Doença Trofoblástica Gestacional Fonte de Rezende...tagem uterina, desenvolvida por Recamier e...

Doença Trofoblástica Gestacional

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Memória apresentada à Academia Nacional de Medicina para concorrer à cadeira número 67

(Patrono: Fernando Augusto Ribeiro de Magalhães)

Rio de Janeiro, novembro de 2016


Jorge Rezende Filho


A Memória que ora apresentamos à Academia Nacional de Medicina para concorrer a uma vaga de Membro Titular versa sobre Doença Trofoblástica Gestacional (DTG) e foi dividida em dois Capítulos:

Capítulo 1: Visão Panorâmica da Gravidez MolarCapítulo 2: Mudança na História Natural da Gravidez Molar

A doença trofoblástica é conhecida desde os idos hipocráticos quando Diocles de Caristos, discípulo de Hipócrates, fazia referência a mulheres que sangravam após apresentar “inchaço no útero” devido ao consumo de água pantanosa contaminada.

Como a gravidez molar é um estado de gestação exacerbado, logo foi reconhecida como uma doença com elevados níveis de gonadotrofina cori‑ônica humana (hCG). No passado, a avaliação do hCG era difícil e usava técnicas biológicas para realizar as dosagens (como sapos, coelhos e ratas). No Brasil, foram importantes e pioneiros os estudos do professor Ericsson Linhares na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro e na Maternidade da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro para dosar o hCG.

Em 1960, Jorge de Rezende e Paulo Belfort fundam na 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro (Serviço do Professor Jorge de Rezende) o primeiro centro especializado em seguimento de doença trofoblástica no Brasil. Coube a Jorge de Rezende, José Maria Barcellos e Paulo Belfort a lavra do primeiro livro brasileiro sobre o tema. Barcellos era o grande responsável pelos subsídios anatomopatológicos em doença trofoblástica. O centro de referência em DTG permaneceu na 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro até 2012, quando foi transferido para a Maternidade‑Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, onde é dirigido por Antonio Braga, nosso assis‑tente.

A ocorrência da gravidez molar tem particularidades regionais, acome‑tendo 1,1:1.000 gestações em mulheres europeias, 1,19:1.000 grávidas norte‑ americanas e 4,65:1.000 gestantes brasileiras.

Prefácio


Em 1968, três médicos australianos, Robinson, Garret e Kossoff utilizaram os préstimos da ultrassonografia para o diagnóstico da gravidez molar. Vale salientar que a ultrassonografia revolucionou o diagnóstico dessa entidade obstétrica, permitindo seu precoce reconhecimento e tratamento. Não apenas a ultrassonografia fez o diagnóstico da mola hidatiforme, como também ava‑liou melhor os ovários das pacientes acometidas por essa doença, muitas vezes permeados por cistos tecaluteínicos.

O impacto causado pela ultrassonografia tem contribuído para a mudança da apresentação clínica da gravidez molar nos últimos 25 anos. Por essa razão realizamos um estudo inédito tipo coorte, retrospectivo, com análise de 2.216 prontuários médicos de pacientes com diagnóstico de mola hidatiforme acompanhadas no Centro de Referência de DTG do Rio de Janeiro, entre janeiro de 1988 e dezembro de 2012, objeto do Capítulo 2.

In finis, acreditamos que essa despretensiosa Memória venha acrescentar algo a tão importante e misteriosa doença que há séculos vem desafiando a medicina e a obstetrícia em particular.

Jorge de Rezende FilhoRio de Janeiro, Novembro de 2016


Capítulo 1Visão Panorâmica da Gravidez Molar

JJ IntroduçãoA doença trofoblástica é conhecida desde os idos hipocráticos quando Diocles de Caristos,

discípulo de Hipócrates, fazia referência a mulheres que sangravam após apresentar “inchaço no útero” devido ao consumo de água pantanosa contaminada.

No século V da era cristã, o grande compilador bizantino Aetio de Amida em seu Tetrabiblos foi o primeiro a referir que grávidas eliminavam pequenas vesículas uterinas acompanhada por sangramento no início da gravidez. Pela semelhança às hidátides, nomenou‑as “hydrops uteri”.

Ambroise Pare entendia que cada vesícula compreendia um embrião o que daria emba‑samento para a famosa lenda da Condensa de Henneberg que teria parido 365 embriões em 1276 e morrido após esse parto hemorrágico.

Paul Portal em 1685 divulgou técnica de curagem uterina para retirar esse material vesi‑cular, cuja origem Françoise Mauriceau atribuiu ao excesso de relações sexuais.

Coube a William Smelie em 1754 os termos mola e hidátide para descrever as vesículas uterinas características dessa doença, que Goze em 1782 iria difundir ser uma invasão para‑sitária uterina. Apenas com Alfredo Velpeau em 1827 que as vesículas hidatiformes foram apresentadas como uma degeneração edematosa das vilosidades coriais.

Em 1889 Max Sanger aventa a transformação maligna da mola hidatiforme, cuja natureza histológica só foi corretamente descrita por Félix Jacob Marchand, em 1895, como coriocar‑cinoma.

Em 1919 James Ewing descreveu as formas clínicas dos coriomas (nome como ficou conhecido a mola hidatiforme até a década de 1980), de forma muito semelhante a como nós conhecemos hoje: mola hidatiforme, mola invasora e o coriocarcinoma.

Aqui cabe salientar uma importante descoberta da medicina que revolucionou o segui‑mento das pacientes com gravidez molar. Dois pesquisadores, Selmar Aschheim e Bernhard Zondeck, em 1928, isolam uma substância na urina de mulheres grávidas que era capaz de estimular os ovários de ratas. Chamaram essa substância de prolan, hoje conhecido como gonadotrofina coriônica humana (hCG). Como a gravidez molar era um estado de gestação exacerbado, logo foi reconhecida como uma doença com elevado níveis de hCG. No passado,


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a avaliação do hCG era difícil e usava técnicas biológicas para realizar as dosagens (como sapos, coelhos e ratas). No Brasil, foram importantes e pioneiros os estudos do professor Ericsson Linhares na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro e na Maternidade da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro para dosar o hCG. Coube à Professora Judith Vaitukaitis, em 1972, a criação de testes de radioimunoensaio para dosagem de hCG, o que revolucionou o teste de gravidez e simplificou a forma como eram acompa‑nhadas as pacientes com gravidez molar.

Era conhecido o diverso comportamento biológico da gravidez molar. Conquanto pacientes apresentassem curso benigno e, ao cabo de 6‑8 semanas, evolviam para a cura da mola hidatiforme; outras, ao revés, tinham evolução clínica tumultuada, com sinto‑matologia exuberante, aparecimento de metástases e não raro o decesso. A única forma de diferençar essas duas formas evolutivas era a dosagem sistemática de hCG nessas pacientes. Schlaerth, em 1981, elaborou uma curva de eliminação normal de hCG, até hoje utilizada. Quando a dosagem de hCG estabiliza‑se por 4 semanas consecutivas ou sobe por 3 semanas seguidas, afastada a gravidez ou restos molares intrauterinos pela ultrassonografia transvaginal, estava diagnosticada a transformação maligna da mola hidatiforme.

Nesses casos, a única alternativa até a década de 1950 era a histerectomia, que nem sempre era capaz de determinar a cura das pacientes, dada a natureza sistêmica da doença. Eis que em 1956, dois pesquisadores do National Cancer Institute de Bethesda, Maryland (EUA), Min Chiu Li, Donald Spencer e Roy Hertz descobriram a amethopterina, hoje conhecida como methotrexate, o primeiro quimioterápico do mundo, capaz de curar virtualmente todos os casos de transformação maligna da mola hidatiforme.

Em 1958, dois obstetras chineses Yuantai Wu e Xianzhen Wu publicaram artigo que trazia nova técnica de esvaziamento uterino através de vácuo‑aspiração elétrica. Embora o artigo original não tenha incluído nenhum caso de mola hidatiforme, essa técnica foi rapidamente indicada para retirar o material molar do útero das pacientes, substituindo a antiga cure‑tagem uterina, desenvolvida por Recamier e até então usada.

Nesse mesmo ano, 1958, Ian Donald publica artigo seminal no Lancet sobre a aplicação da ultrassonografia em ginecologia e obstetrícia. Mas foram necessários 10 anos para que, em 1968, três médicos australianos, Robinson, Garret & Kossoff utilizassem os préstimos da ultrassonografia para o diagnóstico da gravidez molar. Vale salientar que a ultrassonografia revolucionou o diagnóstico dessa entidade obstétrica, permitindo seu precoce reconheci‑mento e tratamento precoce. Não apenas a ultrassonografia fez o diagnóstico da mola hida‑tiforme, como também avaliou melhor os ovários das pacientes acometidas por essa doença, muitas vezes permeado por cistos tecaluteínicos.

Com tanto conhecimento acumulado até então, notadamente no campo do tratamento dos casos neoplásicos derivados da gravidez molar, chegou‑se a um estágio que apenas o methotrexate, capaz de curar praticamente todos os casos de baixo‑risco, não era capaz de resolver os casos mais complicados, onde eram comuns múltiplas metástases. Assim, em 1960, Kenneth Bagshwave foi pioneiro na Oncologia ao utilizar‑se de quimioterapia com múltiplos agentes para o tratamento dos casos mais graves – com ótimos resultados.

De posse de todos esses avanços, coube a John Brewer da Northwestern University’s Feinberg School, Chicago (EUA), em 1960, criar o primeiro centro de referência para acom‑panhar mulheres com gravidez molar no mundo. No mesmo ano, Jorge de Rezende e Paulo Belfort fundam na 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de



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Janeiro (Serviço do Professor Jorge de Rezende) o primeiro centro especializado em segui‑mento de doença trofoblástica no Brasil. Coube a Jorge de Rezende, José Maria Barcellos e Paulo Belfort a lavra do primeiro livro brasileiro sobre o tema. Barcellos era o grande respon‑sável pelos subsídios anatomopatológicos em doença trofoblástica. O centro de referência em Doença Trofoblástica Gestacional (DTG) permaneceu na 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro até 2012, quando foi transferido para a Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, onde é dirigido por Jorge de Rezende Filho e Antonio Braga.1

Atualmente, sabe‑se que a DTG engloba grupo heterogêneo de proliferação celular ori‑ginada a partir do epitélio trofoblástico placentário, com formas clínicas benignas, repre‑sentadas pela mola hidatiforme completa (MHC) e parcial (MHP) e por formas malignas, representadas pela mola invasora, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do sítio placentário (TTSP) e tumor trofoblástico epitelioide (TTE), agrupados sob o epíteto de neoplasia tro‑foblástica gestacional (NTG).2‑4 O denominador comum da DTG é a presença de elevados níveis de hCG, marcador biológico de gravidez.2‑4

JJ GravIdez MolarJJ definiçãoA gestação molar representa o espectro benigno da DTG.1

JJ epidemiologia e prevalência da gravidez molarÉ difícil estabelecer a verdadeira incidência da mola hidatiforme. Diversos fatores san‑

cionam a afirmação: diferenças étnicas, geográficas, alimentares etc. Além do mais, a inter‑pretação e a comparação entre estudos sofre limitações à conta de inconsistências e de indefinições da população em risco. Diversos estudos não definem a população analisada, enquanto outros apontam a incidência por 1.000 nascimentos, assim como por 1.000 gesta‑ções ou 1.000 nascidos vivos.1

Os dados citados na literatura variam muito, também, em função da proveniência do estudo: se hospitalar ou populacional. Assim, por exemplo, é a incidência no Paraguai baixa, 0,26, e elevada na Indonésia, 9,93 por 1.000 gestações. A proporção verificada em Formosa, na Indonésia, e nas maternidades públicas da Cidade do México é de 1:200. Esses achados, e a diversidade das condições nutricionais entre os grupos, ressaltam sua importância na pato‑genia do blastoma.1

Estudos populacionais do Japão, China e Estados Unidos apresentam incidência mais con‑fiável. É a média, por 1.000 gravidezes, na China 0,78, no Japão 2 e 1 nos Estados Unidos. Predomina, na maior parte do mundo, a incidência de 1 caso de mola em 1.000 gestações. Talvez a incidência mais elevada no Japão esteja relacionada a efeitos ionizantes causados pela bomba atômica durante a II Grande Guerra, assertiva não confirmada.1

Steigrad (2003) afirma existir forte influência das idades extremas sobre a ocorrência de mola. O risco de incidência da doença em jovens é 1,5 a 2 vezes maior do que na população feminina em idade reprodutiva convencional, sendo esse valor 5 vezes maior entre mulheres acima de 35 anos e, mais ainda, entre aquelas com mais de 40 anos de idade.5 Essa curva em forma de J aplica‑se a diferentes raças e a numerosos países do mundo.



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Embora seja alto o risco de mulheres com idade materna avançada desenvolvam doença trofoblástica, é pequena sua influência sobre o número total de pacientes com gravidez molar, por estar a fecundidade reduzida nessa faixa etária. Se o envelhecimento dos oócitos é res‑ponsável pela gametogênese e/ou fertilização anormal, assim explicando, pelo menos parcial‑mente, a elevada frequência de mola nas idosas, tal argumento não justifica os achados entre as mulheres jovens.6,7

A paridade não parece circunstância saliente na gênese da neoplasia. Há numerosos casos de primíparas. Revisão recente (2009) de casos de DTG tratados no Centro de Referência da 33a Enfermaria da Santa Casa do Rio de Janeiro revelou amplo predomínio da incidência entre nulíparas, 78,7%.8

Estão relacionados como fatores de risco para a ocorrência de gravidez molar, além daqueles já mencionados: tabagismo, contracepção hormonal oral, dispositivo intrauterino e herbicidas (agente laranja, inclusive – de acordo com estudos asiáticos, do Vietnã em espe‑cial).

Kim et al.1 (1998) também observaram decréscimo da incidência de doença trofoblástica e melhoria dos índices de remissão na Coreia em 2 períodos analisados: 1971‑75 e 1991‑95, de 40,2 para 2,05 por 1.000 nascimentos, atribuindo o feito à melhoria das condições socio‑econômicas do país.9

A ingestão alimentar pobre em proteínas, gordura animal, vitaminas hidro e lipossolúveis, notadamente os carotenoides e ácido fólico tem sido também relacionada à gênese da DTG, pois promoveria uma alteração na defesa antioxidante do organismo.10,11

Harma et al. (2004) relataram que níveis séricos aumentados de vitamina B12, por longo período de tempo, estariam associados à ocorrência de MHC, salientando que não apenas as hipovitaminoses, como também o excesso de vitaminas estão arrolados na etiopatogênese da gravidez molar.12 Ao revés, observou‑se que o folato poderia desempenhar papel protetor no surgimento da gravidez molar. Assim, as estratégias nutrológicas, quer por suplementação quer por ajustes da ingestão dietética recomendada poderiam reduzir o risco de MHC e o aparecimento da NTG, corroborando o estudo de Kokanali et al. (2008).13

Quando os níveis séricos de vitamina A de pacientes com MH foram avaliados, Andrijono et al. (1997) observaram que eram menores do que em gestantes com gravidez normal e que baixos níveis dessa vitamina ou de retinol pode ser um dos fatores causais da proliferação de células trofoblásticas na MH.14

Todavia, e in finis, os únicos fatores de risco para DTG seguramente estabelecidos são a idade materna avançada e antecedente de gravidez molar.

JJ Patogênese e histopatologia da gravidez molarA mola hidatiforme (MH) decorre de fertilização anômala e apresenta diversos graus de

proliferação trofoblástica, com ou sem presença de embrião. Cerca de 90% das MHC têm um cariótipo 46 XX, pois são provenientes da duplicação de

um oócito sem conteúdo genético materno, fecundado por um espermatozoide haploide. Os outros 10%, são provenientes da fecundação de um oócito vazio por dois espermatozoides, originando, portanto, um cariótipo 46 XX ou 46 XY (fenômeno da dispermia),15‑17 consoante mostra a Figura 1.

Na macroscopia da MHC estão sistematicamente ausentes o embrião/feto, cordão e mem‑branas. As vilosidades de 1o trimestre medem entre 1 e 88 mm de diâmetro e aquelas de 2o



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trimestre, entre 1,5 e 20 mm, não sendo jamais anotada a presença de vilosidades normais (Figura 2). À histopatologia, o trofoblasto – sincício e citotrofoblasto – mostra acentuada e sistemática hiperplasia com anaplasia celular. Veem‑se, em certos exemplos, vilosidades atróficas e hiperplasia trofoblástica discreta. Excepcionalmente consigna‑se a presença de capilares e, nesses raros casos, os vasos semelham os existentes nas vilosidades primordiais de ovos muito jovens. Quando presentes vasos, neles nunca se visualizam glóbulos vermelhos fetais nucleados; se preservado, o estroma da vilosidade semelha mesênquima imaturo. Não é notada a presença de fragmentos de âmnio (Figura 3).

Já na MHP é possível a identificação de tecido embrionário. Sua origem citogenética decorre da fecundação de um oócito normal por dois espermatozoides, originando células triploides 69 XXY, como ilustra a Figura 1. Nesses casos, há uma evolução para NTG em menos de 5% das pacientes.15‑17. Na macroscopia da MHP há, com frequência a visualização do embrião/feto, cordão e membrana amniótica. Na maioria das vezes, os vilos dilatados não medem mais de 5 mm de diâmetro, porém, em alguns exemplos, quando a gravidez evolui até a sua metade, alcançam cerca de 20mm. Não deixa de ser documentada a presença de vilo‑sidades normais (Figura 4). Na histopatologia as vilosidades hidrópicas exibem hiperplasia moderada, sem anaplasia celular. São, sistematicamente, evidenciadas vilosidades normais nas quais, quando preservadas, está consignada a presença de vasos. Não faltam, de hábito, também, fragmentos de membranas (Figura 5).

