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Dr. Pablo Gaete HCUCH – Clinica Alemana Stgo. 2012
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Dr. Pablo Gaete HCUCH – Clinica Alemana Stgo.
2012
An#microbianos. Mecanismos de acción y si#os blanco
Tetraciclinas: Farmacología y resistencia: Farmacología:
• Unión reversible • Bacteriostático
Mechanisms of Resistance
Reduced permeability
Efflux
Enzymaticinactivation
= drug
Altered binding
sites
Resistencias: • El mecanismo principal de resistencia es la
disminución del ingreso de la droga a la célula
• En general es plasmídico e inducible • Resistencia a uno de los compuestos suele
acompañarse de resistencia a todos los de la familia
Tigeciclina
• Desde enero del 2007 a abril 2011 9 estudios relacionados con infecciones por Gram (-‐)s MDR fueron publicados o están disponibles online
• La mayoría son retrospectivos y no comparativos, con poco uso de Tigeciclina como monoterapia
• Haciendo que el rol de tigeciclina en el outcome clínico en estas infecciones sea poco concluyente
Tigeciclina, a modo de ejemplo. • Estudio retrospectivo griego • 45 adultos (35 de UCI) con infecciones por bacilos Gram (-‐)s MDR tratados con tigeciclina
• 28 infecciones por Acinetobacter y 23 por Klebsiella con perfil MDR o XDR
• 21 NAVM, 10 ITS y 14 de sitio quirúrgico
• Éxito clínico 90.5% ACAN y 80% para Klebsiella • Respuesta clínica satisfactoria global de 80%
Tigeciclina • Glicilciclina, derivada de minociclina. • 5 veces más afín por sitio ribosomal / Eflujo R. • Rápida distribución a tejidos, baja excresión urinaria, pobre llegada ELF y hueso.
• Aprobado por FDA : – 2005 IIAc / cIPPB – 2009 NAC
• Septiembre 2010… FDA : 13 estudios “Incresed Risk of Death with Tigecicline compared to other Antibiotics used to treat similar infection”
Vamos con los meta-‐análisis… • Pero primero cifras FDA… Mortalidad mayor en NAVM y bacteriemias…9/18
50% vs 1/13 7,7%. • Cai et al. AAC 2011
– “Systematic review and meta-‐analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease”
– 7 RCT + 2 pa….4651 pac / 4242 – Monoterapia : eficacia similar al comparador + RAM
• Tasina et al. LID 2011 – “Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a
meta-‐analysis” – 14 RCT 7400 pac – No aumento en mortalidad, pero tendencia...
• Yahav et al. JAC 2011 – “Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-‐analysis” – 15 trials 7654 pac – Aumento en mortalidad; por menor efectividad más que evento adverso fatal
Efecto Adverso
Tigeciclina (N = 1,415)
Comparador (N = 1,382) P value
Náuseas
29.5 15.8 <0.001
Vómitos 19.7 10.8 <0.001
Diarrea 12.7 10.8 0.127
Flebitis 1.8 3.8 0.002
Hiper Bilirrubinemia 2.3 0.9 0.004
SGOT 5.6 4.7 0.305
SGPT 4.3 4.4 0.926
El úl#mo…? Prasad et al. CID 2012 Junio “Excess Deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials”
13 RCT 7434 pac. Incremento significativo en mortalidad y tasa de no cura.
0,7% incremento absoluto o 30% incremento relativo Mortalidad Global 4% vs 3% ....representa incremento relativo de 33%.
Tigeciclina en desgracia…
• Efectos adversos: náusea y vómito. • ¡OJO! Un grupo importante de infecciones provocadas por estos microorganismos son ITU, donde tiene pobre penetración
• Debido a su rápida distribución en los tejidos tampoco sería el Ab óptimo para infecciones bacteriemicas
• Este bajo nivel plasmático alcanzado sería un factor importante asociado al desarrollo de resistencia, cuando la CIM del patógeno es superior a la Cmax alcanzada por este
• Esto ha hecho que algunos autores recomienden usar doble dosis en infecciones graves como NAVM e ITS…… pero ¿ efectos adversos?
