variou de 1 a 5

mol% e o acetato de paládio foi utilizado em 10 mol%. Metanol e acetonitrila foram

utilizados por serem solventes amplamente utilizados em reações de Heck com

sais de diazônio. O número de equivalentes de sal de diazônio foi variado de 0,85

a 2, uma maior quantidade de sal de diazônio poderia levar a produtos de

homoacoplamento. Nas reações em que se utilizou acetato de paládio e

acetonitrila como solvente, foi adicionado um aditivo (DHF ou monóxido de

carbono) para a redução do Pd(+2) a Pd(0). O aumento da temperatura não

mostrou eficácia. Todos os reagentes empregados nessa reação foram

criteriosamente avaliados quanto a sua qualidade, sendo a olefina

cuidadosamente purificada.


36

Tabela 3.1 variações realizadas na condição de arilação.

NBoc

OTBS

N2BF4NBoc

OTBS

temperatura NaOAc

catalisador, solvente

52 51 61

Entrada Catalisador cat. (mol %) solvente Equivalente SD Temperatura Aditivo

1 Pd2(dba)3dba 1 MeCN 1 t.a. -




5 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 0,85 t.a. -

6 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1,5 t.a. -


8 Pd2(dba)3dba 4 MeCN 1 30° C -



11 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 t.a. -

12 Pd(OAc)2 10 MeOH 1 40° C -

13 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. DHF

14 Pd(OAc)2 10 MeCN 1 t.a. CO

O grupo protetor de silício do enecarbamato endocíclico 52 foi removido com

TBAF em THF, obtendo-se o álcool 62. Após testar a reação de Heck mostrada

abaixo, não se observou o aduto 63 (Esquema 3.12).

NBoc

NBoc

TBAF, THF92% N

Boc

PhN2BF4, Pd2(dba)3NaOAc, MeCN

OTBS OH OH

52 62 63

Esquema 3.12 Tentativa de preparação do aduto 63.

A fim de avaliar também se havia compatibilidade entre a olefina utilizada e

o benzenodiazônio, outros sais foram empregados reproduzindo resultados já

obtidos anteriormente em nosso grupo de pesquisas.18b,e O p-metóxifenil diazônio

forneceu o aduto de Heck 68 em 95% de rendimento. O sal substituído com um p-


37

carbamato forneceu o aduto 49 em rendimento de 80%. Estes acoplamentos

fizeram com que não houvesse quaisquer dúvidas com relação a pureza da olefina

ou a incompatibilidade desta com o sal de diazônio. Os sais contendo nitro, cloro

ou bromo como substituinte na posição para também não forneceram os produtos

arilados (Tabela 3.2).

A reação de arilação, para nossa surpresa, só ocorria com sais de

arildiazônio ricos em elétrons.

Tabela 3.2 Reação de Heck com diferentes sais de diazônio.

NBoc

NBoc

Pd2(dba)3dba, NaOAc

MeCN, t.a. R

N2BF4

R

OH OH

62

Sal R (trans:cis)

Rend. (%)

Produt.

51 H - MP rec. 63 45 OMe 48:52 95 68 48 NHCO2Me 40:60 80 49 65 Cl - MP rec. 69 66 Br - MP rec. 70 67 NO2 - MP rec. 71

MP rec. = material de partida recuperado

Tendo em vista o comportamento da olefina 52 frente ao benzenodiazônio,

optamos por utilizar um enecarbamato contendo um substituinte retirador de

elétrons em C5, como por exemplo um grupo éster. O composto 74 com um éster

metílico em C5 foi preparado a partir do ácido L-piroglutâmico, em quatro etapas

(Esquema 3.13).


38

NH

O CO2Me NBoc

O CO2Me(Boc)2O, DMAP

MeCN87% NBoc

CO2MeNaBH4, HCl

EtOH, -23oCHO

2,4-lutidina, TFAA

tolueno78% (2 etapas)

NBoc

CO2Me

55 72 73

74

Esquema 3.13 Síntese do enecarbamato 74.

Inicialmente, o nitrogênio do éster 55 foi protegido pelo tratamento com

(Boc)2O e DMAP catalítico em MeCN formando o composto 72 em 87% de

rendimento. De posse da lactama 72, foi feito a redução da carbonila na posição 2

em etanol, utilizando-se boroidreto de sódio e adicionando-se, de 5 em 5 minutos,

uma solução 4 mol/L de HCl igualmente dividida durante 1h e meia, a fim de evitar

a formação de subprodutos. O lactamol sofreu a eliminação com 2,4-lutidina e

TFAA em tolueno, para fornecer a olefina 74 com 78% de rendimento para duas

etapas (redução e eliminação) (Esquema 3.13).

A formação da olefina pode ser acompanhada de forma rápida e fácil

através do infravermelho. Observando a figura 3.2, é possível verificar o ausência

da absorção em 1756 cm-1 referente à carbonila da lactama 72, sendo observado

as bandas em 1742 e 1709 cm-1, referentes às carbonilas do éster e do

carbamato, respectivamente. A absorção característica da ligação dupla é vista

em 1626 cm-1.


39

1146.70

1210.70

1311.86

1702.71

1738.55

1756.50

2925.64

2959.45

2994.26

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000

Wavenumbers (cm-1)

A

1134.26

1205.00

1366.77

1398.88

1625.88

1709.52

1742.55

2970.43

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wavenumbers (cm-1)

B

Figura 3.2 Infravermelhos dos compostos 72 e 74.

De posse do enecarbamato 74, este foi submetido às condições de arilação

em que se utiliza Pd2(dba)3dba como catalisador, acetato de sódio como base e

acetonitrila como solvente. Esta reação foi realizada à temperatura ambiente

sendo observado um intenso borbulhamento, indicando liberação de N2. O

andamento da reação foi acompanhado por cromatografia gasosa e por TLC, e

após 30 minutos observou-se o total consumo da olefina e a formação do aduto de

Heck 75 com proporção diastereoisomérica de 55:45 determinada por

cromatografia gasosa (Figura 3.3). O produto arilado foi então submetido à

cromatografia em coluna e isolado em 85% de rendimento, não sendo possível

separar os diastereoisômeros (Esquema 3.14).

Esquema 3.14 Reação de arilação de Heck com o benzenodiazônio.


40

* Coluna capilar HP-5, t.i. do forno, 100 °C, 1 minuto; taxa de elevação da temperatura, 10 °C por

minuto até 150 °C, 20 °C por minuto até 250 °C; tempo final de 10 minutos.

Figura 3.3 Cromatograma da mistura diastereoisomérica.

A mistura diastereoisomérica foi analisada por RMN de 1H e 13C,

fornecendo um espectro bastante complexo, devido à presença dos dois

diastereoisômeros e seus respectivos rotâmeros. Embora os espectros possuam

um elevado grau de complexidade, é possível verificar a presença do sistema

aromático (multipleto na faixa de 7,1-7,6 ppm), introduzido pela reação de Heck.

Além disso, foi possível observar os sinais na região de 5,6-6,0 ppm referentes

aos hidrogênios vinílicos da nova olefina formada.

A visualização de rotâmeros em espectros de ressonância magnética

nuclear é um fenômeno comumente observado em compostos que contém o

sistema N-C(O). Isso ocorre devido à alta barreira rotacional destes sistemas, que

faz com que o espectro de ressonância registre a presença de duas

conformações. O aumento da temperatura é um artifício utilizado para minimizar

este efeito. Em um estudo realizado por Rigotti27 utilizando RMN de 1H e cálculos

ab initio, concluiu-se que a barreira rotacional da ligação N-C(O) em N-

carbometóxiprolinatos é da ordem de 17 Kcal.mol-1, podendo ser maior ou menor

27 Rigotti, I. J. C.; Correia, C. R. D. Experimental and theoretical studies on the rotational barrier of 1-acyl- and 1-alkoxycarbonyl-2-pyrrolines. Journal of Molecular Structure, England, 2002, 609, 73.


41

que esse valor de acordo com as modificações estruturais efetuadas no anel

pirrolidínico.

Como não foi possível a separação dos isômeros cis e trans por

cromatografia em coluna, a mistura diastereoisomérica foi reduzida fornecendo os

correspondentes álcoois, utilizando-se boroidreto de sódio e cloreto de cálcio em

THF/etanol,28 permitindo a separação dos diastereoisômeros. O composto trans

62a foi obtido em 37% de rendimento e o composto cis 62b foi obtido em um

rendimento de 45% (Esquema 20).

NBoc

CO2MeNaBH4, CaCl2

EtOH/THF, 3hNBoc

NBoc

+OH OH

37% 45%75

63a 63b

Esquema 3.15 Redução e separação dos adutos de Heck.

Os dois diastereoisômeros foram separados por cromatografia em sílica

“flash”, e suas estereoquímicas relativas foram elucidadas utilizando-se

ressonância magnética nuclear através de NOESY 1D. No experimento de

NOESY 1D do primeiro isômero, observou-se que a irradiação do sinal referente

ao hidrogênio α ao nitrogênio (em C5) causou um incremento de 0,59% no sinal

correspondente ao hidrogênio aromático na posição orto, este foi determinado

como sendo o isômero trans 63a. No experimento de NOESY 1D do outro isômero

observou-se que a irradiação do sinal referente aos hidrogênios do grupo

hidroximetil causou um incremento de 1,14% no sinal referente ao hidrogênio

aromático na posição orto, sendo este determinado como o isômero cis 63b

(Figura 3.4).