Figura 1. Origem citogenética da gravidez molar.



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Figura 2. Macroscopia de mola hidatiforme completa de segundo trimestre. Notar as vesículas de grandes dimensões e a ausência de anexos fetais.

Figura 3. Microscopia de mola hidatiforme completa. Notar as vilosidades gigantes, com trofoblasto hiper‑plasiado e área de cisterna central.

Figura 4. Macroscopia de mola hidatiforme parcial de segundo trimestre.



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JJ repercussões da gravidez molar sobre a gestanteA apresentação clínica da MH vem mudando ao longo dos últimos 30 anos, principal‑

mente pela evolução tecnológica dos aparelhos de ultrassonografia (US). Não obstante, o sangramento transvaginal ainda permanece como sintoma mais relevante. Ainda assim, o diagnóstico no primeiro trimestre permitiu o reconhecimento de pacientes assintomáticas, tornando raras algumas complicações clínicas como pré‑eclâmpsia precoce, hipertireoidismo e insuficiência respiratória.3,17‑20

É, sem dúvida, o diagnóstico precoce responsável pela atenuação dos sinais e sintomas que, no passado, levavam a desfechos catastróficos na vigência de DTG. Ainda assim, os ele‑mentos clínicos da gravidez molar persistem; no entanto, a diminuição da sua frequência e intensidade contribuem para melhora do prognóstico da doença.3,17‑20

Sabe‑se que as complicações clínicas, como pré‑eclampsia muito precoce, hipertireoi‑dismo, anemia e hiperemese gravídica, são mais comumente observadas nos casos de MHC. Nesses casos, é notório o maior risco de progressão para NTG, uma vez que essa sintomato‑logia exuberante reflete hiperplasia trofoblástica marcante, caracterizado pelo aumento exa‑gerado do volume uterino, pela presença de cistos tecaluteínicos e pelas dosagens elevadas de hCG.4,21,22

Hemorragia genital

A hemorragia genital indolor é o sintoma mais prevalente por ocasião do diagnóstico, ocorrendo em aproximadamente 80 a 90% dos casos. Esse sinal apresenta‑se entre a 4ª e a 16ª semana de amenorreia e mesmo quando a doença é descoberta precocemente o sangramento continua tendo prevalência elevada nos casos de MHC. Ainda assim, apenas 5% das pacientes vão apresentar anemia (hemoglobina < 9 mg/dL).23

Figura 5. Microscopia de mola hidatiforme parcial. Notar a presença de vilosidades gigantes, mas com moderada hiperplasia trofoblástica e ausência de cisterna central.



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Sabe‑se que a hemorragia esteve presente em 84% dos 74 casos estudados por Soto‑Wright et al. (1988‑1993)18, em 81% dos 230 casos descritos por Bahasadri & Kashanian24 no período de 1996‑2006, em 74% dos 311 casos estudados por Mangili et al. (1970‑1982) e 51% de 184 casos estudados pelo mesmo grupo italiano entre 1992 e 2004.23

No estudo brasileiro de Belfort & Braga, a hemorragia genital representou 98% da sinto‑matologia apresentada entre as pacientes com gravidez molar entre 1960‑1980 e em 76% dos casos consignados entre 1992 e 1998.17.

Por vezes, ainda que raramente, deparamo‑nos com situações graves e emergenciais, que resultam em choque hipovolêmico devido à gravidez molar, determinando risco à vida materna e culminando com um “near‑miss” obstétrico, como mostra a Figura 6. Nesses casos, serão necessárias ações de suporte hemodinâmico além de medidas consagradas visando à hemostasia. Especialistas do Reino Unido (Charing Cross Hospital) adotam a quimioterapia profilática com o objetivo de cessar o sangramento, nos casos que evoluem com hemorragia genital de difícil controle, mesmo com dosagem de hCG em declínio.4 Não se deve esquecer do uso de drogas uterotônicas, tamponamento uterino, embolização arterial, balão interar‑terial e também ligadura das artérias ilíacas internas. Recurso extremado é a histerectomia, reservada aos casos refratários e em havendo risco à vida materna.2

Útero aumentado para a idade gestacional

Quando o volume uterino atinge quatro centímetros acima do tamanho esperado para a idade gestacional, configura‑se fator de risco no seguimento pós‑molar. Além de maior chance de evolução maligna, sabe‑se que essas pacientes cursam com maior ocorrência de perfuração durante o esvaziamento uterino e de possível embolização pulmonar.21 Cerca de 50% das pacientes com gravidez molar apresentam útero aumentado para a idade gestacional, que diminui após o sangramento e volta a crescer pela proliferação do trofoblasto remanes‑cente intrauterino, dando causa ao apelado “útero em sanfona”.25 Com o diagnóstico pre‑coce, as taxas de útero aumentado para a idade gestacional chegaram a 28%, nas pacientes atendidas no New England Trophoblastic Disease Center no período entre 1988 e 1993.25,26 Em Israel, um estudo que incluiu 41 pacientes com MHC, encontraram útero maior do que o esperado em 44% dos casos.25 Mangili et al. encontraram o útero aumentado em 51% das mulheres estudadas entre 1970 e 1982 e em 29% das estudadas no período de 1992 a 2004.23 Na experiência de Belfort & Braga o útero se apresentou volumoso em 41% dos 801 casos (1992‑1998)17, como ilustra‑nos a Figura 7.

Figura 6. Hemorragia transvaginal com grande eliminação de vesículas molares, em gestação de segundo trimestre com atraso diagnóstico.



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A vácuo‑aspiração elétrica, como bem mostra a Figura 8, é o método de escolha, quando comparada à curetagem uterina, independente do volume uterino, para pacientes com desejo reprodutivo, pois representa menor risco de perfuração e de formação de sinéquias. No entanto, alguns cuidados são necessários, quando diante de úteros compatíveis com 16 semanas de gestação ou mais. Alguns recomendam a associação de US peroperatória, além da infusão de ocitocina (20 unidades em 500 mL de solução salina) ao se iniciar o esvaziamento uterino para minimizar o risco de perfuração.4,20 Caso o acidente ocorra, a vácuo‑aspiração deve ser suspensa e uma laparotomia realizada. Procede‑se revisão da hemostasia, do sistema gastrointestinal e esvaziamento uterino sob visão direta.27

Uma alternativa à vácuo‑aspiração elétrica é a técnica de aspiração manual intrauterina (AMIU), que foi introduzida no Brasil em 1990, sendo difundida através de cursos de trei‑namento a partir de 1992. Trata‑se de um sistema de aspiração onde um sistema de válvula

Figura 7. Em A observa‑se paciente com gravidez molar de segundo trimestre, com fundo de útero esti‑mado medindo 24 centímetros. Em B pode‑se observar a mesma paciente logo após a aspiração uterina, com importante redução do volume uterino.

Figura 8. Aspirador elétrico utilizado para o esvaziamento uterino molar. Notar a grande quantidade de material molar coletado.

A B



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e êmbolo modificado aspiram para dentro de uma seringa de 60 mL o conteúdo intraute‑rino, através de cânula inserida dentro do útero e conectada a este sistema. O procedimento pode ser realizado sob anestesia local ou sedação e é perfeitamente aplicável para pacientes com gravidez molar, como mostra a Figura 9. Alguns trabalhos já demonstram a semelhança entre os dois métodos no que se refere a eficácia e aceitação, podendo ser mais seguro que a vácuo‑aspiração elétrica.28,29

O esvaziamento completo do útero é essencial para diminuir o risco de sequelas malignas. Sivanesaratnam em 2003 relatou que, em 25% dos casos atendidos no Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade da Malásia, o esvaziamento completo não foi alcançado no primeiro tempo.30 A fim de evitar‑se tal condição, tornou a US per ou pós‑ope‑ratória medida rotineira. Há de se evitar curetagens repetidas, pelo maior risco de perfuração uterina, e pela maior predisposição à síndrome de Asherman, com comprometimento da fertilidade.31

A histerectomia, com preservação dos ovários, pode ser considerada uma alternativa se a prole já estiver concluída.32,33 A indução do abortamento e a histerotomia não são reco‑mendados para esvaziamento uterino. Esses métodos, aumentam a chance de embolização trofoblástica, assim como o risco de progressão para NTG.3,27

Cistose ovariana

A hiperreação luteínica presente entre as pacientes com gravidez molar, deve‑se à estímulo exagerado de hCG, além de maior sensibilidade ovariana a esse hormônio. Nesses casos, os ovários apresentam‑se com grandes e múltiplos cistos, bilaterais e multiloculados com líquido claro no seu interior.1

Trata‑se de situação benigna associada a 25% dos casos de MHC e 10% dos casos de corio‑carcinoma.34 Sendo seu tamanho proporcional à atividade gonadotrófica da massa trofoblás‑

Figura 9. Aspirador manual intrauterino para o tratamento de gravidez molar. Trata‑se de alternativa barata e amplamente disponível no Brasil para realizar o esvaziamento uterino molar.



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tica, sua avaliação volumétrica (> 6 centímetros) é dado relevante no estabelecimento do fator prognóstico, podendo ser responsável pela lenta queda do hCG no seguimento pós‑molar e maior risco de progressão para a NTG.22,35

A prevalência da cistose ovariana também vem demonstrando queda quando analisamos algumas séries históricas.23 No entanto, mercê do diagnóstico da gravidez molar ser feito predominantemente pelos préstimos da US, foi possível o reconhecimento de cistose ova‑riana, que outrora não era realizado, como mostram as Figura 10. Isso foi demonstrado em algumas séries com aumento da prevalência, como de Soto Wright et al. que na coorte histó‑rica (1965‑1975) não era nem citada e no período de 1988‑1993 se apresenta com prevalência de 9%.18 Tal fato também foi demonstrado por Belfort & Braga (2004) com uma prevalência em torno de 15%.17. Em geral, a conduta clínica a ser adotada é de vigilância estrita, pois a regressão dos cistos dá‑se espontaneamente em torno de 6‑8 semanas, após o esvaziamento uterino, com a normalização do hCG.

Sabe‑se que 3% das pacientes com gravidez molar e cistos tecaluteínicos de volume exage‑rado podem evolver para complicações, necessitando de abordagem por cirurgião habilidoso. Casos de abdômen agudo podem ser originados por torção anexial, conforme relatado por Özdemir,36 ou até mesmo ruptura dos cistos volumosos, tornando imperiosa a exploração cirúrgica por laparotomia ou laparoscopia, apresentada pela Figura 11. Pensando sempre na possibilidade de preservação dos ovários, o cirurgião precisa verificar a presença de sinais de necrose, que podem ser indicadores da necessidade de uma cirurgia mutiladora da fertili‑dade,36,37 como mostra a Figura 12.

Pré‑eclâmpsia Muito Precoce

O diagnóstico de pré‑eclampsia em gravidez precoce, antes de 20 semanas, deve sugerir a ocorrência de mola hidatiforme.27,38‑40 Trata‑se de complicação grave, causada pela acentuada hiperplasia trofoblástica e de ocorrência rara nos dias atuais. Relatos anteriores chegaram a reportar incidências variando de 12 a 30%, sendo mais comum na mola parcial, e rara a associação com eclampsia.41 Segundo Maestá, no Centro de Referência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, a incidência de MH com pré‑eclâmpsia foi de 0,9%.27,38

A literatura internacional descreve casos de pré‑eclampsia, eclampsia e Síndrome HELLP com suas complicações antes de 20 semanas. A sintomatologia é exuberante e não difere

Figura 10. Ultrassonografia mostrando cisto tecaluteínico gigante decorrente da hiperestimulação ovariana a conta dos elevados níveis de hCG.



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daquela descrita em gestações não molares, a saber: hipertensão, proteinúria, anasarca e edema pulmonar.

O tratamento clínico é o mesmo de uma paciente com pré‑eclâmpsia grave, com uso de sulfato de magnésio à 50% para prevenir o quadro convulsivo e melhorar o prognóstico materno, além de anti‑hipertensivos para controle da pressão arterial.41 O sulfato de mag‑nésio deve ser iniciado antes do procedimento cirúrgico, conforme recomenda o esquema de Zuspan na dose de 4 g (dose de ataque), seguido de 1‑2 g por hora por via endovenosa. A conduta obstétrica deve se proceder imediatamente ao esvaziamento uterino, utilizando‑se da vácuo‑aspiração, com menor tempo cirúrgico e menor risco de perfuração uterina. A seguir, o controle pressórico deve ser alcançado através do uso de anti‑hipertensivos habi‑tuais, como a hidralazina e a nifedipina. Nos casos renitentes, potentes anti‑hipertensivos podem ser utilizados, como o diazóxido e o nitroprussiato de sódio, quando necessário, e sob monitorização intensiva.42,43

Figura 11. Laparotomia exploradora para tratamento de hemoperitônio devido à ruptura de cistos tecaluteí‑nicos em paciente com gravidez molar. Foi feito apenas ooforoplastia para controle hemostático.

Figura 12. Laparotomia exploradora para tratamento de dor pélvica aguda em vigência de cistose ovariana em paciente com gravidez molar. Notar o aspecto isquêmico, necrótico, dos ovários. Nesse caso, foi neces‑sária ooforectomia.



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Vale ressaltar que, em casos de associação com pré‑eclâmpsia, o controle pós molar deve ser rigoroso pelo maior risco de evolução para NTG.38,41

Hipertireoidismo

O primeiro caso de hipertireoidismo associado a MH foi reportado em 1940.44. A ocor‑rência do hipertireoidismo associado à doença molar deve‑se a semelhança estrutural entre a subunidade alfa do hCG e o hormônio estimulante da tireoide (TSH), fazendo com que os receptores deste sejam estimulados pelo hCG.45,46 O hipertireoidismo clínico está presente em 5% dos casos de MH e ocasionalmente a crise tireotóxica se desenvolve com quadro clínico exuberante.47

Com o diagnóstico precoce, a incidência do hipertireoidismo assintomático reduziu para 1%.46 A expressão clínica da crise tireotóxica consiste de taquicardia, hipertensão arterial, tre‑mores finos, intolerância ao calor, fraqueza muscular, sudorese, miopatia tireotóxica, reflexos hiperativos, perda de peso e irritabilidade.48 Podendo ocorrer também o aumento difuso da glândula tireoide que se torna firme e lobulada. Os teste hormonais mostram níveis baixos de TSH (ou mesmo ausente) e aumentados de T3 e T4 livres associados a níveis muito elevados de hCG, chegando a mais de 1 milhão mU/mL.27

O tratamento consiste no esvaziamento uterino após o bloqueio da tireoide e a utilização de medicamento básico para o hipertireoidismo como propiltiouracil, associado a medica‑mento de controle dos sintomas periféricos como o propranolol e de bloqueadores do sítio do hormônio tireoidiano como o iodo.47 A plasmaferese pode ser ainda uma boa opção tera‑pêutica no manejo pré‑operatório dos casos graves. A demora em remover o tecido molar, esperando o controle clínico pode ser danosa.27,45,46,49

Complicações Pulmonares

Cerca de 1% das mulheres morrem por complicações pulmonares durante ou logo após o esvaziamento uterino molar.50 No intercurso da vácuo‑aspiração é preciso atenção e cuidado na administração de líquidos, pois a sobrecarga congestiva do coração esquerdo pode levar a graves complicações pulmonares.

Twiggs et al. demonstraram complicações pulmonares agudas em 10% das mulheres com MH.51 Esse número aumenta para 25‑30% quando estamos diante de úteros volumosos com outros fatores associados como: anemia, pré‑eclâmpsia, hipertireoidismo, hiper‑hidratação, associados a deportação trofoblástica.

O tratamento ideal inclui suporte ventilatório, monitorização central e o esvazia‑mento uterino imediato.47 A literatura nacional e internacional demonstra claramente que os casos com desfecho fatal tiveram origem quando o esvaziamento molar foi pos‑tergado.27,52

A embolia trofoblástica ocorre porque a vilosidade corial penetra nos canais venosos do miométrio, deixa os lindes da pelve, e é levado pelas veias uterinas à veia cava inferior, coração e pulmões. O quadro cardiorrespiratório é grave e pode confundir com insuficiência cardíaca ou embolia pulmonar. Alguns autores acreditam que a indução prévia do esvazia‑mento uterino da gravidez molar possa aumentar o risco de embolização trofoblástica.27,53 Há ainda o maior risco de ocorrência de NTG entre aquelas pacientes que cursaram com essas complicações pulmonares.53



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JJ diagnóstico clínico, laboratorial e ultrassonográfico da gravidez molarO diagnóstico da MH ocorre geralmente no primeiro trimestre de gravidez. A anamnese

e o exame físico deixam entrever situações suspeitas: hemorragia, útero aumentado para a idade gestacional, vômitos incoercíveis, massas pélvicas anexiais e pré‑eclâmpsia precoce; não sendo raro na atualidade pacientes assintomáticas.15,16

Sem dúvida, a dosagem de hCG mostra valores elevados, frequentemente maior que 100.00,00 mUI/mL, muitas vezes não compatível com a idade gestacional, auxiliando no diagnóstico. Ainda de valia será a dosagem de hCG nos casos em que a histopatologia é inconclusiva (notadamente em casos de aborto hidrópico) ou quando não se dispõe de ava‑liação histopatológica de produto de esvaziamento uterino.

