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RESUME

D’UN PROTOCOLE D’ETUDE CLINIQUE

PRODUIT :

Hydroxychloroquine/Plaquenil® –SAR321068

ETUDE N° :

EFC16858

Étude en ouvert, adaptative, de phase 2/3, randomisée, internationale, multicentrique évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’hydroxychloroquine

chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère

Protocole Résumé en français

Version amendée : 2.0 du 2 avril 2020

Version du résumé : Fr 2.0 du 03 avril 2020

Validation du résumé (CP):

Nom : LECOSNIER Sabine

Date : 03 APR 2020

Validation du résumé (médecin produit) :

Nom : THILL Laurence

Date : 03 APR 2020

Validation du résumé (statisticien) :

Nom : KABIR-AHMADI Marmar

Date : NA

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Protocole d’étude clinique amendé N°2.0 du 2 avril 2020 SAR321068 - EFC16858 - hydroxychloroquine

Propriété du groupe Sanofi – strictement confidentiel

RÉSUMÉ DU PROTOCOLE

Étude en ouvert, adaptative, de phase 2/3, randomisée, internationale, multicentrique évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’hydroxychloroquine

chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère

Titre abrégé : HCQ pour la COVID-19 chez des patients hospitalisés modérément à sévèrement malades

Produit : HYDROXYCHLOROQUINE/PLAQUENIL® –SAR321068

1. RATIONNEL DE L’ETUDE

La maladie à coronavirus (COVID-19) est causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), un virus à ARN enveloppé de protéines, apparenté au coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et au coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV). Les patients atteints de COVID-19 présentent des symptômes pseudo grippaux, (fièvre, toux, dyspnée, nausée, vomissement, diarrhée), et des caractéristiques radiologiques de pneumonie diffuse. Les cas les plus graves se caractérisent par une neutrophilie, une lymphopénie, une thrombocytopénie, une élévation des marqueurs de la phase aigüe de l’inflammation et des cytokines inflammatoires. Plus de 25% des patients développent une détresse respiratoire aigüe pendant leur deuxième semaine d’hospitalisation. Dans le contexte actuel où aucun vaccin, antiviral ou produit thérapeutique n’a pour le moment démontré une efficacité significative contre le COVID-19, il est crucial de mener des recherches sur des médicaments nouveaux ou déjà existants permettant de traiter les patients atteints d’une forme modérée à sévère de COVID-19 afin de minimiser l’impact de cette pandémie. L’hydroxychloroquine (HCQ) a été suggérée comme traitement pour le COVID-19 à la suite de données in vitro suggérant une puissante activité antivirale et basée sur le fait qu'il a un profil de sécurité bien caractérisé. Une récente étude à bras unique et petit effectif en France a suggéré qu'un régime d’HCQ comparable à celui utilisé pour la fièvre Q ou la maladie de Whipple (200 mg trois fois par jour) diminuait la charge virale nasopharyngée chez les patients hospitalisés à cause du COVID-19. Le groupe témoin choisi ne permet pas de conclusions définitives et l'évolution naturelle de la présence virale dans le nasopharynx au cours des flambées actuelles et précédentes du SRAS a montré que la charge virale dans le nasopharynx diminue rapidement une fois que le système immunitaire commence à réagir à la maladie sans aucune intervention thérapeutique. Afin de confirmer si la HCQ a un effet bénéfique dans le traitement du COVID-19, des études plus vastes et soigneusement conçues qui prennent en compte l'évolution naturelle de la maladie sont justifiées. Bien qu'une étude plus vaste de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) soit déjà en cours, notre étude vise à évaluer si, chez les patients