28 Lewis, N.; McKillop, A.; Taylor, R. J. K.; Watson, R. J. Synth. Commun. 1995, 25, 561.


42

BocN

HO

H

H

H

BocN

HO

HH

HH H

nOe = 1,14%

nOe = 0,59%

5 25 2

63a 63b

Figura 3.4 nOe’s selecionados do espectro de NOESY 1D de 63a e 63b.

3.4 Aspectos eletrônicos na reação de Heck

3.4.1 Reatividade do sistema

Alguns resultados que obtivemos merecem uma maior discussão, como o

fato de o enecarbamato endocíclico 74 se comportar na reação de acoplamento

com o benzenodiazônio da forma esperada, enquanto que os enecarbamatos 52 e

62 se mostraram totalmente inertes na condição de arilação a que foram

submetidos. Os enecarbamatos referidos são bem semelhantes, diferindo

unicamente no grupo substituinte em C5 do anel. Em 74 há um éster metílico,

enquanto que em 52 e 62 há um grupamento CH2OR (Figura 3.5).

NBoc

NBoc

OTBSO

OMe

2

3 4

52

3 4

5

NBoc

OH2

3 4

5

74 52 62

Figura 3.5 Diferentes substituintes em C5.

Para racionalizar estes resultados, faz-se necessário entender qual seria a

interferência do grupo substituinte em C5 no sistema em questão. É possível

chegar à conclusão de que o comportamento distinto dos enecarbamatos não

seria de natureza estérea, isso porque a reação de acoplamento com o

benzenodiazônio não ocorreu nem com a presença do TBS e nem com o grupo


43

OH livre. Já com o p-metóxifenildiazônio o acoplamento ocorre em excelentes

rendimentos, independente do grupo substituinte em C5 (Esquema 3.16).18e

NBoc

OR

R= H 62TBS 52

N2BF4

MeO

N2BF4

NBoc

OR

MeO

45 51NBoc

OR

R= H 68TBS 53

R= H 63TBS 61

Esquema 3.16 Formação do auto de Heck com o p-metóxifenildiazônio.

Um outro enecarbamato chegou a ser testado na arilação de Heck

(Esquema 3.17), o enecarbamato 76. A arilação de Heck ocorreu com sucesso e

em rendimento de 86% (trans/cis 60:40).

NCO2Me

CO2t-BuN2BF4

NCO2Me

CO2t-BuPd2(dba)3dba 4mol%

MeCN, NaOAc, t.a 30min.86%

76 51 77(trans/ cis 60:40)

Esquema 3.17 Reação de arilação da olefina 76.

No espectro de RMN de 1H para o composto 77 é possível identificar a

complexidade nos sinais provenientes da mistura de diastereoisômeros e dos

respectivos rotâmeros, efeito este que já foi discutido anteriormente. Apesar da

complexidade dos sinais é possível constatar os sinais referentes ao grupo arila

introduzido na olefina (7,0-7,5 ppm).

Diante dos resultados observados para a reação de arilação podemos

descartar a interferência estérea na reatividade observada, tal constatação nos

leva a uma racionalização que considere a natureza eletrônica do substituinte em

C5, apesar de haver uma certa distância entre o substituinte e a ligação dupla. Os


44

resultados obtidos para esta reação demonstram que o grupamento éster em C5

possibilita que a reação aconteça, já o grupo CH2OR não viabiliza o acoplamento

com o benzenodiazônio (Esquema 3.18).

N

O

OMeO O

N

O

OO O

N

O O

O SiN

O O

OH

N2BF4

Acoplam com oBenzenodiazônio Acoplamento não ocorre

52

6274

76

51

Esquema 3.18 efeito eletrônico do substituinte em C5.

É possível que, por efeito indutivo, o grupamento éster diminua a

disponibilidade do par de elétrons do nitrogênio em realizar conjugação mais

efetiva com a ligação dupla, tornando-a uma olefina mais deficiente

eletronicamente do que aquela do enecarbamato tendo o substituinte CH2OR.

Este pode não ser um efeito acentuado, mas parece ser suficiente para causar

uma mudança de reatividade frente o benzenodiazônio na arilação de Heck.

É preciso agora relacionar a natureza eletrônica do anel aromático dos sais

de diazônio com a olefina. É possível observar que o enecarbamato 62 se

comporta muito bem com os sais de diazônio que possuem substituintes doadores

de elétrons no anel aromático. Já quando o anel não possui substituintes ou os

substituintes são retiradores de densidade eletrônica, a reação de Heck não

ocorre. Podemos sugerir uma racionalização para este comportamento através da

observação do intermediário de paládio formado no ciclo catalítico deste sistema,

o arilpaládio catiônico C (Esquema 3.19). 19


45

NBoc

R

Pd

H3CCN

dba

R

NBoc

R

Pd

dba

H3CCN

R

NBoc

RR

Pd

H3CCN

dbaH

Pd

H3CCN

NCCH3

R

1/2[Pd2(dba)3].dba

[Pd(CH3CN)4]

Adiçãooxidativa

Troca deligantes

Inserção migratória

ß-eliminação

eliminaçãoredutiva

N2+

R

N2

dba

CH3CN

Base

BaseH+

A

B

CD

E

O

dba OPd

H3CCN

R

Ph

Ph

C

Esquema 3.19 Ciclo catalítico da arilação de Heck com sais de diazônio.

Fazendo uso de sais de diazônio com grupos doadores eletrônicos no anel

aromático, o arilpaládio catiônico C é mais rico eletronicamente, o que diminui a

possibilidade de decomposição ou reações laterais do intermediário (maior

estabilidade). Vale a pena salientar, que com o sal p-metóxifenil diazônio há uma

gama de olefinas em que a reação de acoplamento realmente acontece.

Por outro lado, sais de diazônio sem substituintes no anel ou com grupos

retiradores eletrônicos estabilizam menos o intermediário de arilpaládio formado,


46

deixando-o mais deficiente eletronicamente quando comparado a aqueles com

substituintes doadores. Por sua vez, as olefinas 52 e 62 ao invés de se

coordenarem ao complexo e darem prosseguimento ao ciclo catalítico estariam

transferindo elétrons para o arilpaládio catiônico, reduzindo-o (um processo redox

competindo com a reação de Heck). Em virtude disso, o acoplamento é

impossibilitado. Vale salientar que enaminas, apesar de serem bons agentes

coordenantes, não são reativos frente à reação de arilação com sais de diazônio,

já enamidas e enol éteres endocíclicos reagem muito bem.29 Maiores estudos

ainda serão realizados para confirmar esta hipótese.

3.4.2 Seletividade da reação

Os resultados obtidos para reação de arilação com o benzenodiazônio

demonstraram que esta não foi seletiva. Porém, ao ampliarmos a análise para

outros resultados obtidos no grupo de pesquisas, em que se utiliza o sal p-

metóxifenildiazônio, vemos que não é apenas o substituinte do enecarbamato em

C5 que interfere na seletividade da reação (Tabela 3.3).

Tabela 3.3 variação da seletividade

NCO2R1

R NCO2R1

R

N2BF4

X X

Pd2(dba)3dba 1 - 4 mol%

MeCN, NaOAct.a., 15-30'

A B C entrada X R R1 trans:cis rend. (%)

1 OMe CO2t-Bu t-Bu 82:18 98

2 OMe CO2Me t-Bu 86:14 90

3 H CO2Me t-Bu 45:55 85

4 H CO2t-Bu Me 60:40 86

Os resultados apresentados no esquema anterior sugerem que existe uma

tendência do sal p-metóxifenildiazônio proporcionar reações de acoplamentos

29 Patto, D. C. S. Tese de Doutorado, UNICAMP, 2003.


47

mais seletivas em favor do diastereoisômero trans. As seletividades observadas

nas entradas 1 e 2, nos mostra que o aumento do volume do substituinte em C5,

não aumentou a seletividade em favor do aduto trans.

Já com relação ao benzenodiazônio, a tabela sugere que exista uma certa

tendência a reações menos seletivas, pois como pode ser comparado nas

entradas 2 e 3, a mesma olefina que reage com o benzenodiazônio fornecendo

uma mistura 1:1 dos adutos, fornece uma seletividade 86:14 quando da utilização

do p-metóxifenildiazônio. O efeito estéreo não nos fornece uma racionalização

convincente para estes resultados, pois o volume do substituinte metóxi em para

não seria crucial para um aumento na seletividade.

Quando o volume do substituinte em C5 foi aumentado e o volume do grupo

protetor do nitrogênio diminuído (Entrada 4), houve uma pequena seletividade em

favor do aduto trans (60:40), mas ainda distante das seletividades conseguidas

com o p-metóxi.

Ao que tudo indica, a natureza eletrônica do sal de arildiazônio tem papel

importante na reação de arilação de Heck. Estudos encontram-se em andamento

para se obter uma racionalização que explique estes resultados.