O diagnóstico da MH foi revolucionado pelo emprego da US. A MHC é facilmente visualizada pela US, quando se observa eco endometrial hiperecoico, preenchido por ima‑gens hipo‑anecogênicas, irregulares, centrais ou margeando o miométrio, na ausência de embrião‑feto, como mostra a Figura 13. É frequente o útero encontrar‑se aumentado para a idade gestacional e os ovários apresentarem policistose (múltiplas formações císticas, de 4‑8cm, anecogênico, bem delimitado, geralmente bilateral). Nesses casos, 80% das MHC são diagnosticadas à US.54 O impacto da idade gestacional nesse diagnóstico é inquestionável. Estima‑se que cerca de 25 a 50% das gestações molares não são diagnosticadas ao US pela idade gestacional precoce com que os exames são feitos.55

O diagnóstico da MHP estando íntegro o feto não oferece dificuldade após a 12ª semana de gestação. A suspeita diagnóstica é fortalecida ao visualizarem‑se imagens de feto com áreas hidrópicas e hiperecogênicas tipo “flocos de neve” no sítio placentário, como mostra a Figura 14. O feto apresenta malformações grosseiras, melhor vistas no segundo trimestre. A US reconhecerá 90% das MHP com as alterações clássicas descritas. Infelizmente, esse não é o cenário mais frequente.56 Em verdade, o cenário da MHP diagnosticada precoce‑mente é tão inespecífico que faz com que mais de 70% desses casos não sejam diagnosti‑cadas pela US.57

JJ diagnóstico diferencial da gravidez molarHá que se considerar duas situações clínicas distintas que servirão como diagnóstico

diferencial da gravidez molar.

Figura 13. Ultrassonografia sugestiva de mola hidatiforme completa. São evidentes as formações anecogê‑nicas permeando a cavidade endometrial.



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A primeira delas é a displasia mesenquimatosa da placenta (DMP), entidade descrita vez primeira por Moscoso et al. em 1991.57 Trata‑se de anomalia obstétrica bissexta, com incidência descrita de 0,002%. Acometendo mais fetos femininos (razão de 3,6:1), a DMP caracteriza‑se pela presença de placentomegalia, com de tamanho superior ao esperado para a idade gestacional com vilosidades coriais anômalas, exibindo múltiplos cistos proeminentes e orientados perpendicularmente à placa corial, apresentando vasos coriônicos estão tortu‑osos, dilatados e trombosados no 3º trimestre. Sob o ponto de vista histopatológico, essas pla‑centas cursam com vilosidades coriais aumentadas e hidrópicas com cisternas centrais envol‑vidas por um estroma laxo, mixoide e rico em mucina ácida. Todavia, não exibe proliferação trofoblástica ou inclusão trofoblástica no estroma – elemento que permite diferencial a DMP das doenças trofoblásticas. Em se tratando dos aspectos macroscópicos e ultrassonográficos, as alterações da DMP são praticamente indistinguíveis daquelas presentes na MHP. Uma vez que a DMP pode coexistir com presença de um feto viável e normal, é de extrema importância fazer este diagnóstico diferencial, de forma a prevenir interrupções da gravidez desnecessá‑rias. Embora a etiologia exata da DMP permaneça desconhecida, existem várias teorias que procuram explicá‑la: malformação congénita da mesoderme, expressão anormal de genes de imprinting no cromossoma 11p15.5 (associado à síndrome de Beckwith‑Wiedemann) e mosaicismo androgenético biparental. As principais complicações da DMP são o cresci‑mento intrauterino restrito (CIR), a morte fetal e o parto pretermo. A DMP está associada à síndrome de Beckwith‑Wiedemann em aproximadamente 25% dos casos.58

Figura 14. Ultrassonografia compatível com mola hidatiforme parcial. Percebe‑se a presença embrionária algo hidrópica diante de área placentária repleta de material amorfo e sonolucente.



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E a segunda é a gravidez molar gemelar, em que uma gravidez normal coexiste com uma gravidez molar. A coexistência do feto com degeneração molar é relativamente rara, ocorrendo em 1:22.000 a 100.000 gestações. O achado é mais frequente na mola parcial e pode estar presente na gestação gemelar. Na maioria dessas gestações gemelares molares o diagnóstico é feito pela ultrassonografia, que mostra massa cística, complexa, distinta da unidade fetoplacentária, como mostra a Figura 15. As complicações médicas das molas com fetos são maiores e incluem hipertireoidismo, hemorragia e pré‑eclâmpsia. Comparadas com a gravidez molar única, as gestações gemelares com mola e feto não estão oneradas com maior risco de progressão para NTG pós‑molar ou de apresentar a forma metastática e requerem quimioterapia combinada. Para pacientes com mola e feto coexistente, a US deve ser repetida para que sejam afastadas outras doenças, como o hematoma retroplacentário, anormalidades da placenta não molar e degradação miomatosa. Se a suspeita de gravidez molar e feto coexistente persistir, a US deve investigar a presença de malformações congê‑nitas, e o cariótipo fetal, a de anomalias cromossomiais (triploidia), assim como raios X do tórax na mãe devem ser utilizados para afastar metástases pulmonares. Ausentes anomalias fetais e metástases, a gravidez pode prosseguir, embora deva a paciente ser avisada da maior incidência de complicações (sangramento, parto pré‑termo, pré‑eclâmpsia), assim como do risco aumentado de doença trofoblástica pós‑molar depois do esvaziamento ou do parto. O seguimento molar, visto adiante, é o mesmo da mola isolada e a placenta deve ser exami‑nada histologicamente.

JJ tratamento da gravidez molarUma vez identificadas as pacientes com suspeita de DTG, elas deverão ser encaminhadas

para Centros de Referência onde serão submetidas ao esvaziamento uterino da mola hida‑tiforme.59 No Estado do Rio de Janeiro estão vinculados à Sociedade Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional os Centros de Referência da Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro (que incorporou o Centro de Doenças Trofoblásticas da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro) e o Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense. Para outros Estados, deve‑se consultar o site da Associação Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional (www.trofos.org.br) onde pode‑se encontrar o endereço de todos os Centros de Referência brasileiros em DTG.

Figura 15. Ultrassonografia mostrando uma gravidez molar gemelar: um ovo representando um feto normal e outro característico de mola hidatiforme completa.



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Demais de anamnese minuciosa e exame físico completo, são recomendados os seguintes exames pré‑operatórios: tipo sanguíneo, fator Rh (aplicar imunoglobulina anti‑Rh nas pacientes com MHP que forem Du negativo), hemograma completo, AST, ALT, EAS, RX de tórax, hCG. Pacientes com fundo‑de‑útero maior que 20cm deve ter avaliado ainda os níveis de TSH, T4 livre a fim de diagnosticar hipertireoidismo e eletrocardiograma para avaliar a função cardíaca.2‑4 Reserva de concentrados de hemácias deve ser feita para todos os casos. Salienta‑se que estão proscritos os métodos de esvaziamento uterino por prostaglandinas ou ocitocina, incriminadas em aumentar o risco de embolização trofoblástica.16

Recomenda‑se o uso de vácuo‑aspiração, elétrica ou manual, uma vez que a curetagem concorre para maior chance de perfuração uterina, amolecidos e aumentados estão estes úteros. Exige‑se parcimônia na infusão de ocitocina durante o esvaziamento uterino, reser‑vada para os casos de hemorragia.16

A alta hospitalar pode ser oferecida após 12‑24h do procedimento, estáveis as condições clínicas da paciente e ausentes as complicações associadas da gravidez molar.

JJ acompanhamento pós‑tratamento da gravidez molar Após o esvaziamento uterino inicia‑se o seguimento pós‑molar, cujo objetivo é monitorar

a curva de hCG a fim de detectar evolução para NTG.A molécula de hCG é complexa e há inúmeros testes para sua dosagem, ainda que nenhum

deles tenha sido feito especificamente para o seguimento da DTG, tão somente para o diag‑nóstico de gravidez.60‑61 Para o seguimento pós‑molar, recomenda‑se o uso do quite DPC Immulite, pois é capaz de analisar todas as frações de hCG. Quando isto não for possível, deve‑se dar preferência ao uso do mesmo quite a fim de evitar‑se variações no método de leitura hormonal.

Fundamental no seguimento pós‑molar é contracepção sistemática a fim de evitar‑se gra‑videz, cujo hCG placentário não permitiria diferençar hCG de origem tumoral.

JJ Impacto da gravidez molar no futuro reprodutivoAquelas que tiveram gravidez molar apresentam 98‑99% de chance de cursar com uma

gravidez não molar nas próximas gestações. Todavia, há risco de 1‑2% de nova gravidez molar,62 o que, embora pequeno, é cerca de 4 a 50 vezes maior se comparado com a popu‑lação em geral.63

Assim, diante de uma nova gravidez, devem as pacientes ser orientadas a ter especial atenção à US de primeiro trimestre a fim de detectar precocemente MH de repetição. Da mesma forma, ao término de qualquer gravidez, a paciente deve submeter‑se a dosagem de hCG após 42 dias a fim de afastar a possibilidade de NTG.64

JJ neoPlasIa trofoblástIca GestacIonalJJ definiçãoA NTG é o termo utilizado para designar lesões malignas que se originam das vilosidades

coriais e do trofoblasto extraviloso. Está sob esse epíteto, quatro formas clínicas distintas, com diferentes graus de proliferação, invasão e disseminação, representadas pela mola invasora



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(MI) (Figura 16), coriocarcinoma (CCA) (Figura 17), tumor trofoblástico do sítio placentário (TTSP) (Figura 18) e tumor trofoblástico epitelioide (TTE) (Figura 19).65‑67

Aproximadamente 50% dos casos de NTG originam‑se de gestações molares, 25% de abortamentos ou gravidez ectópica e 25% de gestações de termo ou pré‑termo.66 Já o TTSP e o TTE seguem gestações a termo ou abortamentos não molares em 95% das vezes.65‑67

O maior estudo epidemiológico realizado no Brasil, observou evolução para NTG em 24,6% das pacientes com mola hidatiforme completa e em 7,6% após mola hidatiforme par‑cial.68

A maior parte dos casos de NTG é representada pela MI e CCA. São formas da doença que cursam com elevados níveis de gonadotrofina coriônica humana (hCG), altamente respon‑sivas à quimioterapia (QT), com taxas de cura superiores à 90%. Por outro lado, o TTSP e o TTE, mais raros, têm produção escassa de hCG e são relativamente resistentes à QT, tornando a cirurgia sua primeira linha de tratamento.66

Figura 16. Mola invasora. Notar a presença de vesículas ocupando a intimidade miometrial. Histerectomia feita por ruptura uterina e hemoperitônio.

Figura 17. Coriocarcinoma. Observa‑se grande área necro‑hemorrágica ocupando grande parte do útero. Histerectomia feita por quimiorresistência.



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JJ epidemiologia e prevalência da neoplasia trofoblástica gestacionalVaria expressivamente também a incidência dos coriocarcinomas: de 1:14.000 gestações,

segundo Hooper (1960), a 1:660.000, no cálculo de Hertig (1956), flutuações aceitáveis devido aos numerosos casos falsamente positivos, aos diferentes critérios para o diagnóstico e, sobre‑tudo, do condicionamento dos blastomas aos diversos fatores ambientais: estado nutricional, clima, condições socioeconômicas.91

Especula‑se que a paridade condicione talvez maior índice de coriocarcinoma ou que o elevado número de multíparas propicie frequência mais alta desses tumores. Todavia, isso

Figura 18. Tumor trofoblástico do sítio placentário. Presença de grande metástase vaginal, sangrante. Tentou‑se exérese da área tumoral, sem sucesso, evolvendo a paciente a óbito por choque hemorrágico.

Figura 19. Tumor trofoblástico epitelioide. Pode‑se observar área neoplásica uterina. Histerectomia feita por quimiorresistência, na vigência de níveis baixos‑persistentes de hCG.



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parece relacionar‑se mais com a idade. Isso refletiria apenas a maior frequência do câncer, em geral, nesse grupo.

A instalação e manutenção de condição pró‑oxidante na MH poderia levar à progressão para NTG.69 Sabe‑se que o nível persistentemente diminuído de retinol pode ser responsável pela proliferação de células trofoblásticas após o esvaziamento uterino do tecido molar, deter‑minando o surgimento de NTG.70

JJ Patogênese e histopatologia da neoplasia trofoblástica gestacionalA apresentação clínica da NTG é mais importante do ponto de vista do tratamento e do

prognóstico do que o diagnóstico histológico preciso.A mola invasora, outrora também denominada corioadenoma destruens, é doença con‑

finada ao útero, caracterizada pela presença de vilosidades coriônicas hidrópicas, com pro‑liferação trofoblástica que invadem diretamente o miométrio. Raramente alcançam locais extrauterinos. A mola invasora é sempre sequela da mola hidatiforme. Pacientes com mola invasora podem apresentar resolução espontânea em 40% dos casos. O diagnóstico da mola invasora é habitualmente clínico (NTG não metastática) e não histológico. A ultrassonografia fornece subsídios de valor ao mapear, pelo Doppler colorido, a invasão do miométrio pelo trofoblasto, como mostra a Figura 20. A dilatação e curetagem diagnóstica devem ser evitadas devido à possibilidade de perfusão uterina.

Já a constituição celular do coriocarcinoma é dimórfica, com a presença de sincício e citotrofoblasto, mas não forma estrutura vilosa. É muito invasivo e metastático. Procede de qualquer tipo de gravidez: 50% de gestação normal, 25% de mola hidatiforme, 25% de abor‑tamento e até de gravidez ectópica.

Figura 20. Ultrassonografia mostrando intensa vascularização miometrial em paciente com história da gra‑videz molar, que cursa com hemorragia genital e níveis ascendentes de gonadotrofina coriônica humana.



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Localizam‑se os coriocarcinomas em qualquer parte do útero. Eles têm superfície ver‑melho‑escura (devido às hemorragias frequentes, repetidas, e à destruição de vasos). As dimensões variam de exíguas a volumosas massas, que deformam o órgão, e podem ser únicas ou múltiplas, irrompendo ou não para o peritônio. Algumas vezes mantêm relação com a cavidade do órgão; noutras oportunidades isso não ocorre, e é impossível o diagnóstico pela curetagem.

A consistência é diminuída (há necrose em graus variados), podendo os tumores desa‑gregar‑se à realização do estudo anatomopatológico.

O tumor trofoblástico do sítio placentário foi inicialmente descrito por Kurman et al. (1976) como “pseudotumor trofoblástico” – uma lesão trofoblástica invasiva que se compor‑tava benignamente e que surgia após gestação tópica normal.71 Mais tarde, Scully & Young (1981) denominaram esse blastoma como tumor trofoblástico do sítio placentário (pla‑cental site trophoblastic tumor – PSTT), caracterizado essencialmente por um trofoblasto intermediário (citotrofoblasto extravilositário) que infiltrava o útero e os vasos; raramente estão presentes vilos.72 Macroscopicamente o PSTT forma uma massa branco‑amarelada que invade o miométrio, podendo projetar‑se para a cavidade uterina, assumindo aspecto polipoide. Forma rara de NTG, pode originar‑se de qualquer tipo de gestação. É caracteri‑zada pela ausência de vilosidades, com proliferação de trofoblasto intermediário (extravi‑loso), apresentando constituição celular monomórfica, o trofoblasto intermediário, caracte‑rizado por célula grande, poligonal e irregular. O número de células de sinciciotrofoblasto está diminuído no PSTT, o que se reflete nos baixos níveis de hCG usualmente encontrados. No PSTT, ao contrário do que ocorre no coriocarcinoma, não há tendência à invasão vas‑cular precoce e generalizada. O coriocarcinoma compreende células trofoblásticas de origem vilosa, produtoras de hCG‑H, com concentração variável de células sinciciotrofoblásticas multinucleadas secretoras de hCG‑regular. O PSTT, ao contrário, é neoplasia maligna do trofoblasto não viloso (intermediário), tecido morfológico e funcionalmente distinto, com citoplasma difuso denso. Via de regra, o PSTT não é sensível à quimioterapia como as outras formas de NTG, por isso é importante a sua distinção histológica. O PSTT geralmente apre‑senta quadro clínico de amenorreia ou de sangramento vaginal 2 a 5 anos após uma gestação normal, abortamento ou mola hidatiforme.73 O PSTT está associado a baixos níveis de hCG (< 200 mUI/mL) e não cresce com o tempo, o que pode levá‑lo a ser confundido com a DTG quiescente. Embora o lactogênio placentário humano (hPL) possa ser útil para diag‑nosticar o PSTT, seu uso está limitado à imunoistoquímica e não como marcador tumoral plasmático. Maestá et al. acreditam ser valiosa a sua caracterização imunoistoquímica com positividade para o hPL. A necrose celular está usualmente ausente. Forma rara de NTG, apresenta características clínicas e terapêuticas diferenciadas, necessitando para seu diagnós‑tico de estudo imunohistoquímico de tecido tumoral. O TTSP apresenta positividade difusa para hPL e MEL‑CAM (CD146) (anticorpo específico do trofoblasto intermediário), sendo fracamente positivo para hCG e PLAP (fosfatase alcalina placentária). O PSTT é produtor de hCG‑b‑livre, o que se traduz na urina pela elevada concentração do fragmento b‑core nessas pacientes. O hCG‑b‑livre > 35% é diagnóstico de PSTT [associado a níveis imunoistoquí‑micos elevados de hPL (> +++)], o que o diferencia da DTG quiescente e do coriocarcinoma. A cirurgia assume papel crítico nesses casos e, felizmente, na maioria das pacientes a doença está confinada ao útero e é curada pela histerectomia, pois, comparado com outras neoplasias trofoblásticas, o PSTT é menos responsivo à quimioterapia.1



