Dr. Fabio Pires de Souza Santos Hematologista Hospital BP ... · ↑ granulopoiese; ↓...
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Dr. Fabio Pires de Souza Santos Hematologista Hospital BP/BP Mirante
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Dr. Fabio Pires de Souza SantosHematologista
Hospital BP/BP Mirante
De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA nº 96/2008, eu declaro que:
• Pesquisa Clínica – Como investigador: Novartis, Janssen-Cilag
• Apresentações científicas – Como palestrante:Janssen-Cilag, United Medical, Bristol-Myers-Squibb, Novartis, Merck, Abbvie, Roche
• Atividades de Consultoria – Como membro de Advisory Boards:Janssen-Cilag, United Medical, Novartis
Declaro não ter ações em bolsa de valores das empresas supracitadas.
Declaração de Conflitos de Interesse
WHO 2016 – Classificação NMP
Principais Mudanças WHO 2016• Descoberta de novos achados moleculares em MF e TE: CALR
• Mutação CSF3R associada com leucemia neutrofilica crônica
• Sub-diagnostico de Policitemia Vera com níveis de Hb usados na WHO 2008
• Necessário diferenciar TE de MF Pré-Fibrótica
• Definição de critérios menores de MF Pré-Fibrótica
• Mastocitose Sistêmica não é mais considerada uma NMP
Arber DA et al, Blood 2016
Policitemia Vera Mascarada
Barbui T et al, Am J Hematol 2013
Analise de 397 pacientes com MO compativel com PV e JAK2 V617F-positivo
35% dos pacientes niveis de Hb inferiores ao preconizado peloscriterios da OMS 2008
PV Mascarada• Predominio sexo masculino• Plaquetas mais elevadas• Fibrose Medular, Tabagismo, Maior incidencia Trombose Arterial
Policitemia Vera
Critério Maior
1. Hb >16.5 g/dL (H) ou >16.0 g/dL (M) ou Hematócrito >49% (H) ou >48% (M) ou aumento de massa eritrocitária
2. Presença de Mutações JAK2V617F ou JAK2 Exon 12
3. MO com biópsia hipercelular com proliferação trilinhagem
Critério Menor
1. Nivel de EPO diminuido
Diagnóstico requer: 3 critérios maiores ou critérios maiores 1-2 + critériomenor
Arber DA et al, Blood 2016
Critérios WHO 2016 TrombocitemiaEssencial
Arber DA et al, Blood 2016
Critério Maior
1. Plaquetas >450.000/mm3
2. MO com aumento primário da linhagem de megacariócitos com megacariócitosmaduros, aumentados, com nucleos hiperlobulados; ausência de alteração nagranulopoies/eritropoiese e máximo grau 1 fibrose MO
3. Sem critério para LMC, PV, MF, SMD ou outra neoplasia mielóide
4. Presença de mutações JAK2, CALR ou MPL
Critério Menor
1. Presenca de outro marcador clonal ou ausência de plaquetose reacional
Diagnóstico requer: 4 critérios maiores ou critérios maiores 1-3 + critério menor
TE x Mielofibrose Inicial
Thiele J et al., Blood 2011; Barbui T et al., J Clin Oncol 2012
TETE
MF InicialMF InicialMielofibrose Inicial (Pré-Fibrótica)
✓ Trombocitose isolada✓MO hipercelular✓ Agrupamentos megacariócitosanômalos✓ Núcleos hipolobulados e hipercromáticos✓↑ granulopoiese; ↓ eritropoiese
Trombocitemia Essencial
✓ Trombocitose Isolada✓MO normocelular✓Megacariócitos grandes/gigantessoltos pela MO✓ Núcleos hiperlobulados✓ Sem alteração granulopoiese e eritropoiese
TE x Mielofibrose Inicial
p=0.04
p=0.0012
p=0.0002
Barbui T et al, J Clin Oncol 2012
Critérios WHO 2016 Mielofibrose PréFibrotica
Arber DA et al, Blood 2016
Critério Maior
1. MO com proliferaçao de megacariócitos e atypia, sem fibrose >grau 1, com aumento celularidade MO, proliferação granulocítica e com diminuição da eritropoiese
2. Sem critério para LMC, PV, MF, SMD ou outra neoplasia mielóide
3. Presença de mutações JAK2, CALR ou MPL, ou na ausência destas alterações, presença de outro marcador clonal
Critério Menor – pelo menos 1 dos seguintes
1. Anemia2. Leucocitose >11.000/mm33. Esplenomegalia4. DHL aumentado