48

3.5 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona

Neste trabalho, o composto trans 63a foi diidroxilado pelo uso de osmato de

potássio (K2OsO4) em quantidades catalíticas e óxido de N-metilmorfolina (NMO)

como co-oxidante, utilizando uma mistura ternária de solventes (água, acetona e

terc-butanol), e o produto foi obtido com ótimo rendimento.11e Utilizando-se 2,2-

dimetóxipropano e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico (p-TSA) em

acetona, protegeu-se as hidroxilas secundárias na forma de um acetonídeo em

90% de rendimento, havendo a formação de um anel de cinco membros (produto

cinético) (Esquema 3.20).6

NBoc

K2OsO4, NMO

H2O:acetona:t-BuOH97%

NBoc

OHHO

Acetona90%

2,2-DMP, p-TSA

NBoc

OO

OHOH

OH

63a78 79

Esquema 3.20 Preparação do acetonídeo 79.

Em concordância com outros resultados existentes na literatura8

acreditamos que a reação de diidroxilação seja controlada pelo efeito estéreo do

grupo fenil, combinado com um efeito direcionador da hidroxila primária, através

de uma ligação de hidrogênio, ou ainda com o oxigênio se ligando diretamente ao

ósmio, levando a formação do triol cis. Na figura 3.6 é mostrado uma

racionalização com os possíveis intermediários para essa reação.30

30 Hoveyda, A.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1307.


49

Figura 3.6 Racionalização para a diidroxilação.

Na proteção das hidroxilas secundárias, as interações desestabilizantes

1,3-diaxiais que ocorreriam no anel de seis membros fazem com que a formação

do anel de 5 membros seja favorecida, isso ocorre em função da diminuição

ganho de estabilidade que seria obtido pela formação do anel de seis membros. A

formação do anel de 5 membros, pôde ser verificado através da ressonância

magnética nuclear.

No espectro de hidrogênio do acetonídeo as duas metilas são vistas em

1,30 e 1,52 ppm, valores condizentes com a literatura para sistemas semelhantes.

A diferenciação das metilas ocorre devido ao fato de elas se encontrarem em

ambientes químicos diferentes (Figura 3.7).

Figura 3.7 Acetonídeo 79 em 3D.


50

A formação do anel de 5 membros é inequivocamente confirmada pela

análise do espectro de 13C, em que as metilas do acetonídeo são observadas em

24,7 e 26,1 ppm. Em um anel de seis membros, normalmente as metilas são

observadas em aproximadamente 19 e 30 ppm (adotando uma conformação

cadeira, pois se trata e um syn acetonídeo). Essa maior diferença de

deslocamentos entre as metilas do anel de seis membros ocorre devido ao efeito

anomérico que existe neste sistema, que faz com que uma das metilas fique mais

protegida em relação à outra.31

Como visto na figura 3.8 a seguir, há uma doação de densidade eletrônica

dos pares de elétrons livres dos oxigênios para o orbital σ* C-CH3, o que faz com

que esta metila seja mais protegida. Este tipo de interação não é possível no anel

de 5 membros, pois não há sobreposição efetiva dos orbitais moleculares

envolvidos.

Figura 3.8 Acetonídeo de 6 membros (hipotético).

O composto 79 foi oxidado ao seu respectivo aldeído, utilizando-se

perrutenato de tetrapropil amônio (TPAP) em quantidade catalítica, juntamente

31 Tormena, C. F.; Dias, L. C.; Rittner, R. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 6077.


51

com óxido de N-metilmorfolina, tendo como solvente diclorometano.32 A reação de

oxidação ocorre à temperatura ambiente de maneira muito rápida (20 minutos),

limpa e de fácil manipulação, que são vantagens em relação a outras técnicas

usadas na literatura para gerar aldeídos. A mistura reacional foi filtrada em uma

coluna curta de sílica, concentrada e levada à próxima etapa sem prévia

purificação (Esquema 3.21).

TPAP, NMOpeneira molecular 4Å N

Boc

OO

O

HNBoc

OO

OH

CH2Cl2 20 min.

79 80

Esquema 3.21 Oxidação do composto 79 com TPAP.

A próxima etapa envolveu a formação de um éster α,β-insaturado utilizando

a reação de Horner-Wadsworth-Emmons. Os carbânions fosforil estabilizados

derivados de fosfonatos, são os mais comumente usados em uma reação de

HWE, estes reagentes são mais reativos que os correspondentes ilídeos de

fósforo. Além disso, existem algumas vantagens adicionais com relação ao uso de

carbânions fosforil estabilizados, dentre elas os subprodutos formados nas

reações são solúveis em água e as condições podem ser alteradas para render

exclusivamente os isômeros E ou Z.

Ando33 em um de seus trabalhos obteve excelentes resultados na obtenção

de isômeros com geometria Z, altos rendimentos e excelentes seletividades foram

obtidos utilizando derivados aromáticos ligados ao fósforo no fosfonoéster. Para a

síntese da aza-isoaltolactona, na etapa em que deve ocorrer a ciclização para a

formação da lactona é necessário a olefina Z, pois a E não levaria ao produto

ciclizado.

32 Griffith, W. P.; Ley, S. V.; Whitcombe, G. P.; White, A. D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1625. 33 a) Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. b) Ando, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. c) Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105.


52

Nesse contexto, o aldeído 80 foi submetido à olefinação de Horner-

Wadsworth-Emmons utilizando-se o fosfonato de Ando. Hidreto de sódio foi a

base utilizada para gerar o ânion do fosfonato e em seguida o aldeído foi

adicionado para gerar o éster α,β-insaturado com a olefina Z, em rendimento de

70% a partir do álcool 79 (Esquema 3.22). O espectro de RMN 1H do composto 82

(Figura 3.9) apresenta sinais em 5,96 e 6,35 ppm referentes aos hidrogênios Hb e

Ha, respectivamente, com J3 entre eles de 11,5 Hz, condizente com uma olefina Z.

NBoc

OO

O

H

O

P(o -MePhO)2

O

OEt

NaH, THF 0 oC70% (2 etapas)

NBoc

OOCO2Et

NBoc

OO

OH TPAP

Ha

Hb

J3= 11,5Hz79

80 81 82

Esquema 3.22 Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons.

Na ampliação do espectro de RMN 1H são observados traços de sinais que,

apesar de não ter sido possível calcular as constates de acoplamento,

acreditamos serem vestígios referentes a uma possível olefina E, inferindo a

seletividade de 86:14 em favor da olefina Z.


53

Figura 3.9 Expansão do RMN 1H do composto 82 (250 MHz, CDCl3)

Em geral, a estereosseletividade tem sido interpretada como um resultado

de ambos os fatores cinético e termodinâmico controlando a formação reversível

dos adutos eritro e treo e sua posterior decomposição para olefinas (Esquema

3.23).34 Ou seja, uma combinação da reversibilidade dos adutos intermediários

com a estereosseletividade no ataque ao aldeído.

34 Ando, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6815.

4.04.14.24.34.44.54.64.74.84.95.05.15.25.35.45.55.65.75.85.96.06.16.26.36.46.5 ppm


54

POR1

OO

ArO

ArO

H

POR1

OO

ArO

ArO

M

O

H R2

OM

PR2

CO2R1H

O

(ArO)2H O P

R2 CO2R1

OAr

OMOAr

R2 CO2R1

POR1

OO

ArO

ArO

M

O

R2 H

OM

PH

CO2R1H

O

(ArO)2R2

O P

R2 CO2R1

OAr

OMOAr

R2

CO2R1

olefina E

olefina Z

rápida

rápidamuitorápida

muitorápida

eritro

treo

mais rápida

mais lenta

I

II

oxafosfetana cis

oxafosfetana trans

Esquema 3.23 formação das olefinas Z/E e seus intermediários.

Para as reações de HWE altamente seletivas em favor do isômero Z, pode-

se assumir que a eletrofilicidade do fósforo nos adutos intermediários é

aumentada devido ao caráter retirador de elétrons dos grupos substituintes

presentes nos fosfonatos (Z)-seletivos. Exemplos desse tipo de fosfonatos são os

diarilfosfonatos de Ando ou os bis(trifluoroetil)fosfonoésteres de Still35. Nestes

casos o átomo de fósforo mais eletrofílico faz com que a formação da cis-

oxafosfetana ocorra de maneira muito rápida e irreversível. Em virtude disso há

um favorecimento da rota em que há formação do aduto cinético eritro em

detrimento do aduto treo que possui a sua formação desfavorecida devido ao

efeito estéreo que ocorre no momento do ataque do enolato ao aldeído.

Em condições que favorecem a formação da olefina E, o átomo de fósforo

não é tão eletrofílico, logo a formação da oxafosfetana não é imediata e quando

ocorre fica em equilíbrio, o que tende a levar a formação da trans-oxafosfetana,

que é mais estável termodinamicamente, colapsando para a olefina E.

A fim de se obter a aza-isoaltolactona na forma do seu sal trifluoroacetato, o

composto 82 foi tratado com ácido trifluoroacético em água. Essa é uma condição

35 Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405


55

de desproteção e lactonização que foi utilizada para a síntese total da (-)-

isoaltolactona (Esquema 3.24).8

NBoc

OOCO2Et O

O

NH

HOCF3COOH

H2O.TFA

82 50

Esquema 3.24 Tentativa de ciclização com ácido trifluoroacético.

Nestas condições o material de partida foi totalmente consumido, porém a

formação do produto não foi observada, o que nos surpreendeu, pois para a (-)-

isoaltolactona essa condição funcionou de forma excelente com 80% de

rendimento (Esquema 3.25).