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Já o tumor trofoblástico epitelioide (ETT) é uma rara neoplasia e representa a mais nova categoria dentre as neoplasias trofoblásticas gestacionais, reportada inicialmente como múltiplos nódulos uterinos de trofoblasto intermediário ou ainda, como coriocarcinoma atípico. A denominação tumor trofoblástico epitelioide foi feita por Mazur & Kurman em 1994,74. Acomete, pelo geral, mulheres de idade reprodutiva, entre 15 e 48 anos, sendo raro na pós‑menopausa. A apresentação clínica comum dos ETT é sangramento transvaginal irregular após algum tipo de gravidez, notadamente gravidez de termo, abortamento espon‑tâneo e mola hidatiforme, embora presença de amenorreia tenha sido recentemente relatada. Metástases, geralmente em pulmões, ocorrem em 25% dos casos. Existe elevação persistente de b‑hCG em praticamente todos os casos de ETT, mas com valores baixos (< 2500 mUI/mL). Apesar de prognóstico favorável, evolução para óbito é observada em 10% das pacientes com ETT. O intervalo de tempo entre a gravidez precedente e a manifestação do tumor é variável, de 1 a 18 anos (média de 6,2). O diagnóstico diferencial do ETT é feito entre corio‑carcinoma, PSTT e carcinoma de células escamosas, utilizando‑se, além da avaliação clínica e ginecológica, o exame histopatológico e a imunohistoquímica. O estudo imunohistoquímico do ETT mostra imuno‑expressão focal dos marcadores trofoblásticos hPL e hCG e positivi‑dade para cytoqueratin 18, antígeno epitelial de membrana (EMA), p63, PLAP e inibina‑α e taxa de proliferação celular (Ki‑67) > 10%. Chama a atenção relatos sobre pacientes com asso‑ciação de ETT com focos de PSTT ou de coriocarcinoma, em metade das vezes. Nestes casos, considera‑se que os elementos trofoblásticos epitelioides levam à persistência de doença localmente invasiva e de resistência ao tratamento quimioterápico. Devido às semelhanças no comportamento biológico entre PSTT e ETT, o tratamento primário do ETT deve ser cirurgia, sendo a quimioterapia considerada na falha do tratamento cirúrgico.1

JJ repercussões da neoplasia trofoblástica gestacional sobre a gestanteA apresentação clínica da NTG é variável, dependente do evento gestacional que a ori‑

ginou, da extensão da doença e de seu diagnóstico anatomopatológico.66

Útero aumentado de volume, sangramento transvaginal irregular e persistência dos cistos tecaluteínicos nos ovários são sinais sugestivos de NTG.66 No entanto, mais de 50% das pacientes com NTG pós‑molar não apresentam nenhum achado clínico e o diagnóstico é feito somente pelo platô ou aumento do hCG sérico dosado durante o seguimento após o esvaziamento uterino.75

Quando o CCA está associado à antecedente gestacional não molar, não há sinais e sin‑tomas típicos, e estes são, em sua maioria, relacionados à invasão tumoral no útero ou sítios de metástases, notadamente nos pulmões e na pelve.66

A disseminação da NTG ocorre via hematogênica, mais frequentemente para pulmão (80%) (Figura 21), vagina (30%) (Figura 22), cérebro (10%) (Figura 23), e fígado (10%) (Figura 24).76

As mestástases pulmonares são, em geral, assintomáticas; porém, quando extensas, podem provocar dispneia, tosse, hemoptise e dor torácica.66

Nódulos vaginais metastáticos ocorrem mais frequentemente nos fórnices e região subu‑retral. Podem causar leucorreia purulenta e sangramento de difícil controle uma vez que apresentam exuberante vascularização.77

Sangramento resultante de perfuração uterina ou lesões metastáticas cursam com dor abdominal, hemoptise, melena e sinais e sintomas de aumento da pressão intracraniana como



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cefaleia, convulsões, alterações na fala, distúrbios visuais e hemiplegia.66 É a NTG perfundida por circulação anômala, aberrante, com vasos frágeis que apresentam tendência ao sangra‑mento. Pelo elevado risco de hemorragia, biópsias de sítios metastáticos não são recomen‑dadas.77

Em quase todas as pacientes com TTSP e TTE há sangramento uterino anormal, após longo período do evento gestacional anterior.78 São descritas também, ainda que em raras apresentações, virilização e síndrome nefrótica.79

Uma vez que os sintomas podem ser mínimos ou até mesmo ausentes, e o antecedente gestacional remoto, o diagnóstico de NTG deve ser suspeitado em toda mulher em idade

Figura 21. Metástase de neoplasia trofoblástica gestacional no pulmão.

Figura 22. Metástase de neoplasia trofoblástica gestacional na vagina.



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reprodutiva com sintomas pulmonares ou sistêmicos inexplicáveis, notadamente na presença de metástases com sítio desconhecido de neoplasia primária.77

JJ diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico da neoplasia trofoblástica gestacionalA avaliação sérica quantitativa de hCG é o pilar diagnóstico da NTG pós‑molar, cujos

critérios diagnósticos são apresentado abaixo:80

1. Quatro valores ou mais de hCG em platô em um período superior a 3 semanas, ou seja, nos dias 1,7,14 e 21;

Figura 24. Metástase de neoplasia trofoblástica gestacional no fígado.

Figura 23. Metástase de neoplasia trofoblástica gestacional no cérebro.



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2. Aumento nos níveis de hCG por 3 medidas consecutivas ou mais, ao menos por 2 semanas, ou seja, nos dias 1,7 e 14;

3. Diagnóstico histológico de coriocarcinoma;4. Níveis elevados de hCG por 6 meses ou mais.

Vale cita o estudo de Agarwal et al. em que se avaliou o rigoroso seguimento clínico‑labo‑ratorial de pacientes com níveis elevados de hCG por 6 meses ou mais em detrimento da quimioterapia.81 Os resultados dessa investigação mostrou ser aceitável apenas o acompanha‑mento prolongado, evitando‑se a utilização desnecessária de quimioterapia.

Ademais, podem ser incluídos como critérios diagnósticos de NTG os seguintes elementos clínicos considerados pelo Charing Cross Trophoblastic Disease Center como indicativos de tratamento: hemorragia vaginal abundante, evidência de hemorragia gastrointestinal ou intraperitoneal, evidência de metástase no cérebro, fígado ou trato gastrointestinal e opaci‑dades radiológicas maiores que dois centímetros na radiografia (RX) de tórax.67

A US é ferramenta diagnóstica fundamental para o diagnóstico de NTG e, os vários tipos da doença podem apresentar aparência semelhante nos exames de imagem.82

Massa miometrial focal é a imagem mais comum. Pode ser uniformemente hipo ou hipe‑recogênica, complexa ou ainda, multicística. Espaços anecoicos intramiometriais resultam de hemorragia e necrose dos tecidos ou espaços vasculares.82,83

Na doença mais extensa, pode‑se observar também útero volumoso, heterogêneo e lobu‑lado ou massa pélvica indiferenciada.82,83

Ao mapeamento com Doppler colorido encontra‑se vascularização intensa e caótica, com perda da continuidade dos vasos. O fluxo sanguíneo apresenta alta velocidade e baixa resis‑tência, padrão inverso ao das artérias miometriais normais. Exceção se faz ao TTSP que pode ser hipo ou hipervascular.82,83

A RX de tórax é o método de imagem recomendado pela FIGO para avaliação de metás‑tases pulmonares.80 Até 41% das pacientes com metástases pulmonares possuem RX tórax normal. Geralmente são as micrometástases melhor avaliadas pela tomografia computado‑riza (TC) porém, com importância questionável, uma vez que sua presença não parece afetar a sobrevida a longo prazo.82,83

Outros exames de imagem, como ressonância nuclear magnética (RNM) e TC não fazem parte da avaliação rotineira da NTG, ficando reservados a casos duvidosos ou suspeita de metástases.82,83

A TC é o método mais adequado para avaliação dos sítios mais comuns de metástases, exceto para lesões vaginais e cerebrais, melhor vistas à RNM.82,83

Apesar de existirem poucos estudos a respeito, parece que a TC com emissão de pósitrons possui capacidade para identificar sítios de doença metabolicamente ativa não evidenciadas por outros exames. Outrossim, também pode ser útil na diferenciação de cicatrizes uterinas e doença recidivante.82,83

JJ diagnóstico diferencial da neoplasia trofoblástica gestacionalÉ malformação arteriovenosa uterina (MAVU) alteração vascular rara, com menos de

uma centena de casos relatados na literatura.84,85. Trata‑se de dilatação no espaço interviloso da intimidade miometrial que permite fluxo direto do sistema arterial para o venoso, sem participação capilar.86



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É classificada, de cotio, congênita ou adquirida. É congênita quando há diferenciação anômala no plexo capilar primitivo, resultando em comunicação anormal entre artérias e veias – fístula. Histopatologicamente essas malformações são classificadas em cirsóides ou cavernosas, conforme o diâmetro da fístula vascular. Nos casos congênitos, é habitual a pre‑sença destas alterações vasculares em diversas áreas do organismo, notadamente no cérebro; presente no útero, não se associa, pelo geral, a hemorragia. Já a MAVU adquirida tem etio‑patogenia relacionada a episódios traumáticos na matriz – curetagem uterina, ao carcinoma endometrial e cervical, à cicatriz uterina de cesariana e à exposição da mulher ao dietiles‑tilbestrol. Consta ser a doença trofoblástica gestacional (DTG) a causa mais importante da MAVU adquirida.87

Exibindo clínica variável, sinala‑se a hemorragia transvaginal como o elemento sintoma‑tológico mais frequente. Vale citar a metrorragia cataclísmica que se segue após curetagem, iatrogênica, que pode levar ao choque hipovolêmico se não instauradas, de pronto, medidas para a estabilização hemodinâmica.87

Ainda que o método padrão para o diagnóstico da MAVU seja a angiografia pélvica, a US com Doppler tem‑se mostrado recurso semiótico de valor, com vantagem de ser proce‑dimento inócuo, não invasivo. A tomografia computadorizada (TC), histeroscopia e RNM ganham espaço no diagnóstico desta anomalia vascular.87

O tratamento contempla desde a conduta expectante, reservado às pacientes assintomá‑ticas, até a histerectomia, naquelas refratárias ao tratamento farmacológico, desde que pre‑sente hemorragia. Atualmente terapêutica com embolização seletiva da vasculatura uterina tem mostrado resultados promissores, principalmente naquelas que, jovens, mantêm desejo reprodutivo.87

JJ classificação e estadiamento da neoplasia trofoblástica gestacional Ao longo do tempo, diversos estadiamentos, classificações e sistemas prognósticos foram

utilizados para NTG em todo o mundo, o que tornava difícil a comparações entre os resul‑tados de trabalhos realizados em diferentes centros de referência.

Frente à necessidade de uma linguagem universal, critérios comuns de tratamento e um sistema de estadiamento mundialmente aceito, em 2002, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO)80 publicou um novo sistema de classificação para NTG (Tabela 1), que combinou seu antigo sistema de estadiamento anatômico com um sistema modificado de pontuação de fatores de risco da Organização Mundial da Saúde (OMS).65‑67

Nesta nova classificação, excluiu‑se grupo sanguíneo dos fatores de risco, atribuiu‑se à metástase hepática pontuação 4 ao invés de 3 e foi eliminado o grupo doença de médio risco. Utilizando‑se este sistema, a paciente poderá ter seu tumor classificada em dois grupos: NTG de baixo risco, se pontuação igual ou inferior a 6 e NTG de alto risco, se pontuação igual ou superior a 7.66 O estadiamento é designado por um número romano seguido por um número arábico, que representam o estadiamento anatômico da FIGO e o escore modificado da OMS, respectivamente. TTSP e TTE são classificados separada‑mente.66

O tratamento baseia‑se no escore total dos fatores de risco, o qual representa a chance da pacientes desenvolver resistência aos medicamentos de primeira linha.66,67



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JJ tratamento da neoplasia trofoblástica gestacionalHá 50 anos, antes da introdução da QT no manejo da NTG a taxa de mortalidade por mola

invasiva chegava a 15%, ocorrendo mais frequentemente por hemorragia, sepse, fenômenos embólicos ou complicações cirúrgicas. Na presença de metástases, o CCA apresentava taxa de mortalidade de quase 100% e de aproximadamente 60% quando se realizava histerectomia por doença aparentemente não metastática.88

Atualmente, mesmo com doença disseminada, a taxa de cura é superior a 90%.88 Estudo multicêntrico realizado no Brasil, observou que das 5.250 pacientes com DTG estudadas, 21,79% evoluiu para NTG, sendo 81,3% classificada como baixo risco, 17,5% alto risco e 1,2% TTSP.68

Metotrexato (MTX), Actinomicina‑D (ActD), Ciclofosfamida, Vincristina, Etoposide, Cisplatina e Paclitaxel são exemplos de drogas bastante efetivas no tratamento da NTG.89

Após a normalização do hCG, os ciclos de QT, ditos QT de consolidação são repetidos por mais 3 a 4 vezes, principalmente na doença de alto risco, na tentativa de evitar recidivas.90

Estudo recente realizado por Lybol et al., observou maior taxa de recidiva em pacientes com NTG de baixo risco tratadas com 2 ao invés de 3 cursos de QT de consolidação.91 Porém, trata‑se de dados retrospectivos, necessitando‑se de mais estudos, prospectivos e randomi‑zados, para confirmação destes resultados.

Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco

A NTG de baixo risco inclui doença não metastática (estadio I) e doença metastática com escore FIGO/OMS inferior a 7.66,80 Estas pacientes devem ser tratadas inicialmente com agente quimioterápico único, MTX ou ActD.90,92

Tabela 1 – estadiamento e classificação da fIGo/oMs para neoplasia trofoblástica Gestacional (ntG)NTG: estadiamento e classificação FIGO (Washington, 2000)Estadiamento Anatômico da FIGOEstadio I: Doença confinada ao úteroEstadio II: Doença que se estende além do útero porém limitada a estruturas genitaisEstadio III: Doença que se estende aos pulmões com ou sem envolvimento do trato genitalEstadio IV: Todos os outros sítios metastáticosSistema de escore prognóstico da OMS modificado pela FIGO

Fatores prognósticos

Pontuação

0 1 2 4

Idade <40 ≥40 – –Gestação anterior Mola Aborto Termo –Intervalo (meses)* < 4 4‑6 7‑12 > 12HCG sérico pré‑tratamento (mUI/mL) <103 103 a < 104 104 a < 105 > 105

Maior tumor, incluindo útero (cm) <3 3 a 4 ≥5 –Local de metástases Pulmão Baço, Rim TGI Cérebro, fígadoNúmero de metástases – 1‑4 5‑8 >8Falha à primeira quimioterapia – – Monoterapia 2 drogas ou mais

* Intervalo (em meses) entre o fim do antecedente gestacional (quando conhecido) e o início dos sintomasFIGO Oncology Committee Report. FIGO staging for gestacional trophoblastic neoplasia 2000. International Journal of Gynaecology and Obstetrics 2002; 77:285‑287.80



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Estudo retrospectivo relatou diminuição no número de ciclos de QT necessários para alcançar remissão e taxa de cura sem necessidade de QT adicional de 9,4% em mulheres sub‑metidas à um segundo esvaziamento uterino.93 O benefício parece ser maior quando o hCG encontra‑se inferior a 1.500UI/L no momento do esvaziamento.94 No entanto, esta recomen‑dação permanece controversa e estudos prospectivos e randomizados são necessários para confirmar os benefícios do esvaziamento uterino repetido.