Résumé Fr V2.0 du 3 avril 2020


hospitalisés avec COVID-19 modéré à sévère et une réplication virale active, la HCQ peut réduire la réplication virale, limiter les lésions tissulaires et améliorer les résultats cliniques. Cette étude est conçue sous la forme d’une phase 2/3 adaptative dans le but d’identifier de la manière la plus efficace possible les signes précoces d’efficacité clinique chez des patients hospitalisés et modérément ou gravement atteints du COVID-19. Etant donné le caractère émergent et évolutif de la pandémie de COVID-19, les critères d’évaluation de l’efficacité ne sont pas bien établis, et le traitement standard peut évoluer avec le temps. La forme adaptative de l’étude permet d’évaluer de nombreux critères d’efficacité dans la Phase 2 et de pouvoir confirmer ceux identifiés comme pertinents ensuite dans la Phase 3. Cette étude est ainsi conçue de sorte à permettre de multiples adaptations pour la Phase 3, y compris la modification de la population de l’étude, du critère d’évaluation principal, de la taille de l’échantillon. En l’absence de traitements présentant une efficacité avérée, l’HCQ sera comparée par rapport à la pratique de soin standard, afin de distinguer l’innocuité et la tolérance de l’HCQ des signes et symptômes dus à l’infection COVID-19, et d’évaluer son potentiel à réduire les besoins en oxygène, à réduire la charge virale et à améliorer l’évolution clinique. En raison de la gravité du COVID-19, dans cette étude pour chaque patient randomisé pour recevoir les soins standards, 2 patients seront randomisés pour recevoir l’HCQ en plus des soins standards, afin de maximiser le nombre de patients exposés à l’HCQ si des preuves irréfutables démontrent qu’elle est hautement efficace.

2. OBJECTIFS ET CRITERES D’EVALUATION

Objectifs Critères d’évaluation

Principal

• Évaluer l’effet de l’hydroxychloroquine (HCQ) + soins standards en comparant aux soins standards seuls sur le rapport saturation en oxygène/fraction d’oxygène dans l’air inspiré (SpO2/FiO2) chez des patients adultes hospitalisés atteints de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) modérée à sévère

Phase 2

• Variation du rapport SpO2/FiO2 entre la référence et le Jour 15

Phase 3

• Le critère d’évaluation principal pour la Phase 3 est le même que celui de la Phase 2 (à réévaluer après examen des données de la Phase 2).

Secondaires (Phases 2 et 3 ; peut être adapté pour la Phase 3 en fonction des résultats de la Phase 2)

• Évaluer l’efficacité clinique de l’HCQ + soins standards par rapport aux soins standards seuls chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère

Principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité

• Variation du rapport SpO2/FiO2 entre la référence et le Jour 30

• Délai jusqu’à la disparition de la fièvre définie comme une température corporelle ≤ 36,6 °C (axillaire) ou ≤ 37,2 °C (orale) ou ≤ 37,8 °C (rectale ou tympanique) pendant au moins 48 heures sans antipyrétiques, ou jusqu’à la sortie, selon la




première éventualité

• Description du pourcentage de patients rapportant chaque évaluation de la sévérité sur l’échelle ordinale à 7 points (voir ci-dessous) le Jour 15 et le Jour 30 Variation par rapport à la référence du score sur l’échelle ordinale à 7 points au Jour 15 et au Jour 30. L’échelle ordinale est une évaluation de l’état clinique (1). L’échelle est la suivante :

1. Décès

2. Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou sous oxygénation extracorporelle

3. Hospitalisé, sous ventilation non invasive ou sous oxygénation à haut débit

4. Hospitalisé, nécessitant de l’oxygène d’appoint

5. Hospitalisé, ne nécessitant pas d’oxygène d’appoint - nécessitant des soins médicaux continus (liés à la COVID-19 ou autre)

6. Hospitalisé, ne nécessitant pas d’oxygène d’appoint - ne nécessitant plus de soins médicaux continus

7. Non hospitalisé

Autres critères secondaires d’évaluation de l’efficacité

• Délai jusqu’à l’amélioration de l’oxygénation (augmentation du rapport SpO2/FiO2 de 50 ou plus par rapport au nadir de SpO2/FiO2) pendant au moins 48 heures, en fonction de la sévérité clinique, le cas échéant