OO

O

HO

18

O

OO

17

CO2EtF3C OH

O

H2O80 %

Esquema 3.25 ciclização para formar a (-)-isoaltolactona 18.

Em uma outra tentativa, o diol 83 foi obtido pelo tratamento com quantidade

catalítica de ácido p-toluenossulfônico em metanol, e submetido à ultra-som em

benzeno, condição relatada na literatura para uma lactonização análoga

(Esquema 3.26).6

NBoc

OHHOCO2Et

OO

NBoc

HO

ultra-som

benzenoNBoc

OOCO2Et

p-TSA

MeOH

82 83 84

Esquema 3.26 Reações de desproteção e ciclização.


56

A reação de ciclização ocorreu com sucesso, sendo possível identificar os

sinais do produto 84 no RMN de 1H e 13C, porém, a reação não ocorreu de forma

limpa e os espectros continham outros sinais que não pertenciam ao produto.

Dessa forma, decidimos investigar mais detalhadamente a reação de

ciclização, para que se pudesse obter o produto em um rendimento viável e

caracterizá-lo devidamente. Em vista disso, buscamos outras maneiras para se

realizar a reação de ciclização.

Uma das metodologias testadas foi aquela que faz uso de microondas,

neste caso, o solvente escolhido para a reação foi acetonitrila e ácido p-

toluenossulfônico em quantidades estequiométricas. Para o nosso composto a

reação deveria ocorrer intramolecularmente, sendo assim, acetonitrila foi escolhida

como solvente por não ser reativo frente à carbonila do éster α,β-insaturado

(Esquema 3.27) .

OO

NH

HO

1. p-TSA cat., MeOH,MW60 oC 30 min.2. p-TSA, MeCNMW60 oC 1h

3. Et3NNBoc

OOCO2Et

64% (3 etapas)

82 50

Esquema 3.27 Obtenção da (-)-aza-isoaltolactona.

Após desproteção catalítica do diol 83 com MeOH e p-TSA em microondas,

o mesmo foi submetido novamente ao microondas, agora com acetonitrila e 5

equivalentes de p-TSA, na temperatura de 60oC durante 1h. Verificou-se o total

consumo do material de partida e o aparecimento de um sólido branco que

precipitou no frasco reacional. Este sólido tratava-se da (-)-aza-isoaltolactona 50

na forma de sal contendo o p-toluenossulfonato como contra-íon, e o ácido p-

toluenosulfônico como impureza. Para que se obtivesse a aza-isoaltolactona na

forma de base livre foi adicionado trietilamina após o término da reação.


57

Confirmou-se a reação de ciclização e a obtenção da (-)-aza-isoaltolactona por

análise de ressonância magnética nuclear (Figura 3.10).

Figura 3.10 Expansão do espectro de RMNH de 1H da (-)-aza-isoaltolactona (500

MHz, CD3CN)

No espectro de hidrogênio a ausência dos sinais referentes ao acetonídeo

indicou sua remoção. Ao se analisar o espectro, verificou-se o desaparecimento

dos sinais do grupamento etil do éster α,β-insaturado, bem como a mudança na

constante de acoplamento dos hidrogênios olefínicos que passam a ter um J3= 10

Hz (no éster α,β-insaturado a constante era de 11,5 Hz). Por último, a ausência do

sinal do grupamento Boc indicou a sua remoção.

No espectro de 13C, foi possível identificar a carbonila do composto em

162,5 ppm, valor condizente com lactonas de seis membros α,β-insaturadas. A

título de comparação a carbonila do éster α,β-insaturado utilizado como material

de partida é observada em 166,6 ppm.

6

3

1

2 4

5


58

A formação de um possível produto 85 não desejado é descartada com a

comparação dos sinais obtidos em nosso produto com sinais provenientes de

estruturas análogas (Figura 3.11). O valor do deslocamento da carbonila para

composto 85 seria esperado em torno de 176 ppm, valor encontrado para o

pirrolam A 86 com o mesmo esqueleto estrutural. Esse valor de deslocamento da

carbonila é bem diferente do encontrado na (-)-aza-isoaltolactona (162,5 ppm),

que é muito próximo ao encontrado na (-)-isoaltolactona (161,9 ppm).36 Além

disso, o valor da constante de acoplamento obtido para os hidrogênios olefínicos

da (-)-aza-isoaltolactona foi de 10 Hz, idêntico ao encontrado para os hidrogênios

olefinicos da (-)-isoaltolactona. Para estruturas como a do composto 86, a

constante de acoplamento dos hidrogênios olefínicos tem um valor em torno de

5,0 Hz.

Analisando o espectro de infravermelho, conseguimos obter informações

também muito importantes para a determinação da nossa estrutura. A absorção

da carbonila para o composto 85 é encontrada em 1728 cm-1, valor característico

de lactonas α,β-insaturadas de seis membros. Em lactamas α,β-insaturadas a

absorção da carbonila é característica em aproximadamente 1680 cm-1. A

absorção em 3252 cm-1, nos leva a conclusão de que o composto 49 possui um

grupo N-H, sendo assim, com base nos dados espectroscópicos aqui citados,

podemos concluir que o composto 50 possui uma lactona α,β-insaturada fundida a

um anel de pirrolidínico.

OH

NHO

O

85

N

O

Pirrolam A

86

Figura 3.11 Pirrolam A e estrutura análoga.

36 Watson, R. T.; Gore, V. K.; Chandupatla, K. R.; Dieter, R. K.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 2004, 69, 6105.


59

Em 2004, Snyder e Dieter publicaram a síntese assimétrica do (-)-(R)-

Pirrolam A utilizando como material de partida a pirrolidina.36 Na ultima etapa da

síntese é realizada uma reação de ciclização em que o par de elétrons do

nitrogênio ataca a carbonila do éster α,β-insaturado, várias condições foram

testadas e na presença de ácido a reação de ciclização é desfavorecida, obtendo-

se o produto 86 em baixíssimos rendimentos (Esquema 3.28).

NH

CO2Et

N

O

(-)-(R)-Pirrolam A

H

87 86

Esquema 3.28 Ciclização

Neste trabalho, (-)-(R)-Pirrolam A foi submetido à condições ácidas

utilizando-se ácido p-toluenossulfônico em diclorometano, o mesmo ácido utilizado

para realizarmos a reação de lactonização, e resultou na decomposição do

material e aparecimento de diversas manchas na TLC. Alguns dos resultados de

Snyder são um indício que a formação do anel de 5 membros é dificultada em

meio ácido.

Na tabela 3.4 estão listados os principais dados de RMN obtidos para o

composto 50.


60

Tabela 3.4 Dados de Ressonância magnética nuclear em CD3CN da (-)-aza-

isoaltolactona.

RMN 1H δδδδ HSQC COSY NOESY 2D atribuição

4,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H) 66,3 4,10; 7,40 4,10; 7,40 1

4,10 (t, 6,5 Hz, 1H) 78,7 4,02; 4,93 4,02; 4,93;

7,40

2

4,17 (ddd, J= 6,0 Hz, 4,5

Hz e 1,5 Hz)

50,5 4,93; 6,83 4,93; 6,83 4

4,93 (t, 6,0 Hz, 1H) 79,6 4,10; 4,17 4,10; 4,17 3

6,02(dd, J= 10,0 Hz e 1,5

Hz, 1H)

121,0 4,17; 6,83 4,17; 6,83 6

6,83 (dd, J= 10,0 Hz e 4,0

Hz, 1H)

146,4 4,17; 6,02 4,17; 6,02 5

7,2-7,46 (m, 5H) 127,1;

127,6; 128,7

4,02 4,02; 4,10 Ph

RMNH 1H (500 MHz), COSY (250 MHz), NOESY 2D e HSQC (126,7 MHz)

Figura 3.12 (-)-aza-isoaltolactona em 3D.


61

Conclusão


63

4. Conclusão

Neste trabalho foi desenvolvida a primeira síntese total enantiosseletiva

para a (-)-aza-isoaltolactona em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir

do ácido L-piroglutâmico (Esquema 4.1).

NH

O CO2H NBoc

O CO2Me2.(Boc)2O, DMAPMeCN 87%

1.SOCl2, MeOH 85%

PhN2BF4, NaOAcPd2(dba)3.dba

MeCN, 85%

1.NaBH4, HClEtOH, -23 oC

2. 2,4-lutidina, TFAAtolueno78% (2 etapas)

NBoc

CO2Me

NBoc

CO2MePhNaBH4, CaCl2

EtOH, 3h

NBoc

Ph

NBoc

Ph

+

OH

OH

37%

45%

1.OsO4, NMOH2O:acetona:t-BuOH

97%

Acetona90%

2. 2,2-DMP, p-TSANBoc

Ph

OO

OH

1. p-TSA, MeOH

NBoc

Ph

CO2Et

1. TPAP, NMO,CH2Cl2, 4A

2. NaH, THF, 0 oC

(o-MePhO)2P

O

OEt

O70%

(2 etapas)

OO

NH

Ph

HO

2. p-TSA, MeCNMW 60 oC 1h3. Et3N

(-)-Aza-isoaltolactona 50

Ácido L-piroglutâmico

64% (3 etapas)

O O

82

81

79 63a

63b

75

7472

54

Esquema 4.1 Rota sintética para a (-)-aza-isoaltolactona.