Para este grupo de pacientes, a terapia de primeira linha depende do desejo de preservar a fertilidade. Para pacientes com prole constituída, pode‑se oferecer HTA associada a um ciclo de monoquimioterapia adjuvante, com intuito de eliminar metástases ocultas.66

Apesar da extensa experiência no tratamento da NTG de baixo risco acumulada ao longo dos anos e da descrição de mais de 14 tipos diferentes de regimes quimioterápicos, não há consenso acerca da primeira linha de tratamento. Na ausência de fortes evidências que con‑firmem a superioridade de um método, diversos tratamentos são arbitrariamente utilizados por diferentes centros.92,95 No entanto, há consenso sobre o uso de monoquimioterapia com MTX ou ActD para estas pacientes.65 São relatadas taxas de indução de remissão entre 50 e 90%, para estas duas drogas.67

Três regimes são mais frequentemente utilizados:1 MTX semanal intramuscular (IM) em baixas doses;2 Pulsos de ActD endovenosa (EV) a cada 2 semanas; e3 várias outras dosagens de MTX com ou sem Ácido Folínico (AF) de resgate.95

A Tabela 2 mostra as taxas de remissão primária de acordo com o regime de QT utilizado. A variabilidade na resposta primária reflete diferenças nas dosagens das drogas, horários

e vias de administração, bem como na seleção de pacientes. De um modo geral, injeção IM semanal ou infusão EV intermitente de MTX e protocolos com ActD a cada 2 semanas são menos efetivos que protocolos com MTX e ActD por 5 dias e MTX/AF por 8 dias. Porém, apesar das diferentes taxas de remissão inicial com a QT primária, quase todas as pacientes são curadas com preservação da fertilidade.65

O regime com MTX 30‑50mg/m2 semanal tem a vantagem da comodidade, baixo custo e baixa toxicidade, porém apresenta a menor taxa de resposta completa quando comparado a qualquer outro regime e não é terapia apropriada para doença metastática ou CCA.65

A ActD tem sido utilizada como terapia primária quando há comprometimento renal ou hepático ou contra‑indicações para uso do MTX e terapia secundária quando há resistência ao MTX. Possui mais efeitos adversos (náuseas, alopécia) que o MTX e há risco de dano

Tabela 2 – taxas de remissão primária na neoplasia trofoblástica Gestacional de baixo risco de acordo com o regime utilizado

Regime de QT Taxa de remissão primária %

1) MTX 0,4 mg/kg (máximo 25mg) /dia EV ou IM por 5d; repetir a cada 14 dias 87‑93%2) MTX 30‑50 mg/m2 IM semanalmente 49‑74%3) MTX 1 mg/kg IM dias 1, 3, 5, 7; ácido folínico 0,1 mg/kg IM dias 2,4,6,8;

repetidos a cada 15‑18 dias, ou quando necessário74‑90%

4) MTX 100 mg/m2 push EV, após 200 mg/m2 em 500 ml SG5% a cada 12h; ácido polínico 15 mg IM ou VO 12/12h por 4 doses começando 24h após o início do MTX; repetir a cada 18 dias ou quando necessário

69‑90%

5) ActD 10‑13 mg/kg EV diariamente por 5 dias; repetidos a cada 14dias 77‑94%

6) ActD 1,25 mg/m2 EV cada 2 semanas 69‑90%7) Aternando regimes 1 e 5 (MTX/ActD) 100%

Lurain. Gestational trophoblastic disease II. Am J Obstet Gynecol 2011.65



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tissular local caso haja extravasamento durante a aplicação EV. Os regimes mais eficazes são ActD 10‑12mg/kg EV diariamente por 5 dias a cada duas semanas ou dose única de 1,25mg/m2 EV a cada 2 semanas.65,95

Diversos estudos tem comparado a eficácia de MTX versus ActD para o tratamento da NTG de baixo risco, a maioria retrospectivos e não randomizados.

Um estudo randomizado prospectivo recente do grupo Gynecologic Oncology mostrou que ActD 1,25mg/m2 EV a cada 2 semanas foi significativamente superior ao regime com MTX 30mg/m2 IM semanal, com taxa de resposta completa de 70% versus 53% (p=0,01), respectivamente. Contudo, ambos os regimes foram menos efetivos quando o escore era 5 ou 6 ou havia diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma.96

Outros estudos também relataram taxas superiores de remissão primária com ActD em pulsos quando comparada a regimes com MTX semanal,97,98 Yarandi et al., 2008), MTX por 5 dias99 e MTX/AF por 8 dias.100

Atualização dos dados sobre tratamento da NTG no John I. Brewer Trophoblastic Disease Center, em Chicago, com 359 pacientes tratadas entre 1979 e 2006, encontrou taxas de remissão completa com agente único de 79% (78% com MTX e 86% com ActD), com 92% de resposta completa com terapia de agente único sequencial. Os 8% restantes alcançaram remissão com agentes múltiplos e/ou cirurgia adjuvante.101

Estudo brasileiro, comparou três regimes de QT para NTG de baixo risco; MTX por 5 dias, ActD por 5 dias e combinação de MTX e ActD (MACT) e encontrou taxas de remissão pri‑mária de 69%, 71,4% e 79,1%, respectivamente, diferenças não significativas. Efeitos adversos foram significativamente mais frequentes no grupo MACT que naqueles tratados com agente único. Os autores afirmam que regimes com agentes únicos são tão efetivos quanto a combi‑nação de drogas estudada e sugerem que ActD é a droga menos tóxica e com melhor custo efetividade para o tratamento da NTG de baixo risco. No entanto, ressaltam que o MTX, pela facilidade de administração, pode ser a primeira escolha em áreas com baixos recursos.102

Embora o sistema de estadiamento da FIGO/OMS seja útil na determinação do tipo de QT a ser utilizada, diversos autores sugerem que alguns pontos ainda precisam ser refinados, por exemplo, a pontuação atribuída ao nível pré‑tratamento de hCG.103

Estudo recente observou o desenvolvimento de resistência à primeira linha de QT quando a classificação da FIGO/OMS apresentava escore 6 ou quando o nível de hCG era superior à 100.000UI/L. Baseados nestes achados, os autores sugerem mudança no ponto de corte para doença de baixo risco de 6 para 5, ou atribuição de pontuação 6 ao invés de 4 para pacientes com hCG pré‑tratamento superior a 100.000 UI/L.104

Evidências sugerem que pacientes com hCG superior a 400.000UI/L devem iniciar trata‑mento quimioterápico com agentes múltiplos, devido à resistência significativamente mais alta à monoquimioterapia.103

Estudo realizado no Charing Cross Trophoblastic Disease Center também demonstrou redução da eficácia do esquema MTX/AF com o aumento do escore prognóstico. A taxa de resposta completa para pacientes com escore 0 e 1 foi 75% com queda para menos de 50% quando o escore estava entre 3‑5 e para 31% quando o escore era 6.105

Independente do esquema de monoquimioterapia utilizado, a QT deve continuar até que o hCG retorne aos valores normais e pelo menos mais três cursos de QT tem sido administrado após o primeiro hCG normal. A droga em uso deve ser substituída por outra caso seja obser‑vado platô de hCG ou instale‑se toxicidade que não permita dose ou frequência adequada de



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tratamento. Se houver elevação significativa de hCG, aparecimento de metástases ou resis‑tência sequencial aos agentes únicos, deve‑se instituir poliquimioterapia.65

Ao que parece, qualquer regime de ActD promove taxas de remissão primária superior aos esquemas com MTX, porém, a maioria dos estudos comparam ActD pulsada à MTX semanal, regime que tem sido visto como menos efetivo que aqueles com 5 e 8 dias de trata‑mento.92

Quanto aos efeitos adversos, a comparação entre os estudos é difícil frente à heterogeni‑cidade das pacientes envolvidas. Os efeitos adversos mais comuns para ambas as drogas são náuseas, anemia e fadiga,92 semelhantes em ambos os regimes, pulsado de ActD e MTX em doses baixas. Porém, Lertkhachonsuk et al. relataram efeitos adversos mais graves, como alo‑pécia e mucosite, no grupo que utilizou ActD.100

Aguarda‑se resultados de um estudo prospectivo e randomizado, com resultados previstos para 2016, que está sendo realizado pelo Gynecology Oncology Group comparando MTX/AF por 8 dias e MTX por 5 dias com ActD pulsada na tentativa de definir qual a melhor droga para terapia de primeira linha.92

Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco

Pacientes com NTG metastática de alto risco (FIGO estadio IV e estadios II e II com escore >7) devem ser tratadas com agentes quimioterápicos múltiplos, com ou sem radioterapia e cirurgia adjuvantes.65,66,77

Ao longo dos anos a terapia de escolha para agentes múltiplos tem sofrido mudanças. Nas décadas de 70 e 80, MTX, ActD e ciclofosfamida ou clorambucil (MAC) constituíam a primeira linha de tratamento, alcançando taxas de cura de 63‑71%. No início dos anos 80, sugeriu‑se que o regime contendo ciclofosfamida, hidroxiureia, ActD, MTX/AF, vincristina e doxorrubicina (CHAMOCA) aumentava as taxas de remissão primária para 82% porém, observou‑se que tanto a cura final quanto a taxa de remissão primária eram inferiores com CHAMOCA quando comparado ao regime MAC e que aquele resultava em maior toxici‑dade.65,66,77

Em 1980, descobriu‑se que o etoposide era um agente muito efetivo para NTG e que esquemas contendo esta droga em associação com alta dose de MTX, AF, ActD, ciclofosfa‑mida e vincristina (EMA‑CO) resultavam em aumento das taxas de remissão e sobrevida.65

O regime EMA‑CO (Tabela 3) tornou‑se então, a primeira escolha para o tratamento da NTG de alto risco, por sua baixa toxicidade e altas taxas de resposta completa e sobrevida.65,66,77

HTA primária ou secundária não é efetiva na redução da necessidade de QT ou taxas de indução de cura em mulheres com NTG de alto risco metastática, provavelmente pela maior carga de doença extra uterina presente nestas pacientes.106

As taxas de remissão primária para o regime EMA/CO variam de 54‑91% e apesar de ser o esquema mais comumente empregado no tratamento de pacientes com NTG de alto risco, as evidências atualmente disponíveis são incompletas, pois não há na literatura, estudos de alta qualidade que suportem a superioridade deste regime em comparação à outros esquemas de quimioterapia com agentes múltiplos.107

Evidências sugerem que QT de indução com EP (etoposide 100mg/m2 e cisplatina 20mg/m2) por um a dois ciclos antes do início do EMA/CO, em pacientes selecionadas, de alto risco (hCG superior à 100.000UI/L e escore FIGO/OMS > 12), é capaz de aumentar a sobrevida global e diminuir óbitos precoces.108



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Para determinar qual o tratamento mais eficaz e menos tóxico para estes casos, é neces‑sária a realização de estudos bem conduzidos, multicêntricos e com controle de variáveis que possam influenciar nas taxas de remissão e sobrevida, como escore de risco, presença de metástases hepáticas e cerebrais e uso de terapias adjuvantes (cirurgias, radioterapia, fator estimulador de colônia de granulócitos), por exemplo.107

Tratamento do Tumor Trofoblástico do Sítio Placentário e Tumor Trofoblástico Epitelioide

Devido à raridade, o tratamento destes tumores tem sido baseado em pequenas séries de casos descritas retrospectivamente.

São tumores relativamente resistentes à QT, com propensão à disseminação linfática. Por este motivo, HTA com ou sem linfadenectomia e salpingooforectomia bilateral, ocupa papel principal no tratamento quando a doença está confinada ao útero22,23,29,31 e é, por si só, cura‑tiva em 2/3 dos casos.107

Pode haver resposta ao regime EP‑EMA (Tabela 3) ou paclitaxel/cisplatina‑paclitaxel/eto‑poside (TE‑TP), esquemas indicados para pacientes com fatores prognósticos adversos ou doença disseminada.66,67

Tabela 3 – Protocolos dos regimes eMa/co e eMa/ePProtocolos dos regimes EMA/CO e EMA/EP

Dia Droga Dose

EMA/CO1 Etoposide

ActDMTX

100 mg/m2 diluídos em 200 ml de solução salina e infundidos EV em 30min

0,5 mg em push EV100 mg/m2 em push EV200 mg/m2 por infusão EV em 12h

2 Etoposide ActD

Ácido folínico


0,5 mg em push EV15 mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h após o início do

MTX8 Cyclofosfamida

Vincristina600 mg/m2 diluída em solução salina e infundida em 30min1 mg/m2 em push EV

EMA/EP1 Etoposide

ActDMTX


0,5 mg em push EV100 mg/m2 em push EV200 mg/m2 por infusão EV em 12h

2 EtoposideActD

Ácido folínico


0,5 mg em push EV15 mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h após o início do

MTX8 Cisplatina

Etoposide60 mg/m2 EV com hidratação prévia100 mg/m2 diluído em 200 ml de solução salina e administrada em 30min

Abreviações: ActD, actinomicina D; MTX, Metotrexato; EV, endovenoso; IM, intramuscular; VO, via oral.Goldstein DP, Berkowitz RS. Current Management of Gestational Trophoblastic Neoplasia. Hematol Oncol Clin N Am, 2012.66



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Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional resistente ou recidivante

Quimiorresistência ocorre quando há platô ou aumento nos níveis de hCG, com ou sem desenvolvimento de novas metástases, frequentemente enquanto a paciente está recebendo terapia. Por outro lado, o diagnóstico de recidiva exige pelo menos duas elevações nos níveis de hCG, na ausência de gestação, após alcançado um período de titulação normal.109 Ambas as condições são um desafio no tratamento da NTG.

Dados recentes relataram que número de cursos de QT consolidação administrados, diag‑nóstico clinicopatológico de coriocarcinoma, nível inicial alto de hCG, extensão da doença (metástases em cérebro, fígado e sistema gastrointestinal) e alto escore de risco OMS são fatores de risco associados à maiores taxas de doença resistente.91,110

Aproximadamente 5% das pacientes com NTG de baixo risco sem metástases e 10‑15% daquelas com metástases desenvolverão resistência à QT primária.111 Para doença de baixo risco, tratamento de resgate com outro agente único (ex.: ActD após quimioterapia com MTX) usualmente é tudo que é preciso quando o hCG está em platô.112 Quando há falha com a terapia sequencial com agente único, deve‑se instituir poliquimioterapia, sendo EMA‑CO o regime de segunda linha mais comumente utilizado.65

Estudos recentes sugerem que o índice pulsátil (PI) da artéria uterina inferior ou igual a 1 prediz aumento no risco de resistência ao MTX/AF em mulheres com NTG de baixo risco, podendo ser útil na estratificação das pacientes para terapia de primeira linha.113,114 Estudos prospectivos estão em andamento para confirmar este achado.

Quimiorresistência e doença recidivante ocorrem mais frequentemente em pacientes com NTG de alto risco.65

Cerca de 20‑30% das pacientes de alto risco terão resposta incompleta à QT de primeira linha ou recidiva após remissão e necessitarão de QT de resgate. Geralmente, esquemas com agentes alternativos, especialmente contendo cisplatina são necessários após falha da QT ini‑cial combinada.112

Devido às altas taxas de cura e poucos casos de resistência à QT, a maioria dos estudos neste grupo de pacientes são retrospectivos e baseados em séries de casos. Vários esquemas de resgate (Tabela 4) são utilizados em todo o mundo e não está claro quais regimes são mais efetivos e menos tóxicos,107 porém o regime EP‑EMA é o preferido e recomendado pela FIGO. A taxa de resposta completa com este esquema é superior na resistência (81,8%) quando comparada à recidivas (42,9%) e os efeitos adversos mais comuns são mielossupressão, náu‑seas, vômitos e hepatotoxicidade.115

Tabela 4 – Quimioterapia de resgate para ntG resistente ou recaídasREGIMES QUIMIOTERÁPICOS

EP‑EMA: Etoposide, MTX, ActD, Etoposide, CisplatinaBEP: Bleomicina, Etoposide, CisplatinaTE/TP: Paclitaxel, Etoposide /Paclitaxel, CisplatinaFA: 5‑Fluoracil, ActDFAEV: Floxurudina, ActD, Etoposide, VincristinaMBE: MTX, Bleomicina, EtoposideVIP/ICE: Ifosfamida, Cisplatina, Etoposide

Ngu, SF; Chan KKL. Management of Chemoresistant and Quiescent gestacional Trophoblastic Disease. Curr Obstet Gynecol Rep, 2014.109



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Para predição de resistência à QT com EMA/CO, estudos recentes sugerem a utilização de nomogramas de regressão de hCG e início de QT com agente platínico ao invés de EMA‑CO quando o hCG pré tratamento estiver acima do percentil 90.116

Além da QT de resgate, procedimentos auxiliares, como HTA, ressecção cirúrgica de sítios de doença resistente, radioterapia e técnicas de quimioembolização fazem parte do trata‑mento adjuvante destas pacientes.111,112

Powles et al. relataram sobrevida global em 5 anos de 93% para pacientes com recidivas e 43% para aquelas com doença quimiorresistente.117

Quimioterapia profilática na neoplasia trofoblástica gestacional

A quimioterapia profilática é proposta no sentido de reduzir o risco de malignização após o esvaziamento molar. Uberti & Fajardo (2009), do Centro de Doenças Trofoblásticas de Porto Alegre, à semelhança do que fazem alguns centros mundiais de referência, reco‑mendam a adoção de quimioterapia profilática com uma dose de actinomicina‑D (1,25 mg/m2) no momento do esvaziamento uterino, em pacientes com mola completa que preencham os critérios de alto risco para desenvolvimento de sequelas trofoblásticas.118

Todavia, em pacientes disciplinadas, as baixas morbidade e mortalidade conseguidas pelo monitoramento seriado com o hCG e a instituição da quimioterapia apenas naquelas com a NTG pós‑molar superam o risco potencial e o pequeno benefício da quimioterapia profilá‑tica. Por isso, não a empregamos.1

JJ acompanhamento pós‑tratamento da neoplasia trofoblástica gestacionalApós 3 dosagens consecutivas semanais de hCG indetectável e completada a QT, faz‑se

seguimento com dosagem sérica mensal de hCG por 12 meses.90 Alguns centros recomendam acompanhamento adicional após este período. No New England Trophoblastic Disease Center (Harvard Medical School) especialistas recomendam dois anos de seguimento para doença de alto risco e no Charing Cross Trophoblastic Disease Center (Reino Unido) o segui‑mento é realizado por toda a vida, com dosagem urinária de hCG a cada 6 meses após 5 anos de seguimento.66

Contracepção é obrigatória durante o seguimento, preferencialmente com anticoncepcio‑nais orais combinados. Dispositivos intrauterinos não devem ser inseridos até que os níveis de hCG tornem‑se indetectáveis.66

JJ recidiva da neoplasia trofoblástica gestacionalO risco global de recidiva é de 3‑9% no primeiro ano após a terapia e é incomum após 12

meses de hCG normal.66

JJ Impacto da neoplasia trofoblástica gestacional no futuro reprodutivoNo que se refere ao futuro reprodutivo após NTG, de há muito se sabe do potencial muta‑

gênico e teratogênico dos agentes quimioterápicos. É correntio que até 50% das pacientes tratadas com quimioterapia para linfoma de Hodgkin cursam com falência ovariana per‑manente e infertilidade.119 Os fatores associados aos efeitos gonadotóxicos da quimioterapia incluem a idade da paciente, o regime quimioterápico, a dose e a duração do tratamento. Sabe‑se que a quota de folículos ovarianos é determinada antes do nascimento, de modo que



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no menacme as células germinativas ovarianas não mais se proliferam, diferentemente do que ocorre nos testículos. Assim, agentes citotóxicos que necessitam da proliferação celular para atuar, causam menos lesões ovarianas do que os agentes alquilantes que lesam o ácido deso‑xirribonucléico (DNA) na intimidade celular. Dos quimioterápicos frequentemente empre‑gados no tratamento da NTG, são antiblásticos citotóxicos o metotrexate, a actinomicina‑D, o etoposide e a vincristina; sendo alquilantes a cisplatina e a ciclofosfamida. Uma vez em que há eventual lesão ovariana, por vezes com destruição folicular, por outras com fibrose ovariana, algumas pacientes experimentam uma elevação do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), com queda dos níveis de estradiol, podendo levar a uma amenorreia temporária. Trata‑se de fenômeno passageiro que logo cede aos ciclos ovu‑latórios. Desta forma, são consignadas muitas gravidezes havidas após quimioterapia para NTG.