Diagnóstico requer: 3 critérios maiores com pelo menos 1 menor
CALR é o gene mais freq. mutado
em TE/MF após JAK2
Klampfl T et al, N Engl J Med 2013
Cazzola, Blood: 127(10):1219-21, 2016
CALR mutado induz ativação MPL
e via JAK-STAT
Critérios WHO 2016 Mielofibrose FaseFibrótica
Arber DA et al, Blood 2016
Critério Maior
1. MO com proliferaçao de megacariócitos e atipia, com fibrose grau 2 ou 3
2. Sem critério para LMC, PV, MF, SMD ou outra neoplasia mielóide
3. Presença de mutações JAK2, CALR ou MPL, ou na ausência destas alterações, presença de outro marcador clonal
Critério Menor – pelo menos 1 dos seguintes
1. Anemia2. Leucocitose >11.000/mm33. Esplenomegalia palpável4. DHL aumentado5. Leucoeritroblastose
Diagnóstico requer: 3 critérios maiores com pelo menos 1 menor
Maxson JE et al, N Engl J Med 2013
Mutação CSF3R em Leucemia
Neutrofilica Crônica
Leucemia Neutrofilica Cronica
Arber DA et al, Blood 2016
Critérios
1. Leucocitos >25,000/mm3• Segmentados + Bastonetes >80%• Precursores <10%• Blastos – raros• Monocitos <1000/mm3• Sem disgranulopoiese
2. MO Hipercelular• Aumento de granulocitos• Maturação normal• Blastos <5% TCN
3. S/ critério para LMC, PV, TE ou MF
4. Sem rearranjo PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2
5. Presença de mutação T618I do gene CSF3R ou outra mutaçao ativadoraOUNa ausência da mutação – neutrofilia persistente, esplenomegalia, semcausa identificável de neutrofilia
Qual o futuro da classificação das NMPs (e outras neoplasias mieloides
crônicas) ?
Hematologia e nosso amor por classificações
Os mil nomes da Mielofibrose
NMP vs SMD vs NMP/SMD
NMP Disturbio proliferação• Leucocitose, Trombocitose, Poliglobulia• Hematopoiese extramedular (organomegalia)• Fibrose medular
SMD Disturbio diferenciação• Citopenias• Dependência transfusional• Sobrecarga ferro
NMP/SMD Disturbio diferenciação E proliferação
Vias Biologicas Alteradas
Via/Efeito Biologico Gene
JAK-STAT JAK2, CALR, MPL, SH2B3
Metilação TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2
Modificação Histonas ASXL1, ARID2, EZH2, SUZ12
Splicing de mRNA SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2
RAS-RAF-MAPK NRAS, KRAS, NF1, PTPN11, CBL
TP53 TP53, PPM1D, CHEK1, CHEK2
Fatores de Transcrição Hematopoiéiticos RUNX1, ETV6, PHF6
Vias Biologicas Alteradas em NMP e SMD/NMP
Santos FPS et al, unpublished
ObservaçõesAlgumas vias são mais especificas para um determinado subgrupo• JAK-STAT MPN• TP53 MPN• RAS-RAF-MAPK MDS/MPN• Transcription Factors MDS/MPN
Outras vias são encontradas de forma semelhante nos doissubgrupos• Metilação DNA • Splicing mRNA • Modificação histonas
NMP vs SMD vs NMP/SMD
Não existe alteração genética exclusiva de uma únicadoença
O que existe são fenótipos distintos mediados pela presença de 1 ou mais alterações genéticas, levando emconsideração• Gene mutado (i.e. via biológica)• Tipo de mutação (localização, caracteristica, etc…)• Ordem de aquisição das mutações• Carga alélica da mutação• Fatores germinativos
Co-Ocorrência e Exclusividade Mutua
Market Basket Analysis
Market Analysis of Mutations in MPNs and MDS/MPNs
Santos FPS et al, unpublished
Market Analysis of Mutations in MPNs and MDS/MPNs
Santos FPS et al, unpublished
Vias Biologicas Alteradas em SMD
Haferlach T et al, Leukemia 2013
NMP vs SMD vs NMP/SMD
Neoplasias Mielóides Crônicas
Mesmos genes alterados
Fenótipos distintos
Análise de milhares de casos combinações maisfrequentes de genes e determinar sua associação com fenotipos especificos
Abordagem Diagnóstica do FuturoSuspeita de
Neoplasia MielóideCrônica
Alterações sãoneoplásicas ou
reacionais ?
Quais as viasbiológicas estão
alteradas ?
DeterminaçãoTratamento baseada
em caracteristicasclinicas e biológicas
Análise Genômica