A obtenção da (-)-aza-isoaltolactona contendo quatro centros

estereogênicos consecutivos e um esqueleto de 13 átomos de carbono representa

uma contribuição significativa para a família das estirillactonas. Modificações em

grupos farmacofóricos das estirillactonas haviam sido feitas buscando um

aumento na sua atividade biológica, mas apenas modificações mais simples do

ponto de vista sintético, Neste trabalho o átomo de oxigênio do anel furânico foi


64

substituído por um nitrogênio, resultando na incorporação de um anel pirrolidínico

na estirillactona.

De posse da (-)-aza-isoaltolactona, a perspectiva agora é realizar os

testes biológicos em células tumorais e comparar estes resultados diretamente

com os obtidos para a (-)-isoaltolactona, a fim de avaliar qual o impacto a troca de

um aceptor de ligações de hidrogênio por um grupo “doador” de ligações de

hidrogênio (N-H) causaria nos sistemas em questão.

Na dependência dos resultados obtidos para a (-)-aza-isoaltolactona,

novos análogos (88, 89, 90, 91) podem ser preparados, com pequenas

modificações na molécula visando um aumento na sua biodisponibilidade. Para

algumas estirillactonas, estudos sugerem que a natureza eletrônica no anel

aromático interfere na sua atividade biológica (Figura 4).

NH

OOO

NH

OHOO

N

OHOO

NH

OHOO

MeO O

O

MeOH2N

8889

90 91

Figura 4 Futuros análogos.

Em trabalho que já se encontra em andamento no grupo de pesquisas, o

composto cis 63b é utilizado como intermediário chave para a obtenção da aza-

altolactona (Esquema 4.2).


65

Esquema 4.2 Retrossíntese da aza-altolactona.

Para o aumento da diastereosseletividade da reação de arilação de Heck,

existe a perspectiva de um longo estudo, onde se trabalharia com os ligantes para

intermediários de paládio catiônico. O objetivo do estudo seria obter um ligante

que estabilizasse o intermediário de paládio de tal forma, que a natureza dos

substituintes no sal de diazônio, ou a natureza da olefina, não fosse determinante

para o sucesso do acoplamento, assim como ocorre na reação de Heck

tradicional.


67

Experimental


69

5. Experimental

5.1 Reagentes e solventes

As reações envolvendo condições anidras foram realizadas sob atmosfera

de argônio, em balão previamente seco com soprador térmico.

Diisopropiletilamina, 2,4-lutidina, trietilamina, benzeno, acetonitrila e diclorometano

foram tratados com hidreto de cálcio e destilados. Tolueno foi tratado com sódio

metálico e destilado. Tetraidrofurano foi tratado com hidreto de cálcio, sódio

metálico e benzofenona, sendo destilado imediatamente antes do uso. Anidrido

trifluoroacético foi destilado sob P2O5. Peneira molecular foi ativada a 160 ºC por 6

horas. Os demais reagentes foram utilizados sem tratamento prévio.

Todas as reações, extrações e colunas cromatográficas foram conduzidas

em capelas bem ventiladas.

5.2 Métodos cromatográficos

As cromatografias de adsorção em coluna (cromatografia “flash”) foram

realizadas utilizando-se sílica-gel Aldrich (230 - 400 mesh).37 Os eluentes

empregados estão descritos nas respectivas preparações.

As análises por cromatografia gasosa foram realizadas em aparelho HP

6890, utilizando-se coluna semi-capilar HP-5 (5% PhMe silicone, 30 m x 0,25 mm

x 0,25 µm). As análises por CG foram realizadas utilizando-se a seguinte

“condição padrão”.

Condição padrão para análise por comatografia gasosa (CG): T(injetor) = 250

ºC; T(detector) = 270 ºC; T (inicial) = 100 ºC; Tempo (inicial) = 1 minuto; taxa = 10

ºC/minuto até 150 ºC, 20 ºC/minuto até 250 ºC; Tempo (final) = 10,0 minutos; gás

de arraste: N2; detector: FID.

37 Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.


70

5.3 Métodos espectrométricos

Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H)

e de carbono (RMN de 13C) foram obtidos nos aparelhos Bruker 250 e 300, Varian

Gemini 300 e Inova 500. Os deslocamentos químicos (δ) foram expressos em

partes por milhão (ppm) e referenciados pelo sinal do TMS ou clorofórmio,

acetonitrila, metanol e benzeno deuterados. A multiplicidade dos sinais dos

hidrogênios nos espectros de RMN de 1H foi indicada segundo a convenção: s

(singleto), sl (sinal largo), d (dubleto), t (tripleto), tl (tripleto largo), td (triplo

dubleto), q (quarteto), dd (duplo dubleto), ddd (duplo duplo dubleto), dt (duplo

tripleto), ddt (duplo duplo tripleto), qt (quinteto), st (sexteto), dst (duplo sexteto), sp

(septeto), dsp (duplo septeto) e m (multipleto).

Os espectros de infravermelho foram obtidos num aparelho Thermo Nicolet

IR 200, utilizando-se líquido puro sobre cristal de germânio ou sólido prensado

sobre cristal de germânio, com as freqüências de absorção sendo expressas em

cm-1.

Os nomes das estruturas foram atribuídos utilizando o programa

ACD/Name.

Os ângulos de desvio do plano da luz polarizada [α] foram observados nos

aparelhos LEP A2, equipado com lâmpada de sódio (589 nm), sendo reportados

como segue: [α]D (c (g/100 mL), solvente).

5.4 Reagentes preparados

dibenzilidenoacetona – dba38

Em um erlenmeyer, preparou-se uma solução de

hidróxido de sódio (25g, 625 mmol) em etanol (200

mL) e água (250 mL). À temperatura de 25 ºC

38 Ukai, T.; Kawazura, H.; Ishii, Y. J. Organomet. Chem. 1974, 65, 253.

O


71

adicionou-se metade de uma mistura de benzaldeído (26,5 g, 250 mmol) e

acetona (7,30 g, 125 mmol), sob forte agitação. Após 15 minutos o restante da

mistura foi adicionado e a agitação foi mantida por mais 30 minutos. O precipitado

amarelo formado foi filtrado à vácuo em funil de vidro com placa sinterizada e

lavado com água (3x100 mL). O sólido foi seco em dessecador à pressão reduzida

sobre pastilhas de hidróxido de sódio (NaOH) até peso constante e recristalizado

em acetato de etila. Obteve-se 25,7 g (88 %) do produto como um sólido amarelo.

P. F.: 111-112 ºC, lit.: 112 ºC.

tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(dba) – Pd2(dba)3.dba

Em um Balão, preparou-se uma solução de dba (1,95 g, 8,30 mmol, 3,3

equivalente), acetato de sódio (1,65 g; 20,1 mmol; 8 equivalentes) e metanol (65

mL). À temperatura de 50 ºC adicionou-se o acetato de paládio (0,561g; 2,5

mmol). A mistura foi agitada por 4 horas a 40 ºC, e o precipitado formado foi

filtrado e lavado com água, em seguida acetona e seco sob vácuo. Obteve-se 1,29

g (90 %) do produto desejado como um sólido escuro.

P.F.: 155-156 ºC; lit.: 152-155 ºC.

Procedimento geral para a preparação de sais de diazônio

Método A: Em um erlenmeyer foram adicionado a anilina desejada

(20,0 mmol), água (5,0 mL) e ácido clorídrico (5,0 mL). Após 20

minutos sob forte agitação o sistema foi resfriado a -15 ºC e uma

solução de nitrito de sódio (1,80 g, 26,0 mmol) em água (3,6 mL) foi

adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de -5 ºC. Após 10 minutos

uma solução de tetrafluorborato de sódio (3,0 g, 27,5 mmol) em água (6,0 mL) foi

adicionada formando um precipitado. Após 15 minutos, éter etilico foi adicionado e

o precipitado foi filtrado em funil de Büchner. O sólido foi dissolvido em acetona e

filtrado novamente. Ao filtrado adicionou-se éter etílico, que após resfriado em


72

banho de gelo, forneceu um precipitado, que foi filtrado e seco em bomba de alto

vácuo. Os sais de diazônio devem ser armazenados sob refrigeração e protegidos

da luz. Antes do uso, os compostos foram recristalizados novamente.

Método B: Em um erlenmeyer contendo anilina (25 mmol) foi adicionado o ácido

tetrafluorbórico (75 mmol). À -15 oC (CO2/etilenoglicol) adicionou-se uma solução

aquosa de NaNO2 (2,60 g em 5 ml; 37,5 mmol) o precipitado formado foi filtrado,

lavado com uma solução aquosa de NaBF4 e éter, ambos gelados, recristalizado

(Acetona/éter dietílico) e seco em bomba de alto vácuo.


73

2-carboxilato (S)-metil 5-oxopirrolidina (55)

Em um balão, preparou-se uma solução do ácido L-

piroglutâmico (3,9 g, 30 mmol) em metanol (100 mL). A mistura

foi resfriada a -20 oC e cloreto de tionila (2,5 mL, 33 mmol) foi

adicionado lentamente. Após 30 minutos, permitiu-se o aumento da temperatura e

a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período, o

solvente foi evaporado e a amostra diluída em clorofórmio (30 mL). A fase

orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 30 mL) e

solução saturada de cloreto de sódio (30 mL). As fases orgânicas combinadas

foram secas com MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.