Coube a Van Thiel et al. (1970) a primeira investigação de gravidez após quimioterapia para tratamento de NTG.120 Os autores analisaram 88 gravidezes havidas em 50 mulheres que receberam antiblásticos para NTG e concluíram não haver aumento de complicações obsté‑tricas ou perinatais. Ainda assim, diagnosticaram três casos (4%) de anomalias congênitas: síndrome de Pendred, tetralogia de Fallot e hemangiomas múltiplos. Dois anos mais tarde, Van Thiel et al. (1972) especularam que mulheres que cursaram com NTG poderiam ter mecanismo de invasão placentária anômalo, pois observaram quatro casos (4%) de acretismo placentário em 90 gestações após NTG.121

Ross procedeu à investigação sobre a evolução de gravidezes em mulheres tratadas para NTG. Das 96 gravidezes consignadas, resultaram 77 (81%) partos a termo com recém‑nas‑cidos saudáveis, 15 (16%) abortamentos espontâneos, 2 (3%) natimortos e 2 (3%) anomalias congênitas.126

Importante trabalho foi apresentado por Song et al. acerca do futuro reprodutivo após quimioterapia para mola invasora e coriocarcinoma. Entre 1959 e 1980, 256 pacientes foram submetidas à quimioterapia para NTG, das quais 205 (80%) engravidaram após a remissão, totalizando 355 gravidezes. Vinte e três (6,4%) interromperam deliberadamente a gravidez; 26 (7,3%) abortaram espontaneamente; duas (0,5%) gravidezes foram ectópicas; 20 (6,7%) tiveram partos pré‑termo; e cinco (1,4%) conceptos foram natimortos, sendo dois por causa não determinada e três por prolapso de cordão, placenta prévia total e anoxia intrauterina. Dos 303 (85,3%) nascidos vivos, seis (1,9%) morreram: três no período neonatal por anomalia congênita incompatível com a vida (anencefalia, hidrocefalia e cardiopatia) e três durante o primeiro ano de vida. As 295 (97,3%) crianças restantes apresentaram crescimento e desen‑volvimento normais, tendo a mais velha 25 anos à época da elaboração do trabalho. Noventa e quatro crianças foram submetidas a estudo citogenético de linfócitos periféricos, não sendo encontrado aumento de aberrações cromossômicas, mostrando ser a quimioterapia indene à prole. Com relação ao período em que ocorreram as gravidezes, os autores observaram que 40,6% das pacientes gestaram após dois anos da remissão e 8,5% no primeiro ano após a remissão, sendo de três meses o menor intervalo de gravidez após a alta. Complicação obsté‑trica foi representada pelo acretismo placentário, presente em 26 (7,3%) gravidezes, respon‑sável por 16 casos de hemorragia pós‑parto e 10 casos de retenção placentária. Concluíram os autores que a quimioterapia não exerce efeito deletério nas gerações subsequentes ao tra‑tamento para NTG, nem altera o prognóstico materno. Creditaram o elevado índice de acre‑tismo placentário às curetagens sucessivas, lesivas ao endométrio, não atribuindo ônus algum à quimioterapia.126



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Nos casos de NTG de alto risco, o tratamento é feito com esquemas contendo vários agentes quimioterápicos, a constituir poliquimioterapia. São regimes por vezes tóxicos, mas que têm permitido taxas de cura satisfatórias, mesmo em pacientes com múltiplas metástases. Uma vez curadas, mantendo a matriz reprodutiva, desejosas por nova gravidez, estas pacientes têm engravidado e o resultado de suas gravidezes têm sido objeto de análise de vários estudos.

Ayhan et al. analisaram 65 gravidezes de 49 mulheres tratadas para NTG. Ainda que os autores não comparassem os resultados entre monoquimioterapia (45 pacientes) e poliqui‑mioterapia (quatro pacientes), as gravidezes após, no mínimo, 12 meses do último ciclo de quimioterapia, resultaram em 42 (64,7%) partos a termo com recém‑nascidos saudáveis; oito (12,3%) abortamentos espontâneos; sete (10,7%) abortamentos eletivos; quatro (6,1%) partos pré‑termo; três (4,6%) gravidezes molares recorrentes; um (1,5%) natimorto; não sendo observada nenhuma malformação congênita neste estudo.127

Dados do J. I. Brewer Trophoblastic Disease Center de Chicago / EUA mostraram 176 gra‑videzes ocorridas em 122 pacientes tratadas com quimioterapia (esquemas de monoquimio‑terapia e quimioterapia com múltiplos agentes, não estudados separadamente pelos autores) para NTG não metastática entre 1962 e 1982. Das gravidezes analisadas, 128 (72,7%) evolu‑íram para parto a termo com recém‑nascidos saudáveis; 28 (15,9%) abortamentos espontâ‑neos; 15 (8,5%) abortamentos eletivos; quatro (2,3%) partos pré‑termo; um (0,7%) caso de DTG recorrente; e um feto (0,7%) com anomalia congênita.128

Importante trabalho foi realizado por Woolas et al. no Charing Cross Gestational Trophoblastic Disease Center, em Londres / UK, a fim de determinar a influência da quimio‑terapia, por agente único ou por múltiplos agentes, no futuro reprodutivo das pacientes após tratamento de NTG. O estudo incluiu 728 pacientes com NTG atendidas entre 1957 e 1990. Das 392 pacientes que receberam monoquimioterapia (MTX), apresentando seguimento em média de 11,5 (2,7 – 27,2) anos, 327 (83,4%) cursaram com gravidez normal a termo e recém‑nascidos hígidos; 38 (9,7%) abortamentos espontâneos; 12 (3%) natimortos; e 27 (6,9%) pacientes não conseguiram engravidar. Das 336 pacientes que receberam poliquimio‑terapia (incluindo regimes com ActD, ciclofosfamida, 6‑mercaptopurina, vincristina, etopo‑side e cisplatina), apresentando seguimento em média de 12,8 (2,7 – 32) anos, 280 (83,3%) cursaram com gravidez normal a termo e recém‑nascidos hígidos; 35 (10,4%) abortamentos espontâneos; sete (2%) natimortos; e 21 (6,2%) pacientes não conseguiram engravidar. Os autores concluíram não haver diferença significativa nos parâmetros obstétricos ou perina‑tais naquelas tratadas por monoquimioterapia ou poliquimioterapia. Contudo, salientaram o elevado número de natimortos quando se analisa o perfil perinatal global após quimioterapia, independente do número de drogas utilizadas. Foram consignados 19 (2,6%) casos de nati‑mortos na série apresentada, estatisticamente significante quando comparada à população inglesa.129

Garner et al. analisaram 581 gestações havidas em pacientes que receberam quimioterapia para NTG entre 1965 e 2001 no New England Trophoblastic Disease Center, em Boston / USA. Observaram 393 (67,7%) gravidezes normais com partos a termo e recém‑nascidos saudáveis; 99 (17%) abortamentos espontâneos; 35 (6%) partos pré‑termo; 28 (4,8%) abor‑tamentos eletivos; 10 (2,3%) casos de anomalias congênitas; nove (1,5%) natimortos; e sete (1,2%) gravidezes ectópicas. Ainda que os autores não estudassem as gravidezes conside‑rando o número de agentes quimioterápicos usados no tratamento da NTG ou mesmo apre‑sentassem o intervalo de tempo em que estas gravidezes ocorreram em relação ao término da quimioterapia, concluíram não haver diferença significativa entre os resultados obstétricos



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e perinatais das gravidezes havidas após quimioterapia para tratar NTG.130 Contudo, reite‑raram a observação de Woolas et al.129 no que tange à incidência elevada de natimortos.130

Recomenda‑se, para essas pacientes, seguimento pré‑natal normal, com ultrassonografia no primeiro trimestre, cuidadosa avaliação da placenta e dosagem quantitativa do b‑hCG 42 dias pós‑parto.

Sevitz relatou a primeira gravidez após coriocarcinoma tratado com regime EMA/CO. Tratava‑se de caso de mola recorrente com evolução para coriocarcinoma metastático, em que foram necessários oito ciclos de EMA/CO para obter a cura. A paciente engravidou 12 meses após o término do regime EMA/CO e teve pré‑natal normal e recém‑nascido sau‑dável.131

Há que se salientar, entretanto, o possível potencial teratogênico dos quimioterápicos agrupados no regime EMA/CO. Bower et al. verificaram três (2,6%) casos de anomalias con‑gênitas ao analisarem 112 recém‑nascidos de mulheres tratadas com EMA/CO para NTG. Ainda assim, os autores concluíram que gravidezes havidas após 12 meses do término da quimioterapia não cursam com incidência aumentada de malformações congênitas.132

Lok et al. investigaram os resultados obstétricos e a incidência de infertilidade em pacientes com NTG tratadas com regime EMA/CO. Nesse estudo, o seguimento após a alta foi mantido em 27 pacientes, das quais 18 (66,6%) retornaram aos ciclos ovulatórios normais, seis (22,2%) apresentaram ciclos irregulares e três (11,1%) tiveram amenorreia persistente. Dentre as 18 pacientes que retornaram aos ciclos ovulatórios, 12 conceberam, resultando 21 gravidezes: 16 (76,1%) partos a termo com recém‑nascidos saudáveis; dois (9,5%) abortamentos espontâ‑neos; dois (9,5%) partos pré‑termo com recém‑nascidos malformados (cardiopatia congênita e anencefalia). Esses resultados não apresentaram significância estatística quando compa‑rados à população da Holanda.133

Durante o seguimento para NTG, as pacientes fazem dosagens periódicas do b‑hCG a fim de detectar‑se formas persistentes e metastáticas da doença. Após três dosagens consecutivas normais, dosa‑se o hormônio em 15 dias e depois mensalmente até completar 12 meses, quando as pacientes são liberadas para engravidar. Contudo, não são raros os casos de gra‑videz antes da alta do seguimento.

Gravidez, ainda no seguimento pós‑NTG, representa importante óbice à detecção precoce das recidivas desta neoplasia. Recomenda‑se, criteriosamente, que as gravidezes após qui‑mioterapia ocorram depois de 12 meses do último ciclo de quimioterapia a fim de lobrigar NTG recidivante, o que é mais frequente no primeiro ano do seguimento. Ademais, deve‑se propiciar intervalo suficiente para que os oócitos lesados pelos agentes antiblásticos possam ser substituídos pelo recrutamento de novos oócitos. Ainda que 12 meses após o término da quimioterapia seja intervalo de tempo recomendado pela maioria dos autores, salientando que 90% das recidivas ocorrem neste período (Kohorn, 1999),134 outros autores (Mutch et al.; Kjer & Iversen, 1990) recomendam período ainda maior para uma nova gravidez após quimioterapia para NTG.135,136 Mutch et al. sugerem que este período deve ser de, no mínimo, três anos, uma vez que 50% das recidivas de NTG, em sua casuística, ocorreram em três meses, 85% antes de 18 meses e 36 meses foi necessário para todos os casos de recidiva se manifestar.135

Tuncer et al. analisaram 41 pacientes com NTG que engravidaram antes de um ano após o último ciclo de quimioterapia. Todas as pacientes tinham, ao menos, um valor de b‑hCG normal, ocorrendo a gravidez, em média, 6,3 meses após o tratamento quimioterápico. Destas 41 gravidezes, resultaram 24 (58,5%) partos a termo com recém‑nascidos saudáveis; três (7,3)



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partos pré‑termo; 10 (24,4%) abortamentos eletivos; três (7,3%) abortamentos espontâneos e uma (2,4%) gravidez molar recorrente. Houve um (2,4%) caso de recidiva de NTG durante a gravidez; tratava‑se de coriocarcinoma com metástase pulmonar, que determinou a anteci‑pação do parto com 28 semanas de gravidez a fim de iniciar‑se quimioterapia. Ainda assim, os autores concluíram não haver risco aumentado nas gravidezes havidas com menos de 12 meses do último ciclo de quimioterapia, classificando estas gestações como “razoavelmente seguras”.137

Kohorn relatou acerca da segurança de engravidar‑se com menos de um ano pós‑trata‑mento quimioterápico para NTG. Consignou 230 gestações havidas antes de completar um ano de seguimento pós‑NTG, cujos resultados evidenciaram 166 (72,2%) partos a termo, com recém‑nascidos saudáveis; 57 (25%) abortamentos eletivos; uma (2,2%) gravidez molar recorrente; cinco (2,2%) casos de recidiva de NTG; e nenhum aborto espontâneo. A despeito dos resultados favoráveis, recomenda o autor que as pacientes aguardem no mínimo 12 meses após a quimioterapia para engravidar.134

Entre 1966 e 1996, Lan et al. avaliaram 22 pacientes que engravidaram há menos de um ano da quimioterapia para NTG. Destas gravidezes resultaram nove (40,9%) partos a termo com recém‑nascido saudável; um (4,5%) parto pré‑termo; seis (27,2%) abortamentos ele‑tivos; quatro (18,1%) abortamentos espontâneos; um natimorto (4,5%); dois (9%) casos de DTG recorrente: uma gravidez molar e outro coriocarcinoma pós‑parto. O intervalo médio entre o final da quimioterapia e a gravidez foi de 10,2 meses no grupo em que prevaleceram os partos a termo com recém‑nascidos saudáveis, e de 5,8 meses naquele em que predomi‑naram as perdas fetais, com diferença estatística significativa entre esses grupos. Os autores concluíram que gravidezes com menos de um ano após tratamento quimioterápico para NTG apresentam melhor prognóstico se a concepção ocorrer com mais de seis meses depois do término da quimioterapia; ao revés, com menos de seis meses, maiores são as chances de perdas fetais.138

Blagden et al. estudaram 230 mulheres que engravidaram antes de completar um ano pós‑NTG, das quais 164 (71,3 %) evoluíram para parto a termo com recém‑nascido saudável; 35 (15%) abortamentos eletivos; 26 (11%) abortamentos espontâneos; três (1,3%) casos de DTG recorrente; dois (0,8%) natimortos; três (1,3%) anomalias congênitas; 15 (7%) casos de recidiva da NTG, dos quais 4 (2%) casos no grupo de monoquimioterapia e 11 (5%) casos no de poliquimioterapia. Houve diferença significativa na incidência de gravidezes entre aquelas que receberam monoquimioterapia (22%) daquelas que foram tratadas com poliquimio‑terapia (10%). Atribui‑se isto ao fato do MTX – principal agente da monoquimioterapia – apresentar menos toxicidade, propiciando melhor recuperação ovariana, diferentemente dos esquemas com multi‑agentes. Abortamento espontâneo foi mais frequente naquelas tratadas com poliquimioterapia. Ainda assim, a incidência de abortamento espontâneo foi menor do que a habitualmente esperada para a população em geral. Também não foi significativa a presença de anomalias congênitas consignadas nos produtos destas gravidezes. Sinalaram os autores, por fim, que, a despeito de não ter ocorrido morte materna devido à complica‑ções decorrentes de NTG recidivante, uma paciente cursou a gravidez com dispneia intensa devido à extensa metástase pulmonar de coriocarcinoma diagnosticada na gravidez. Assim, postergar a gravidez após 12 meses do término da quimioterapia assevera, demais de segu‑rança à gestação e ao concepto, intervalo de tempo suficiente para detectar NTG recidivante e suas complicações vigente gravidez.139



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Matsui et al. analisaram 137 pacientes que engravidaram durante o seguimento pós‑NTG no Hospital Universitário de Chiba / Japão. As gravidezes ocorridas com menos de 6 meses do último ciclo de quimioterapia cursaram com mais anormalidades gestacionais, quando comparadas àquelas após 12 meses da última quimioterapia. Os autores verificaram maior proporção de abortamentos espontâneo, natimorto e DTG recorrente em pacientes que engravidaram dentro de seis meses pós‑quimioterapia (6/16 – 37,5% versus 11/99 – 10,5%).140

Atualmente, os especialistas preconizam contracepção pelo menos durante um ano em pacientes com NTG, depois do sucesso da quimioterapia. Entretanto, no caso de uma paciente conceber antes de completar um ano pós‑tratamento, não é necessária a interrupção da gravidez, aconselhando‑se pré‑natal cuidadoso para vigiar o desenvolvimento e a vitabi‑lidade do feto.