En qué estamos…
ColisHn
La aparición de bacilos G(-‐)s MDR ha llevado al renacimiento de las polimixinas (polipéptidos cíclicos descubiertos en 1947), que actúan disolviendo la membrana externa de los gram (-‐)s
Polimixinas B y E (Colistín) están en el mercado
Dos formas: Colistín sulfato y colistín metanesulfonato (colistimetato sódico) prodroga, de uso parenteral
Colis#n • Colistimetato de sodio (CMS) • Prodroga inactiva inestable…..32 compuestos, uno de ellos colistin
• Colistin más activo que CMS • CMS eliminado predominantemente via renal • Fallo renal… alta conversión a Colistin y aumento de T ½ del mismo.
• Colistin eliminación No renal – 1 mg CMS…. 12500 UI – 1 mg Colistin Base …. 30000 UI
30 mg Colis#n Base = 80 mg CMS = 1 mUI Colis#n
ColisHn: Experiencia clínica
Desde 1999 hasta 2007, 13 estudios se han publicado, > de 300 pacientes, UCI, NAVM
Dosis de colistín de 1 a 3 millones UI c/8 hrs por 12 a 22 días
Cura clínica 57-‐73% Mortalidad 20 a 62%
Toxicidad renal 8 a 37% Problemas metodológicos (no comparativos,
retrospectivos, uso concomitante de imipenem y dosis variables, no se monitoriza la aparición de R)
Experiencia clínica Florescu et al. CID 2011 “What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-‐associated pneumonia? A systemetic review and meta-‐regression
ColisHn: en busca de la dosis óp#ma
Debido a la carencia de información farmacocinética y farmacodinámica exacta en pacientes sin fibrosis quística, la dosis óptima de colistín no está consensuada
En USA, colistimetato sódico se indica a una dosis de 2.5 a 5 mgs/kg por día, IV, en 2 a 4 dosis equivalentes
Se ha ido ganando experiencia sobre dosis más altas de colistín (sería seguro y con menor mortalidad)
Op#mizando dosis… PK/PD • Plachouras et al. AAC 2009….dosis de carga.
Dosis óp#ma Mohamed et al. AAC 2012… dosis de carga
Daikos et al. JC 2010….tiempo entre dosis.
ColisHn: en busca de la dosis óp#ma
Lo úl#mo… • Dalfino et al. • “High-‐dose, Extended-‐interval Colistin administration in Critically ill patient: Is this the right dosing strategy? A preliminary study – Dosis de carga 9 millones UI, luego 4,5 MU 2 veces al dia
– 28 infecciones 46,4% Ab -‐ 46.4% Kp -‐ 7,2% Pa; ITS 64,3%, NAVM 35,7%
– Cura clinica 82,1% 23 casos – AKI 17,8% 5 casos – Alta eficacia sin toxicidad renal significativa.
ColisHn: Otras rutas de administración
Colistín aerolizado: 500.000 c/12 hrs a 2 millón UI c/8 hrs Eficacia es actualmente materia de estudio Se recomienda como terapia complementaria a la administración EV (requiere de un nebulizador especial) Hay reportes de uso exclusivo aerolizado con 57% de respuesta clínica
Colistín intra-‐tecal o intra-‐ventricular: 125.000 a 250.000 UI/día o más (5 a 20 mg/dia de colistin base) Se ha utilizado solo o en combinación con colistín IV con resultados similares % de recuperación 84-‐93% Meningitis química 15-‐28%
Combinaciones y sinergia en microorganismos XDR y PDR
Combinaciones y sinergia en microorganismos XDR y PDR
En suma….
In vitro no igual a In vivo. Análisis in vivo no necesariamente … LA VERDAD.
Muchas Gracias…