O óleo viscoso obtido foi utilizado bruto na próxima etapa, sem qualquer

purificação.

I.V. (filme, cm-1) 3251, 2956, 1739, 1698, 1208.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 2,15-2,49 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 4,26-4,31 (m, 1H);

7,36 (sl, 1H).

(S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (56)

Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma

solução do éster 55 (4,2 g, 30 mmol) em etanol (72 mL). O

sistema reacional foi resfriado a 0 oC e boroidreto de sódio (2,32

g, 60 mmol) foi adicionado lentamente e em pequenas porções. A solução foi

agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Após esse período, adicionou-se

um solução de HCl 3 M até obter-se um pH em torno de 3 e, então, bicarbonato de

sódio sólido foi adicionado, até chegar a um pH neutro. A reação foi agitada por

uma hora e em seguida filtrada em funil de vidro com placa sinterizada. O solvente

foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna

cromatográfica (etanol/acetato 2:1), fornecendo 3,37 g do produto.


74

Rendimento: 98%

CCD: Rf= 0,34 (etanol/acetato 2:1); revelador: iodo

I.V. (filme, cm-1) 3195, 2969, 1654, 1294, 788.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,85 (m, 1H); 2,11-2,23 (m, 1H); 2,33-2,39

(m, 2H); 3,41-3,50 (m, 1H); 3,64-3,71 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 1H); 4,37 (t, J = 5,7

Hz, 1H); 7,38 (sl, 1H).

RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ 22,5; 30,2; 56,5; 65,7; 179,4.

(S)-5-((tert-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona (57)

Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de

argônio foram adicionados o álcool 56 (3,24 g, 28 mmol) e

diclorometano seco (110 mL). Em seguida, imidazol (2,65 g, 39

mmol) e cloreto de tert-butildimetilsilila (4,94 g, 33 mmol) foram adicionados,

formando uma suspensão branca. A reação foi agitada por 24 horas à temperatura

ambiente. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado e a fase

aquosa extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram secas

com MgSO4, em seguida filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.

O bruto reacional foi purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como

eluente acetato de etila:hexano (2:1), fornecendo 5,58 g do produto.

Rendimento: 87%

CCD: Rf= 0,30 (acetato/hexano 2:1); revelador ácido fosfomolíbdico.

I.V. (filme, cm-1) 3203, 2953, 2929, 2857, 1700, 1254, 1114, 836.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,06 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,71-1,82 (m, 1H); 2,11-

2,27 (m, 1H); 2,31-2,37 (m, 2H); 3,46 (dd, J = 10,0 Hz e 7,0 Hz, 1H); 3,61 (dd, J =

10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 3,71-3,77 (m, 1H); 6,30 (sl, 1H).

RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ -5,2; 18,4; 23,0; 26,0; 30,1; 56,0; 67,0; 178,2.


75

1-carboxilato (S)-tert-butil 2-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidina

(58)


argônio, preparou-se uma solução da lactama 57 (5,3 g, 23

mmol) em acetonitrila seca (70 mL). Adicionou-se DMAP (0,14

g, 1,15 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (6,0 g, 27,6 mmol). A solução

resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido

sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (30 mL) e lavado

com solução aquosa de ácido cítrico 10 % (3 x 30 mL) e solução aquosa saturada

de NaCl (30 mL). As fases orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e o

solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por

cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (4:1),

fornecendo 7,33 g do produto.

Rendimento: 97%

CCD: Rf= 0,35 (hexano/acetato 4:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.

I.V. (filme, cm-1) 2955, 2931, 2858, 1789, 1753, 1711, 1311, 1154.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,03 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,88 (s, 9H); 1,53 (s,

9H); 1,97-2,17 (m, 2H); 2,32-2,42 (m, 1H); 2,64-2,77 (m, 1H); 3,68 (dd, J = 10,0 Hz

e 2,0 Hz, 1H); 3,91 (dd, J = 10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 4,14-4,19 (m, 1H).

RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,6; 18,1; 21,1; 25,9; 28,0; 32,3; 58,9; 64,3;

82,6; 150,0; 174,9.

1-carboxilato-(S)-tert-butil-2-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-2,3-diidro-1H-

pirrol (52)

Método A: Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada

uma solução da lactama 58 (0,99 g, 3 mmol) em tolueno seco (6

mL). O sistema foi resfriado a -78 ºC e super hidreto (LiBHEt3 1 M

em THF; 3,2 mL, 3,2 mmol) foi adicionado lentamente. Depois de 30 minutos a -78


76

ºC, DIPEA (3 mL, 17 mmol), DMAP (0,008g, 0,06 mmol) e TFAA (0,51 mL, 3,6

mmol) foram adicionados. Permitiu-se a elevação da temperatura e a solução

resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período,

água (10 mL) foi adicionada ao meio reacional e a fase orgânica foi extraída com

acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com

MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obteve-se 0,76 g da

olefina após ser purificada por cromatografia “flash” utilizando-se como eluente

hexano:acetato de etila (4:1).

Método B: Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução da

lactama 58 (0,99 g, 3 mmol) em THF seco (9 mL). O sistema foi resfriado a -78 ºC

e DIBAL-H (2,8 mL, 4,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação é mantida a

essa temperatura por 2 horas e então solução aquosa saturada de acetato de

sódio (10 mL) foi adicionada. Em seguida o banho foi removido e quando a reação

atingiu a temperatura ambiente, acrescentou-se solução aquosa saturada de

cloreto de amônio (20 mL). Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi

filtrada em celite sendo lavada com acetato de etila. O filtrado foi extraído com

acetato de etila (3 x 30 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secas com

MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O lactamol

obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.

Em um balão sob atmosfera de argônio, adicionou-se o lactamol bruto, tolueno (22

mL) e 2,4-lutidina (1,77 mL, 15 mmol). Essa solução foi resfriada a -23 oC e uma

solução de TFAA 1 M em tolueno (3 mL, 3 mmol) foi adicionada. O banho de gelo

foi retirado e a reação foi mantida a temperatura ambiente por uma hora. Para

finalizar a reação, esta foi aquecida a 140 oC durante 20 minutos. O solvente foi

removido a pressão reduzida e o produto foi diretamente purificado por

cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (4:1)

obtendo-se 0,79 g do produto.

Rendimento: 82% Método A

85% Método B


77


I.V. (filme, cm-1) 2955, 2930, 2857, 1700, 1381, 1097, 836.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 0,16 (s, 6H); 1,04 (s, 9H); 1,53 (s, 9H);

2,55-2,70 (m, 2H); 3,91 (sl, 2H); 4,30 (sl, 1H); 4,76-4,79 (m, 1H); 6,59 (sl, 1H).

RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,3; 18,2; 25,8; 28,4; 30,3; 58,0; 62,7; 79,9;

106,8; 128,2; 135,7.

1-carboxilato-(S)-tert-butil 2-(hidroximetil)-2,3-diidro-1H-pirrol (62)

Reação em condições anidras. Em um balão foram adicionados a

olefina 52 (0,313 g, 1 mmol) e THF (3 mL). À esta mistura foi

adicionado fluoreto de n-tetrabutilamônio 1,0 M em THF (1,5 mL, 1,5

mmol), à 0 oC. Após 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se água (5 mL) e

a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As fases orgânicas

foram secas com MgSO4, filtradas e os solventes removidos sob pressão

reduzida. O produto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente

hexano:acetato de etila (1:1) para fornecer 0,18 g do álcool.

Rendimento: 92%


I.V. (filme, cm-1) 3427, 2975, 2933, 1698, 1674, 1403, 1133.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 1,45 (s, 9H); 2,01 (sl, 1H); 2,40-2,50 (m,

2H); 3,61 (dd, J = 11,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 3,76-3,78 (m,1H); 4,24 (sl, 1H); 4,66 (s,

1H); 6,47 (sl, 1H).

RMN de 13C (62,5 MHz, C6D6) δ 28,2; 33,0; 60,2; 66,7; 80,8; 106,9; 129,5; 153,8.

1,2-dicarboxilato-(S)-1-tert-butil 2-metil 5-oxopirrolidina (72)


argônio, preparou-se uma solução da lactama 55 (9,4 g, 66

mmol) em acetonitrila seca (180 mL). Adicionou-se DMAP (0,4 g,


78

3,28 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (16,3 g, 75 mmol). A solução resultante

foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob

pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em éter etílico (100 mL) e lavado com

solução aquosa de ácido cítrico 10 % (3 x 80 mL) e solução aquosa saturada de

NaCl (80 mL). As fases orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e o solvente

foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por

cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (3:2)

fornecendo 13,9 g do produto.

Rendimento: 87%


I.V. (filme, cm-1) 2994, 2959, 2926, 1756, 1738, 1703, 1312, 1147.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H); 1,97-2,08 (m, 1H); 2,23-2,71 (m, 3H);

3,78 (s, 3H); 4,61 (dd, J = 9,0 Hz e 3,2 Hz, 1H).

RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,4; 27,8; 31,1; 52,5; 58,8; 83,5; 149,2; 171,8;

173,2.