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Capítulo 2Mudança na História Natural da Gravidez Molar

JJ 1. resumoObjetivo. Avaliar mudanças nos parâmetros clínicos, diagnósticos e terapêuticos da

gravidez molar nos últimos 25 anos. Metodologia. Realizou‑se estudo tipo coorte retros‑pectivo com análise de 2216 prontuários médicos de pacientes com diagnóstico de mola hidatiforme acompanhadas no Centro de Referência de Doença Trofoblástica Gestacional do Rio de Janeiro, entre janeiro de 1988 e dezembro de 2012. Na análise estatística da história natural das pacientes com gravidez molar, foram utilizadas análises de séries temporais, avaliadas pelo teste de Cox‑Stuart e ajustadas por modelos de regressão linear. Resultados. Observou‑se tendência temporal linear de diminuição da idade gestacional do diagnóstico da gravidez molar, refletindo‑se na redução na ocorrência de hemor‑ragia, hiperemese e pré‑eclâmpsia. Isso decorreu do elevado emprego da ultrassonografia como método diagnóstico. Observou‑se também tendência de aumento na ocorrência da mola hidatiforme completa, assim como aumento na realização da vácuo‑aspiração ute‑rina. Ainda que se tenha encontrado tendência para redução da duração do seguimento pós‑molar, isso não se acompanhou de alteração no intervalo para remissão da doença ou na sua progressão para neoplasia trofoblástica gestacional. Conclusão. O diagnóstico precoce da gravidez molar, feito pela ultrassonografia, alterou a história natural da gra‑videz molar, especialmente em seus parâmetros clínicos. Todavia, isso não foi capaz de reduzir os casos de neoplasia trofoblástica gestacional, dilema que ainda desafia os que lidam com esses trofoblastomas.

Palavras‑chave: doença trofoblástica gestacional, mola hidatiforme, ultrassonografia, pré‑eclampsia, hipertireoidismo, hemorragia uterina.

JJ 2. abstractObjective. To evaluate changes in clinical, diagnostic and therapeutic parameters of molar

pregnancy in the last 25 years. Methods. A retrospective cohort study of 2,216 medical records of patients with hyda‑

tidiform mole treated in the Gestational Trophoblastic Disease Center of Rio de Janeiro, between January 1988 and December 2012. In the statistical analysis of the natural history of


52

patients with molar pregnancy, time series analyses were used, evaluated by Cox‑Stuart test and adjusted for linear regression models.

Results. It was observed linear temporal trend of gestational age decrease of molar preg‑nancy diagnosis, reflecting the reduction of the bleeding, hyperemesis and preeclampsia occurrence. This was due to the high use of ultrasonography as diagnostic method. It was also observed an increase tendency of the complete hydatidiform mole occurrence, as well as increase in attainment of uterine vacuum aspiration. Despite of the tendency to reduce the duration of postmolar follow‑up, it was not followed by changes in the time of disease remis‑sion or its progression for gestational trophoblastic neoplasia.

Conclusion. Early diagnosis of hydatidiform mole, notably made by ultrasonography, changed the natural history of molar pregnancy, especially in its clinical parameters. However, it was not able to reduce the cases of gestational trophoblastic neoplasia, dilemma that still defies those who deal with these trophoblastomas.

Keywords: gestational trophoblastic disease, hydatidiform mole, ultrasound, pre‑eclampsia, hyperthyroidism, uterine hemorrhage.

JJ 3. IntroduçãoÉ a gravidez molar o espectro benigno da doença trofoblástica gestacional (DTG), repre‑

sentada por duas entidades clínicas distintas alcunhadas por mola hidatifome completa (MHC) e mola hidatifome parcial (MHP)1‑4. A importância clínica dessa contrafação repro‑dutiva decorre da possibilidade da progressão da mola hidatiforme para a neoplasia trofo‑blástica gestacional (NTG), o que ocorre em 15 a 20% dos casos de MHC e em cerca de 5% dos casos de MHP5‑7.

A ocorrência da gravidez molar tem particularidades regionais, acometendo 1,1:1000 ges‑tações em mulheres europeias8,9, 1,19:1000 grávidas norte‑americanas10 e 4,65:1000 gestantes brasileiras7,11,12.

Classicamente, a mola hidatiforme (MH) exibe, ao diagnóstico, sintomatologia exube‑rante, com pacientes apresentando hemorragia transvaginal copiosa, útero aumentado para a idade gestacional, cistose tecaluteínica ovariana, hiperemese, pré‑eclâmpsia, hipertireoi‑dismo e insuficiência respiratória13,14.

Após a confirmação diagnóstica de gestação molar, a cavidade uterina deve ser esvaziada de inopino. O procedimento de escolha para o esvaziamento uterino é a vácuo‑aspiração a fim de minorar os riscos cirúrgicos, notadamente perfuração uterina e síndrome de Asherman, como também para interromper a ocorrência de complicações clínicas da gravidez molar12,15.

Após a abordagem inicial, a paciente deve ser seguida por equipe multidisciplinar e multi‑profissional, coordenada por especialista versado nesses trofoblastomas. Singular nesses casos é a imperiosa necessidade de acompanhamento dessas pacientes em Centros de Referência, o que diminui em 10 vezes a morbi‑mortalidade dessa doença16‑20.

O seguimento pós‑molar rigoroso e sistemático permite o diagnóstico precoce da NTG, contribuindo para a redução das taxas de doença metastática e das formas de alto risco21.

Decerto que altas taxas de abandono da vigilância hormonal são observadas mesmo nos casos considerados de NTG de alto risco. Pensando nisso, tem‑se tentado identificar grupos com indicadores prognósticos de maior risco, a fim de receber uma assistência diferenciada22, com consultas médicas mais espraiadas ou alta antecipada23,24, ou mesmo com a adoção da controversa quimioterapia profilática25.



53

Mudança invulgar na última meia centúria foi a progressiva incorporação dos préstimos ultrassonográficos no diagnóstico da DTG. O impacto causado pela ultrassonografia (US) tem contribuído para a mudança da apresentação clínica da gravidez molar nos últimos anos. Mercê desse método ancilar, tem sido correntio o aparecimento de pacientes assintomáticas na vigência de gestação molar.22,26‑28 Ao revés, apesar do diagnóstico precoce de MH, exarado pela US, reduzir a incidência das manifestações clínicas da DTG, isso parece não afetar a ocorrência de NTG, paradigma que ainda permanece como grande desafio para os estudiosos dessa doença e que merecerá futuras investigações.8,26,29

JJ 4. objetivo4.1 Objetivo geral

Avaliar se houve mudança temporal na história natural da gravidez molar no último quartel de século.

4.2 Objetivos específicos

4.2.1 Delinear o comportamento temporal dos aspectos sociodemográficos, apresentação clí‑nica, bioquímica e morfológica da gravidez molar. 4.2.2 Caracterizar o papel dos métodos propedêuticos envolvidos no diagnóstico da mola hidatiforme nos períodos estudados.4.2.3 Apresentar as formas de esvaziamento uterino ao longo da coorte.4.2.4 Avaliar o tempo para remissão da doença, assim como o abandono do seguimento pós‑molar.4.2.5 Analisar a tendência da ocorrência de NTG pós‑molar.

JJ 5. Metodologia5.1 Delineamento

Estudo com dados secundários obtidos dos prontuários médicos do Centro de Referência em Doença Trofoblástica Gestacional do Rio de Janeiro de pacientes atendidas entre janeiro de 1988 e dezembro de 2012.

5.2 População‑alvo

Foram analisados 2.216 prontuários médicos de gestantes com diagnóstico de mola hida‑tiforme (CID 9 630x até 31 de dezembro de 1995 e CID 10 O01 a partir de 01 de janeiro de 1996) confirmados por anatomia patológica (histopatologia e/ou imunoistoquímica) que foram submetidas ao esvaziamento uterino no Centro de Referência do Rio de Janeiro.

5.2.1 Critérios de exclusãoForam excluídas desse estudo pacientes com gravidez molar gemelar (14 casos) e aquelas

que não retornaram ao seguimento pós‑molar após o esvaziamento uterino (15 casos).

5.3 Fonte de seleção

O Centro de Referência em Doença Trofoblástica Gestacional do Rio de Janeiro engloba pacientes atendidas nos serviços da 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da



54

Misericórdia do Rio de Janeiro, da Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro e do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense. Vale citar que todos os casos foram minuciosamente descritos e arquivados, contribuindo para a coleta de dados e a execução dessa investigação30.

5.4 Variáveis

As seguintes variáveis foram observadas e usadas na construção das séries temporais:

5.4.1 Variáveis Sociodemográficas e Obstétricas• Idadenaadmissão(anos)• Anosdeescolaridade• Etnianãobranca(%)• Númerodegestações• Paridade

5.4.2 Variáveis de apresentação Clínica, Bioquímica e Morfológica• Idadegestacional(semanas)• hCGnaadmissão(emmUI/mL)• Hemorragia(%)• Útero aumentadopara a idade gestacional (definido comoúteromedindo aomenos 4

centímetros acima do esperado para a idade gestacional) (%)• Cistos tecaluteínicosmaiores que 6 centímetros (medidospelaultrassonografiapélvica

por via transvaginal e / ou abdominal) (%)• Pré‑eclâmpsia (tensão arterial maior ou igual a 140mmHg na avaliação sistólica ou

90mmHg na medição diastólica e proteinúria maior ou igual a 300mg em 24h) (%)• Hiperemese(presençade5oumaisepisódiosdevômitospordia,comousemalterações

metabólicas) (%)• Hipertireoidismo(definidocomoníveisséricosdeTSHmenorque0,01eT4livreacima

de 1,5 ng/dL) (%) • Insuficiênciarespiratória(%)• Embolizaçãotrofoblástica(%)• Mola hidatiforme completa (diagnosticada através dos critérios morfológicos e

imuno‑histoquímicos) (%).

5.4.3 Variáveis de Diagnóstico e de Tratamento da Gravidez Molar• Diagnósticofeitoporexameclínico(%)• Diagnósticofeitoporeliminaçãodevesículas(%)• DiagnósticofeitoporUS(%)• Diagnósticofeitoporhistopatologia(%)• Esvaziamentouterinoporvácuo‑aspiração(%)• Esvaziamentouterinopordilataçãoecuretagem(%)• Esvaziamentouterinoporhisterotomia(%)• EsvaziamentouterinoporHTA(%)



55

5.4.4 Variáveis de Prognóstico da Gravidez Molar• Tempo (em semanas) para remissão (definido como o período entre o esvaziamento

uterino e a terceira dosagem de hCG inferior a 5 mUI/mL) (%)• EvoluçãoparaNTG(%)• Duração do seguimento pós‑molar (em meses) (definido como o período entre o

esvaziamento uterino e a alta do seguimento, com consequente liberação para nova gravidez).

• Abandonodoseguimentopós‑molarcomhCGpositivo(acimade5mUI/mL)(%).Considerou‑se ocorrência de NTG pacientes que apresentavam 4 dosagens semanais de

gonadotrofina coriônica humana (hCG) em plateau ou 3 dosagens semanais ascendentes de hCG; casos de histopatologia evidenciando coriocarcinoma, ou presença de metástase no cérebro, fígado, sistema gastrointestinal ou massa maior que 2cm na radiografia de tórax. Vale salientar que o diagnóstico da NTG é químico‑hormonal, prescindindo da histopato‑logia.

5.5 Amostragem

Utilizou‑se amostragem aleatória simples de casos de pacientes com mola hidatiforme em cada ano. Em alguns anos, todos os casos foram selecionados. Em outros anos, as pacientes foram selecionadas aleatoriamente por um plano amostral sem reposição.

5.6 Análise Estatística

Na análise estatística das mudanças nos parâmetros clínicos da gravidez molar, foram uti‑lizadas análises de séries temporais. Para tal, tendo como unidade elementar a gestante em um determinado ano, cada variável numérica foi agregada na média e cada variável categó‑rica foi agregada em percentual para a construção de séries temporais com observação anual efetiva entre 1988 e 2012.

A tendência de cada série foi testada pelo teste de Cox‑Stuart. Para as séries que foram consideradas não‑estacionárias (ou seja, que apresentaram

tendência de aumento ou redução para os próximos anos) foram ajustados modelos de regressão linear ou quadrático com auxílio do software SPSS, v17.0 para estimar o aumento ou redução anual.

A regressão linear também foi estimada em variáveis que, a despeito do teste de Cox‑Stuart não demonstrarem tendência, havia uma razão lógica do ponto de vista biológico para sus‑peitar‑se de uma tendência não estacionária.

A adequação destes modelos ajustados foi avaliada por análise de resíduos e diagnóstico à procura de violações grosseiras de pressupostos teóricos.

5.7 Limitações

Ao se analisar séries temporais alguns pontos devem ser tratados com cautela. Tais pontos são mostrados a seguir:

i) Determinação do intervalo de amostragemSéries contínuas precisam ser discretizadas para serem estatisticamente analisadas. Essa

discretização é feita com a determinação do intervalo entre dois momentos de observação. O intervalo adotado nesta pesquisa foi de 1 ano por dois motivos:



56

a) Parece não haver evidências de que as séries sob análise variem mensalmente; e b) Entre 1988 a 2012 são 25 anos, ou seja, 25 pontos de observação e 25 pontos é uma

quantidade relativamente grande de pontos para estimativas do comportamento das séries.

ii) A determinação do número de curvasTendo em mente a ideia de que uma série é apenas uma das possíveis realizações de um

processo, quanto mais realizações forem obtidas, maior precisão a análise terá. Esse é um problema de processos que permitem a observação de mais de uma curva. Geralmente, isso é possível em pesquisas experimentais. Como esta pesquisa é de caráter observacional, pensar no número de curvas a observar não faria sentido, mesmo que isso tivesse sido lembrado na fase de planejamento.

iii) A suposição de estacionariedadeUm processo é estacionário quando sua série temporal se desenvolve aleatoriamente em

torno de uma média constante. A maior parte dos processos não é estacionária, mas as téc‑nicas de análise estatística exigem a suposição de estacionariedade. Neste trabalho tal pro‑priedade será verificada em todas as séries estudadas.

iv) Presença de outiliers Outliers são valores muito diferentes dos demais valores da série. Caso exista(m) outilier(ers)

em alguma série, e não se trate de um erro de medida ou de observação nos prontuários, tais valores serão incorporados na análise da série, desde que possível.

v) Tamanho das séries. O tamanho de uma série temporal está associado à característica do processo em estudo e

ao número de instantes em que os valores são observados. Na presente pesquisa, os processos em estudo são longos (1988 ‑ 2012) o suficiente para estudarmos previsões.

5.8 Aspectos Éticos

Pesquisa submetida à Plataforma Brasil e aprovada pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, consoante parecer CAAE n° 14558913.3.0000,5243.

JJ 6. resultadosHouve uma significativa tendência de mudança temporal na história natural da gravidez

molar nos últimos 25 anos, quer no perfil sociodemográficos, quer nos parâmetros obsté‑tricos, clínicos, diagnósticos e terapêuticos.

Nos aspectos sociodemográficos, há tendência linear mostrando aumento dos anos de escolaridade (b = 0,05; p = 0,039; Intervalo de Confiança [IC] de 95%: 0,00 a 0,10) e a maior ocorrência de gravidez molar em pacientes de etnias não‑brancas (b = 0,70; p = 0,007; IC 95%: 0,21 a 1,18), como pode‑se observar nos Gráficos 1 e 2.

Não houve alteração na tendência temporal na idade das pacientes com gravidez molar, assim como seu número de gestações e de partos.

Analisando os aspectos clínicos das pacientes com mola hidatiforme, podemos observar tendência temporal linear de diminuição da idade gestacional da gravidez molar por oca‑sião do diagnóstico (b = –0,12; p = 0,015; IC 95%: –0,22 a –0,03); redução na ocorrência de



57

hemorragia (b = –1,94; p = 0,000; IC 95%: –2,60 a –1,29); redução na ocorrência de hipere‑mese (b = –1,50; p = 0,000; IC 95%: –2,16 a –0,85) e tendência espúria de aumento na ocor‑rência de hipertireoidismo (b = 0,10; p = 0,017; IC 95%: 0,02 a 0,18), exibidos nos Gráficos 3 a 6, respectivamente.

Em se analisando os parâmetros clínicos da gestação molar, a ocorrência de útero aumen‑tado para a idade gestacional demonstrou uma tendência linear de queda, o que não foi con‑firmado (b = –0,65; p= 0,179; IC 95%: –1,62 a 0,32). Já a pré‑eclâmpsia, ainda que observada uma tendência estacionária, a regressão linear demonstrou redução linear na sua ocorrência (b = –0,27; p= 0,014; IC 95%: –0,48 a –0,06).

Gráfico 1. Curva de tendência da série temporal analisando os anos de escolaridade das pacientes com gravidez molar.

Gráfico 2. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de gravidez molar em pacientes de etnias não brancas.

Gráfico 3. Curva de tendência da série temporal analisando a idade gestacional no momento do diagnós‑tico da gravidez molar.



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Gráfico 4. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de hemorragia na gravidez molar.

Gráfico 5. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de hiperemese na gravidez molar.

Gráfico 6. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de hipertireoidismo.

Já a ocorrência de cistos tecaluteínicos não demonstrou qualquer alteração de tendência. A insuficiência respiratória e a embolização trofoblástica, por sua ocorrência excepcional, não permitiram maior análise estatística.

Na análise do parâmetro bioquímico da gravidez molar, observou‑se uma tendência não confirmada de aumento na dosagem hormonal de hCG pré‑esvaziamento uterino (b = 12.243,00; p= 0,001; IC 95%: 5.759,00 a 18.726,00). Em se tratando dos aspectos morfoló‑gicos, e a despeito da tendência da ocorrência de mola hidatiforme completa ter‑se apresen‑tado por uma curva estacionária, na análise de regressão linear, houve tendência de aumento na ocorrência da mola hidatiforme completa (b = 0,55; p= 0,042; IC 95%: 0,02 a 1,07).

Com relação às variáveis de diagnóstico da gravidez molar, houve tendência não confir‑mada de aumento nos casos de eliminação de vesículas (b = –0,07; p= 0,423; IC 95%: –0,10 a 0,24). Já nas outras modalidades diagnósticas não foi demonstrada alteração de tendência temporal, quer seja por exame clínico, ultrassonografia ou histopatologia.



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Analisando as variáveis de tratamento da gravidez molar, podemos observar uma ten‑dência linear de aumento na realização da vacuoaspiração (b = 2,48; p = 0,000; IC 95%: 1,66 a 3,30), demonstrado no Gráfico 7; bem como uma redução na ocorrência do emprego de curetagem uterina (b = –2,50; p= 0,000; IC 95%: –3,32 a –1,69), observado no Gráfico 8.

Quanto ao tratamento da gravidez molar por histerotomia, não foi demonstrada nenhuma alteração de tendência. Já o tratamento por histerectomia, devido a sua ocorrência excep‑cional, não permitiu maior análise estatística (Anexo III‑Q).

Ao analisarmos as variáveis de prognóstico da gravidez molar podemos salientar a ten‑dência linear para redução da duração do seguimento pós‑molar (b = –0,18; p= 0,006; IC 95%: –0,30 a –0,06), como mostra o Gráfico 9. Ao revés, a tendência de queda no tempo necessário para ocorrer a remissão da doença (b = 0,00; p= 0,949; IC 95%: –0,10 a 0,11), e da evolução para NTG (b = –0,27; p= 0,234; IC 95%: –0,73 a 0,19), não foi confirmada (Anexos III‑ R e S, respectivamente).

A ocorrência de abandono do seguimento entre pacientes com hCG positivo foi deveras insignificante, não permitindo, pelo tamanho de sua amostra, o estudo estatístico desse fenô‑meno (Anexo III‑T).

Gráfico 7. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de tratamento da gravidez molar consoante técnica de vacuoaspiração uterina.

Gráfico 8. Curva de tendência da série temporal analisando a ocorrência de tratamento da gravidez molar por curetagem uterina.



60

JJ 7. discussãoDemonstrou‑se nessa investigação inequívoca tendência de melhora na assistência às

pacientes com gravidez molar. Sendo o diagnostico feito precocemente, constatou‑se redução na sintomatologia de importantes elementos clínicos referidos da gravidez molar, dentre os quais hemorragia e hiperemese. Pari passu, houve maior acesso ao esvaziamento ute‑rino pela técnica de vácuo‑aspiração, considerada mais indene para a matriz reprodutiva1‑4. Mais importante para a vigilância hormonal foi o insignificante abandono do seguimento pós‑molar na vigência de hCG positivo, possivelmente fortalecido pela elevação da escolari‑dade das pacientes, como também pela plena dedicação das equipes envolvidas nos Centros de Referência19.

Sabe‑se que a gravidez molar acomete mulheres no menacme, muitas jovens, sem prole constituída e com desejo de gravidez futura11. Não se observou alteração na tendência da idade de ocorrência da gravidez molar, vez que grande parte das mulheres engravidam entre 20‑30 anos de idade; sendo natural que os casos de mola hidatiforme concentrem‑se nessa faixa etária31,32. Todavia, é observado aumento da prevalência dessa doença nos extremos reprodutivos (abaixo dos 18 e acima de 40 anos de idade), solicitando um olhar clínico dife‑renciado diante de pacientes grávidas nessa faixa etária33‑36.

Sabe‑se que a gravidez molar aflige extratos populacionais desfavorecidos sob os aspectos econômico e social29,37,38. Nessa população são esperados níveis educacionais modestos. Observou‑se na população estudada, todavia, tendência de aumento nos anos de escolari‑dade, refletindo a melhora nacional desse indicador. Há nisso aspecto muito positivo, uma vez que a compreensão da doença e a necessidade de manutenção de extenso e rigoroso seguimento pós‑molar, maximizam a adesão ao acompanhamento médico sistemático7. E essa compreensão é diretamente proporcional ao nível educacional das pacientes.

Não são poucos os estudos brasileiros que evocam a questão da etnia em saúde, a despeito da profunda miscigenação da população39. São ainda inegáveis as associações formadas entre etnias não brancas e classes socioeconômicas desfavorecidas. Este estudo reforça o modelo biopsicossocial da doença, uma vez que encontrou tendência de aumento na ocorrência de gravidez molar entre mulheres não brancas, semelhante a outros estudos41,42. Não se sabe a real causa dessa associação; podendo aqui estar arrolados fatores nutricionais. Classes menos favorecidas tendem a consumir menor quantidade de proteínas, com maior aporte de carboi‑dratos, pelo valor agregado a esses nutrientes, arrolados na gênese da mola hidatiforme42,44.

Quando estudado o número de gestações e a paridade dessas pacientes, não foi estabele‑cida qualquer tendência na ocorrência de mola hidatiforme. No entanto, pode‑se observar que essas mulheres são paucíparas, resultado semelhante ao de Martin & Kim31; deixando‑se entrever o latente desejo por uma nova gestação. Dessa epígrafe pode‑se considerar a respon‑sabilidade médica na manutenção da matriz reprodutiva, evitando‑se cirurgias mutiladoras (como a histerectomia e a histerotomia para esvaziamento uterino); assim como antecipar a essas pacientes um bom desempenho reprodutivo futuro, em momento oportuno do segui‑mento45,46.

O encorpar da propedêutica obstétrica e a disseminação da assistência pré‑natal deter‑minou uma tendência no diagnóstico cada vez mais precoce da gravidez molar, confinando‑o dentro do primeiro trimestre de gestação29,31,47‑52. Ainda que se saiba que o diagnóstico pre‑coce não modifica a progressão para NTG, ele protege as pacientes das complicações clínicas da gravidez molar29,31,47‑52.



61

A despeito do diagnóstico precoce, mostrando uma doença com menor proliferação tro‑foblástica, pode‑se observar nesse estudo uma tendência, ainda que não confirmada, de ele‑vação nos níveis de hCG pré‑esvaziamento uterino. Isso pode decorrer do uso disseminado de técnicas modernas de mensuração da gonadotrofina29,31,47‑52, que tiveram assombrosa evo‑lução desde as técnicas biológicas (reação da Galli‑Mainini e método de Friedman), passando pelo radioimunoensaio enzimático até os métodos de quimioluminescência53. É a dosagem de hCG, associada à US, o principal pilar para o diagnóstico da gravidez molar. Ainda que seus níveis, nos casos de mola hidatiforme parcial, possam ter valor limitado, com valores surpreendentemente baixos, dosagens acima de 100.000 mUI/mL com ou sem associação de imagem ultrassonográfica clássica, levantam forte suspeita diagnóstica de mola hidatiforme, inclusive nos casos em que a avaliação histológica se mostra confusa.

Mudança invulgar na história natural da gravidez molar foi a incorporação de métodos propedêuticos que permitiram o diagnóstico mais precoce dessa contrafação reprodutiva. Sob o ponto de vista clínico, emana dessa inovação o número cada vez maior de pacientes assintomáticas com mola hidatiforme29,31,47‑52.

A despeito da hemorragia ainda ser o sinal mais prevalente entre as pacientes com gravidez molar, o presente estudo demonstra uma tendência à sua redução, certamente pelo diagnós‑tico mais precoce da gravidez molar29,31,47‑52. Da mesma forma, pode‑se observar tendência na queda da ocorrência da hiperemese gravídica, não apenas pelo diagnóstico precoce, como também pelo maior arsenal farmacológico disponível para tratar os vômitos incoercíveis, ini‑bindo sua progressão29,31,47‑52. Outrossim foi o comportamento da pré‑eclâmpsia de redução de sua prevalência, pelo geral confinada a relatos de casos54. Vale salientar que o tratamento da pré‑eclâmpsia na gravidez molar obedece aos mesmos preceitos estabelecidos para as ges‑tações não‑molares55,56.

Por outro lado, a ocorrência de útero aumentado para a idade gestacional, assim como a presença de cistos tecaluteínicos não demonstrou nenhuma alteração na tendência de preva‑lência. Para tal, especula‑se que, como a avaliação dessas entidades clínicas era feita, no início desse estudo, apenas pelo exame físico, que sua ocorrência no início dessa coorte histórica fosse superestimado. Hodiernamente, são esses elementos classificados pelos préstimos da ultrassonografia, que aumenta a capacidade de detecção dessas intercorrências, a despeito de uma esperada redução pelo diagnóstico precoce29,31,47‑52.

De modo diverso, observou‑se tendência, ainda que espúria, de aumento da prevalência do hipertireoidismo. Isso pode‑se dever à incorporação propedêutica da avaliação da função tireoidiana nas pacientes com gravidez molar. Essa monitoração não precisa ser feita de rotina, sendo reservada apenas às pacientes com fundo de útero acima de 16 cm, em que se espera uma maior atividade trofoblástica e maior risco de crise tireotóxica57. Nessa casuística, ao revés, e por tratar‑se de pacientes acompanhadas em Centros de Referência com vincu‑lação à Hospitais Universitários, esses exames foram solicitados para todas as pacientes, per‑mitindo‑se, ademais do preciso diagnóstico dessa intercorrência, uma maior compreensão dos efeitos biológicos dessa anomalia gestacional.

Tanto a insuficiência respiratória, quanto a embolização trofoblástica foram de ocorrên‑cias inauditas nos anos estudados, sendo impossível maior análise estatística. No entanto, o seu estudo é de extrema relevância por serem causas importantes de morte materna. Sabemos que perto de 1% das mulheres morrem por complicações pulmonares durante ou logo após o esvaziamento uterino da mola hidatiforme58. Demonstraram‑se complicações pulmonares agudas em 10% das mulheres com mola hidatiforme59. Esse número aumenta para 25‑30%



62

quando diante de úteros volumosos com fatores associados à deportação trofoblástica, como o descontrole do hipertireoidismo e o uso de uterotônicos – notadamente prostaglandinas.60,61. O risco da associação de fatores contribuindo para resultados fatais, reforça a necessidade da abordagem inicial e seguimento da gravidez molar em Centros de Referência, com equipe multiprofissional experimentada e diligente62,63.

O impacto causado pela ultrassonografia no diagnóstico da mola hidatiforme vem contri‑buindo para a mudança da apresentação clínica nos últimos 30 anos. O diagnóstico precoce tornou possível o aparecimento de casos assintomáticos, a redução e até a eliminação das complicações mais graves relacionadas à doença29,31,47‑52.

No entanto, o presente estudo não demonstrou tendência de aumento do diagnóstico da gravidez molar firmado pela ultrassonografia. Talvez tenha‑se chegado ao limite da predição da doença por esse método. Sabendo que o diagnóstico ultrassonográfico é dependente da idade gestacional, podemos compreender que sua limitação está justamente em sua preco‑cidade29,31,47‑52, tornando necessária a incorporação de outros métodos complementares. Em recente investigação de Joneborg & Marions64, a US foi capaz de diagnosticar 73% dos casos de MHC e apenas 35% dos casos de MHP, o que pode sinalar o maior alcance diagnóstico desse método biofísico.

Não obstante, o diagnóstico precoce e o esvaziamento uterino ainda no primeiro trimestre também trouxeram dificuldade para a análise histopatológica do material molar65‑67. Talvez pela dificuldade dos patologistas em reconhecer os aspectos morfológicos da mola hidati‑forme precoce, assim como pela não obrigatoriedade em enviar‑se o produto uterino (aborto, placenta) para anatomia patológica, não se demonstrou nesse estudo tendência de aumento do diagnóstico histopatológico68. Vale citar que o material molar no primeiro trimestre apre‑senta‑se com vilosidades menores, menos hiperplasia trofoblástica e necrose, necessitando frequentemente da imunoistoquímica e da biologia molecular para confirmação diagnós‑tica69.

O presente estudo demonstrou um maior número de casos de MHC, semelhante aos achados de Bahasadri & Kashanian30, com tendência linear de aumento nessa coorte histó‑rica. Isso confirma a necessidade da incorporação de novos recursos propedêuticos no diag‑nóstico da gravidez molar, notadamente da MHP; uma vez que se sabe, em estudos popula‑cionais, da maior prevalência da mola hidatiforme parcial70.

Após a confirmação ecográfica de gestação molar, a cavidade uterina deve ser esvaziada. O procedimento de escolha para o esvaziamento uterino é a vácuo‑aspiração. No presente estudo pode‑se observar a tendência em aumento do emprego dessa técnica, assim como a diminuição da utilização de curetagem uterina. Deve‑se esmerar nessa cirurgia para o esva‑ziamento completo do útero a fim de olvidar cirurgias repetidas que aumentam a morbidade do procedimento com maior risco de perfuração uterina, síndrome de Asherman e infecção15.

Uma vez que esse estudo teve foro em Centros de Referência em Doença Trofoblástica Gestacional de escol, não se observou o uso de histerotomia para o esvaziamento uterino. Já a histerectomia teve indicações restritas, não sendo possíveis maiores divagações estatísticas. Está a histerectomia, com preservação dos ovários, reservada como alternativa para mulheres acima de 40 anos com prole constituída. Além de promover a retirada do tecido molar, a his‑terectomia fornece permanente esterilização e elimina o risco de invasão miometrial. Ainda assim, e mesmo após a histerectomia, o risco de progressão para neoplasia trofoblástica ges‑tacional permanece em 3‑5%, o que exige que o seguimento hormonal seja mantido72.



63

O seguimento adequado, notadamente até a remissão da doença, permite o diagnóstico precoce da NTG, contribuindo para a redução das taxas de doença metastática1‑4. No presente estudo, não houve tendência em reduzir o tempo de remissão, pois este respeita a biologia da doença que gira em torno de 8‑10 semanas65.

Todavia, em se cotejando o tempo de seguimento, existe uma tendência de antecipar a alta do acompanhamento para promover maior adesão à vigilância hormonal, já observado em nossa casuística. Nos casos de mola hidatiforme parcial, a alta do seguimento poderia ser antecipada após a primeira dosagem normal de hCG. Nos casos de mola hidatiforme com‑pleta, o seguimento por 6 meses poderia ser encurtado pela metade, com segurança para as pacientes72‑75.

Altas taxas de abandono ainda são observadas em diversos estudos sobre o tema, mesmo antes da normalização dos níveis de gonadotrofinas72‑75. Chamou atenção uma ínfima taxa de abandono do seguimento pós‑molar antes da remissão da doença. Isso salienta a importância dos Centros de Referência no tratamento dessas pacientes19, cujo trabalho incansável junto a essas mulheres tem‑se refletido nos excepcionais níveis de adesão consignados. De certo que níveis educacionais elevados, cuja melhora constatamos, favorecem a compreensão das pacientes ante essa doença e sua implacável necessidade de vigilância hormonal rigorosa, sistemática e pontual.

Apesar do diagnóstico precoce da mola hidatiforme, entrevisto pela ultrassonografia, reduzir a incidência das manifestações clínicas da doença, assim como das suas complica‑ções, a prevalência da NTG não se alterou, permanecendo ainda um grande desafio para os estudiosos dessa doença29,31,47‑52.

JJ 8. conclusãoObservou‑se uma significativa tendência de mudança temporal na história natural da gra‑

videz molar no Centro de Referência do Rio de Janeiro. Houve uma importante redução da idade gestacional do diagnóstico da gravidez molar,

por certo pelo emprego universal da ultrassonografia, impactando na redução da sintoma‑tologia apresentada pelas pacientes, notadamente na redução da ocorrência de hemorragia uterina, hiperemese e pré‑eclâmpsia.

Ainda assim, devem‑se ampliar os métodos propedêuticos da gravidez molar a fim de melhor diagnosticar as molas hidatiformes precoces e detectar‑se os casos de mola hidati‑forme parcial.

De modo inequívoco, houve um significativo aumento no uso da vácuo‑aspiração uterina como técnica de esvaziamento uterino, refletindo uma melhor assistência prestadas a essas pacientes.

Ainda que não se tenha observado uma redução no tempo para a remissão da doença, característica conspícua do trofoblasto molar; houve redução na duração do seguimento pós‑molar – produto das novas concepções sobre a duração da vigilância hormonal.

Essa nova duração do seguimento pós‑molar, associado à melhora dos níveis educacionais e ao trabalho permanente das equipes multiprofissionais dos Centros de Referência permite que taxas ínfimas de abandono do seguimento com hCG positivo sejam consignadas nessa população.

Infelizmente, o diagnóstico precoce não foi capaz de reduzir a ocorrência de progressão para NTG, o que ainda representa um desafio aos que estudam esses trofoblastomas.



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