1,2-dicarboxilato-(S)-1-tert-butil 2-metil 2,3-diidro-1H-pirrol (74)

Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução

do éster 55 (1,8 g, 7,4 mmol) em etanol (45 mL). O sistema

reacional foi resfriado a -23 oC e boroidreto de sódio (2,3 g, 60

mmol) foi adicionado lentamente. Após 10 minutos, iniciou-se a adição controlada

de uma solução aquosa de HCl 4 M (5,2 mL). Cabe salientar que essa adição

deve ser realizada durante 1,5 horas, com adições a cada 5 minutos. Após esse

período, verteu-se essa solução ácida sobre gelo e extraiu-se a fase aquosa com

clorofórmio (3 x 30 mL), as porções orgânicas forma reunidas e evaporadas a

pressão reduzida. O lactamol obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia

purificação.

Reação em condições anidras. Em um balão sob atmosfera de argônio, adicionou-

se o lactamol bruto, tolueno (42 mL) e 2,4-lutidina (4,2 mL, 36 mmol). Essa


79

solução foi resfriada à -23 oC e uma solução de TFAA 1 M em tolueno (7 mL, 7

mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi retirado e a reação foi mantida à

temperatura ambiente por uma hora. Para finalizar a reação, esta foi aquecida a

140 oC durante 20 minutos. O solvente foi removido a pressão reduzida e o

produto foi diretamente purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como

eluente hexano:acetato de etila (7:3). Após as duas etapas reacionais obteve-se

1,31 g do produto.

Rendimento: 78%


[α]D20 -102 (c = 0,89, CHCl3).

I.V. (filme, cm-1) 2970, 1742, 1709, 1626, 1399, 1367, 1134.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3, rotâmeros) δ 1,49 (s, 9H); 2,37-2,69 (m, 2H); 3,41

(s, 3H); 4,47 e 4,74 (m 1H); 4,55 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 6,59 e 6,88 (m, 1H).

RMN de 13C (62,5 MHz, C6D6, rotâmeros) δ 28,0; 35,5; 51,3; 58,1; 80,0; 104,4;

130,1; 151,1; 171,7.

1,2(2H,5H)-dicarboxilato-(2S)-1-tert-butil 2-metil 5-fenil-1H-pirrol (75)

Em um balão foram adicionados a olefina 74 (0,088 g, 0,39

mmol) e a acetonitrila (2 mL). Em seguida, adicionou-se

acetato de sódio (0,130 g, 1,58 mmol), Pd2(dba)3.dba

(0,016 g, 4 mol%) e o tetrafluorborato de fenildiazônio (0,099 g, 0,52 mmol). O

meio reacional foi mantido sob agitação por 30 minutos, quando se observou o

final da liberação de nitrogênio. O bruto reacional foi filtrado em sílica, concentrado

sob pressão reduzida e purificado por cromatografia “flash” utilizando-se como

eluente hexano:acetato de etila (7:3), fornecendo 0,100 g do aduto de Heck .

Rendimento: 85%

CCD: Rf= 0,34 (hexano/acetato 7:3); revelador ácido fosfomolíbdico.


80

Procedimento para redução do aduto de Heck 75

Em um balão sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução do aduto de

Heck 75 (0,53 g, 1,74 mmol) em THF (5 mL) e etanol (10 mL). Em seguida, CaCl2

(0,56 g, 5,1 mmol) foi adicionado e após dissolução, adicionou-se NaBH4 (0,46 g,

12 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e uma

solução de K2CO3 2 M (12 mL) foi adicionada. Logo após, solução aquosa

saturada de NaHCO3 (12 mL) foi acrescentada e a fase orgânica foi extraída com

acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas

e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado

por cromatografia “flash” utilizando-se como eluente hexano:acetato de etila (7:3).

1-carboxilato-(2S,5R)-tert-butil 2-(hidroximetil)-5-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol

(63b)

Rendimento: 45%

CCD: Rf= 0,26 (hexano/acetato 7:3); revelador: ácido

fosfomolíbdico.

[α]D20 +76,1 (c = 1,0, AcOEt).

I.V. (filme, cm-1) 3418, 2976, 1696, 1669, 1394, 1367,1170.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,31 (s, 9H); 3,75-3,97 (m, 2H); 4,85 (d, J= 8,5 Hz,

1H); 5,04 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,69-5,76 (m, 2H); 7,24-7,37 (m, 5H).

RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ 28,1 ; 68,1 ; 68,5 ; 69,7 ; 81,1 ; 125,4 ; 127,0 ;

127,5 ; 128,3 ; 131,5 ; 141,1 ; 156,8.

1-carboxilato-(2S,5S)-tert-butil 2-(hidroximetil)-5-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol

(63a)

Rendimento: 37%

CCD: 0,14 (hexano/acetato 7:3); revelador: ácido

fosofomolíbdico.


81

[α]D20 -203,4 (c = 1,14, AcOEt).

I.V. (filme, cm-1) 3349, 2975, 2930, 1656, 1411, 1135.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,13 (s, 6H); 1,26 (s, 4H); 3,72 (dd, J=11,7 Hz e

6,5 Hz, 1H); 3,91 (dd, J=11,7 Hz e 1,7 Hz, 1H); 5,00-5,06 (m, 1H); 5,37-5,41 (m,

1H); 5,68 (dt, J= 6,2 Hz e 1,7 Hz, 1H); 5,76 (dt, J= 6,2 Hz e 2,0 Hz, 1H); 7,14-7,35

(m, 5H).

RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 27,9; 67,2; 68,7; 69,5; 80,6; 125,5; 126,5; 127,4;

128,3; 132,2; 142,0; 155,9.

EMAR (ESI): 276,1600 (C16H21NO3 + H+)

1-carboxilato-(3aS,4R,6R,6aR)-terc-butil 4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-6-fenildiidro-3aH-[1,3]dioxo[4,5-c]pirrol-5(4H) (79)

A olefina 63a (0,2 g, 0,727 mmol) foi dissolvida em 2,5 mL

de uma mistura de solventes H2O/acetona/t-BuOH (6:3:1) e

então adicionou-se N-óxido-N-metilmorfolina mono-

hidratado (0,28 g, 2,07 mmol). Em seguida, acrescentou-se

uma quantidade catalítica de K2OsO4.2H2O (0,015 g, 0,04

mmol) e a mistura reacional permaneceu sob agitação a temperatura ambiente por

12 horas. Após este período, adicionou-se uma porção de solução aquosa

saturada de NaHSO3 e a mistura permaneceu sob agitação por mais 30 minutos.

Em seguida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi

seca com Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes removidos sob pressão reduzida.

A purificação foi feita por cromatografia “flash” utilizando como eluente

hexano:acetato de etila (2:8), fornecendo 0,218 g do triol. Em um balão, dissolveu-

se em acetona seca uma mistura do triol x (0,218 g, 0,62 mmol), ácido p-

toluenossulfônico (0,01g, 0,053mmol) e 2,2-dimetóxipropano (2,5 mL), e agitou-se

por 1 hora. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação contendo

solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila, o extrato

orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaCl, seco com Na2SO4


82

anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia

“flash”, fornecendo 0,189 g do produto.

Rendimento: 87%

CCD: Rf= 0,54 (Hexano/acetato de etila 1:1); revelador: ácido fosfomolíbdico.

[α]D20 -43 (c = 1,0 MeOH)

I. V. (filme, cm-1) 1054,7; 1136,6; 1165,1; 1213,2; 1243,0; 1366,8; 1398,3; 1453,9;

1675,9; 2936,6; 2980,6; 3425,1.

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 3,97 (m, 2H);

4,10 (m, 1H); 4,55 (dd, J= 6,0 Hz e 1,0 Hz, 1H); 4,86 (t, J= 6,0 Hz, 1H); 4,99 (s,

1H); 7,05-7,45 (m, 5H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 24,7; 26,1; 27,9; 62,9; 65,5; 68,2; 79,9; 80,9; 85,2;

111,8; 125,6; 127,5; 128,8;140,8;156,3.

EMAR (ESI): 350,1967 (C19H27NO5 + H+ ).

1-carboxilato-(3aS,4R,6R,6aR)-terc-butil 4-((Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-2,2-

dimetil-6-fenildiidro-3aH-[1,3]dioxo[4,5-c]pirrol-5(4H) (82)

Reação em condições anidras. Em um balão sob

atmosfera de argônio, dissolveu-se o álcool 79 (0,027 g,

0,078 mmol) em diclorometano seco (1,5 mL) contendo

peneira molecular finamente macerada (40 mg) e NMO

(0,017 g, 0,126 mmol). A mistura reacional foi agitada

por 10 minutos e TPAP (5 mol%) foi adicionado. A reação foi mantida à

temperatura ambiente por 20 minutos e então filtrada em uma coluna curta de

sílica utilizando-se acetato de etila, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida,

e o aldeído obtido foi utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.

Em um balão sob atmosfera de argônio, uma suspensão de hidreto de

sódio (0,004 g, dispersão 60% em óleo mineral) em THF seco (0,5 mL) foi

preparada à 0 °C e a esta foi adicionado (o-cresol)2P(O)CH2COOEt 81 (0,035 g,

0,105 mmol) em THF seco (0,5 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação


83

por 15 minutos e após esse tempo, o aldeído solubilizado em THF seco (0,5 mL)

foi adicionado e a reação permaneceu sob agitação por 1 hora. A mistura

reacional foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída

com éter etílico. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o

produto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente

hexano/acetato de etila (7:3) fornecendo 0,023 g do produto.

Rendimento: 70%

CCD: Rf= 0,57 (hexano/acetato de etila 7:3); revelador: ácido fosfomolíbdico

[α]D20 -90 (c = 1,0 CHCl3)

I. V. (filme, cm-1) 1171, 1373, 1465, 1652, 1699, 1714, 2935, 2980.

RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) δ 1,15 (s, 9H); 1,26-1,33 (m, 6H); 1,52 (s, 3H); 4,18

(q, J= 7,0 Hz, 2H); 4,61 (d, J= 5,7 Hz, 1H); 5,01 (s, 1H); 5,14 (t, J= 6,0 Hz, 1H);

5,76 (t, J= 6,2 Hz, 1H); 5,96 (d, J= 11,5 Hz, 1H); 6,35 (dd, J= 11,5 e 7,25 Hz, 1H);

7,10-7,40 (m, 5H).

RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,5; 25,0; 26,5; 28,2; 60,3; 61,4; 68,1; 80,3; 80,5;

86,1; 112,0; 118,8; 126,1;127,7; 128,9; 141,4; 149,3; 155,2; 166,6.

EMAR (ESI): 418,2256 (C23H31NO6 + H+)

(2R,3R,3aS,7aR)-3-hidroxi-2-fenil-1,2,3,3a-tetrahidropirano[3,2-b]pirrol-5(7aH)-ona (50)

Em um balão, contendo o éster α,β-insaturado 82 (0,044 g,

0,106 mmol), adiciona-se uma solução de ácido p-

toluenossulfônico em metanol (2 mL, 0,002 g/mL de p-TSA),

em seguida essa solução foi transferida para um frasco

específico para reações em microondas e submetido as mesmas por 30 minutos a

60 °C (Aparelho: CEM, modelo: Discover System). evaporou-se o solvente é

evaporado a pressão reduzida, em seguida a mistura é dissolvida em acetonitrila

(4 mL) e adicionada no frasco para reações em microondas, então é adicionado

mais ácido p-toluenossulfônico (0,1 g, 0,53 mmol). A reação é mantida sob

agitação média a 60 °C durante 1 hora (a potência do aparelho não foi fixada,

somente a temperatura), após esse período foi adicionado trietilamina (0,5 mL), o


84

solvente então foi evaporado e o produto purificado por cromatografia “flash”

utilizando como eluente acetato de etila (foi utilizado trietilamina para dopar a

coluna) fornecendo 0,0156 g do produto.

Rendimento: 64%

CCD: Rf= 0,34 (Acetato de etila); revelador: ácido fosfomolíbdico.

[α]D20 -31 (c = 0,53, MeOH)

I. V. (pastilha de KBr, cm-1) 3415, 3252, 2959, 2928, 2856, 1728, 1458, 1381,

1270, 1123, 1073.

RMN de 1H (500 MHz, CD3CN) δ 4,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 4,10 (t, 6,5 Hz, 1H); 4,17

(ddd, J= 6,0 Hz, 4,5 Hz e 1,5 Hz); 4,93 (t, 6,0 Hz, 1H); 6,02 (dd, J= 10,0 Hz e 1,5

Hz, 1H); 6,83 (dd, J= 10,0 Hz e 4,0 Hz, 1H); 7,2-7,46 (m, 5H).

RMN de 13C (125 MHz, CD3CN) δ 50,5; 66,3; 78,7; 79,6; 121,0; 127,1; 127,6;

128,7; 142,1; 146,4;162,5.

EMAR (ESI): 232,0960 (C13H13NO3 + H+)


85

Espectros


87

6. Espectros

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

4.22

2.94

0.76

0.95

4.254.304.35 ppm

Espectro de RMN 1H do composto 55 (250 MHz, CDCl3)

Espectro de infravermelho do composto 55 (filme, cm-1)

1208.41

1437.85

1697.70

1738.96

2956.10

3251.42

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transmittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


88


Espectro de RMN 13C do composto 56 (75 MHz, CDCl3)


89


1294.89

1654.45

3194.89

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


90




91


775.94

836.14

1114.33

1254.291461.47

1699.90

2856.75

2890.89

2929.08

2953.53

3203.18

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


92


180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm



93


1153.83

1254.15

1310.97

1366.10

1710.85

1752.83

1789.31

2857.892885.92

2930.92

2955.24

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000

Wavenumbers (cm-1)


94

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm

6.29

9.59

9.48

2.10

1.88

0.99

1.00

0.67


160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de RMN 13C do composto 52 (62,5 MHz, CDCl3)

2.352.402.452.502.552.602.652.702.752.802.852.902.953.003.05 ppm3.653.703.753.803.853.903.954.004.054.104.154.204.254.304.354.404.454.50 ppm4.724.734.744.754.764.774.784.794.804.814.824.83 ppm

6.406.456.506.556.606.656.706.756.806.856.906.957.007.057.10 ppm


95


775.52

836.42

1096.93

1170.92

1253.73

1380.96

1700.02

2857.58

2929.68

2955.07

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000

Wavenumbers (cm-1)


96

2.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm

11.05

1.43

1.31

1.24

1.25

1.14

1.00

3.84.04.24.44.64.8 ppm


Espectro de RMN 13C do composto 62 (75 MHz, C6D6)


97


1132.92

1366.62

1402.67

1674.34

1697.93

2933.01

2975.65

3427.18

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


98

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

9.15

1.11

3.19

3.09

0.99

4.604.65 ppm


190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm


1.81.92.02.12.22.32.42.52.62.72.8 ppm


99


1146.70

1210.70

1311.86

1702.71

1738.55

1756.50

2925.64

2959.45

2994.26

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000

Wavenumbers (cm-1)


100

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm

9.32

2.15

3.00

0.52

1.00

0.51

0.48

0.50

6.76.86.9 ppm 4.54.64.7 ppm


2030405060708090100110120130140150160170180190 ppm

Espectro de RMN de 13C do composto 74 (62,5 MHz, C6D6)


101


1134.26

1205.00

1366.77

1398.88

1625.88

1709.52

1742.55

2970.43

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wavenumbers (cm-1)


102

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

9.66

2.34

1.03

0.97

1.00

2.08

6.29

5.05.25.45.65.8 ppm 3.83.94.0 ppm

Espectro de RMN 1H do composto 63b (250 MHz, CDCl3)

Espectro de RMN 13C do composto 63b (125 MHz, CDCl3)


103

Espectro de NOESY 1D do composto 63b

Expansão do espectro de NOESY 1D do composto 63b


104

Espectro de infravermelho do composto 63b (filme, cm-1)

1170.39

1366.60

1393.77

1669.45

1695.82

2976.29

3417.78

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

58

60

62

64

66

68

70

72

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


105

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm

5.91

4.21

1.08

0.81

0.77

1.00

1.45

5.76

5.15.25.35.45.55.65.7 ppm 3.73.83.9 ppm

Espectro de RMN 1H do composto 63a (250 MHz, CDCl3)

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de RMN 13C do composto 63a (62,5 MHz, CDCl3)


106

-30-20-10180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de DEPT 135 do composto 63a

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm

Espectro de DEPT 90 do composto 63a.


107

Espectro de NOESY 1D do composto 63a

Espectro de NOESY 1D do composto 63a


108

Espectro de infravermelho do composto 63a (filme, cm-1)

1039.18

1135.64

1411.32

1626.82

1657.36

2930.84

2975.39

3348.81

60 62

64

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500

Wavenumbers (cm-1)


109



NBoc

OH

OO


110

Espectro de DEPT 135 do composto 79



111


702.38

874.07

1054.771136.63

1165.111213.17

1243.03

1366.83

1398.26

1453.85

1675.89

2936.65

2980.56

3425.14

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%Transm

ittance

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wavenumbers (cm-1)


112

Espectro de RMN 1H do composto 82 ( 250 MHz, CDCl3)

Espectro de RMN de 13C do composto 82 (125 MHz, CDCl3)


113



700.33

754.41

1031.03

1057.14

1080.70

1096.04

1131.66

1171.38

1190.03

1302.36

1380.47

1455.99

1652.68

1699.89

1712.46

2935.39

2979.91

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%Transm

ittance

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wavenumbers (cm-1)


114

Espectro de RMN 1H do composto 50 (500 MHz, CD3CN)


115

Espectro de RMN 13C do composto 50 (125 MHz, CD3CN)



116

Espectro de COSY do composto 50 (250 MHz)


117

Expansão 1 do espectro de COSY do composto 50.


118



119



120

Espectro de NOESY 2D do composto 50 (126,7 MHz)


121

Expansão do espectro de NOESY 2D do composto 50.


122

Espectro de HSQC do composto 50 (126,7 MHz)


123

Expansão 1 do espectro de HSQC do composto 50.


124

Expansão 2 do espectro de HSQC do composto 50.


125

Espectro de HMBC do composto 50 (126,7 MHz)


126

Expansão 1 do espectro de HMBC do composto 50.


127

Expansão 2 do espectro de HMBC do composto 50.


128

Espectro de infravermelho do composto 50 (pastilha de KBr, cm-1)

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO SÍNTESE TOTAL DA (-)-AZA...

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