• Le délai jusqu’à la disparition de la fièvre (tel que défini ci-dessus) et le délai jusqu’à l’amélioration de l’oxygénation (tel que défini ci-dessus)

• Le délai d’amélioration du score d’alerte précoce 2 (National Early Warning Score 2, NEWS2) par rapport à la référence

• Délai jusqu’à l’atteinte d’un score NEWS2 < 2 maintenu pendant 24 heures

• Variation moyenne du score NEWS2 par rapport à la référence aux Jours 3, 5, 8, 10, 15 et 30

• Nombre de jours avec fièvre > 36,6 °C (axillaire) ou > 37,2°C (orale) ou > 37,8 °C (rectale ou tympanique)

• Nombre de patients en vie sans recours à de l’oxygène d’appoint le Jour 30

• Nombre de jours avec une fréquence respiratoire au repos > 24 respirations/min (valeur maximale si enregistrée plus d’une fois par jour)




3. LA POPULATION

CRITERES D’INCLUSION

Les participants ne peuvent être inclus dans l’étude que si tous les critères suivants s’appliquent :

• Nombre de jours d’hypoxémie (SpO2 < 93 % à l’air ambiant ou nécessitant de l’oxygène d’appoint ou sous ventilation mécanique)

• Nombre de jours d’utilisation d’oxygénation d’appoint

• Le délai jusqu’à saturation ≥ 94 % à l’air ambiant

• Nombre de jours sans ventilation jusqu’au Jour 30

• La mise en place d’une ventilation mécanique, d’une ventilation non invasive, ou l’utilisation d’une canule nasale à haut débit (pour ceux ne nécessitant pas ces interventions à la visite de référence)

• Statut d’unité de soins intensifs (USI) (enregistrer si le patient a été transféré vers l’USI ou s’il était nécessaire de transférer le patient vers l’USI [mais que l’USI n’était pas disponible])

• Nombre de jours d’hospitalisation chez les survivants

• Variation au fil du temps du score sur l’échelle ordinale à 7 points. L’échelle ordinale est une évaluation de l’état clinique (1). Voir l’échelle ci-dessus.

• Évaluer l’effet de l’HCQ + soins standards par rapport aux soins standards seuls sur la charge virologique dans le nasopharynx, estimée par les numérations quantitatives de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère

• Numération quantitative de virus SARS-CoV-2 dans l’échantillon nasopharyngé (NP) les Jours 1, 2, 5, 10, 15 (environ)

• Pourcentage de patients dont l’échantillon NP contient du SARS-CoV-2 détectable les Jours 2, 5, 10

• Les objectifs secondaires de sécurité d’emploi de l’étude visent à évaluer la sécurité d’emploi de l’HCQ + soins standards par rapport aux soins standards seuls durant l’hospitalisation (jusqu’au Jour 30 si le patient est toujours hospitalisé)

• Incidence des EI sévères et des EI conduisant à l’interruption du traitement ou de l’étude

• Incidence d’EIG




Âge

I 01. Le participant doit être âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.

Type de patients et caractéristiques de la maladie

I 02. Hospitalisation (ou documentation d’un plan d’admission à l’hôpital si le patient est en service d’urgence) avec une maladie compatible avec une pneumonie causée par la COVID-19 d’après l’imagerie thoracique et/ou l’examen clinique (p. ex., fièvre, dyspnée, râles et/ou crépitations à l’auscultation, etc.), et définitions suivantes de la sévérité :

a) Maladie modérée :

Nécessite une hospitalisation et une surveillance, mais ne nécessite pas l’administration d’oxygène d’appoint au moyen d’une canule nasale, d’un simple masque facial ou d’un autre dispositif similaire d’administration d’oxygène n’étant pas de haut débit

b) Maladie sévère :

Nécessite l’administration d’oxygène d’appoint au moyen d’une canule nasale, d’un simple masque facial ou d’un autre dispositif similaire d’administration d’oxygène

I 03. Infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire (p. ex., par PCR) dans les 72 heures avant la randomisation

I 04. Apparition de symptômes de la COVID-19 (p. ex., fièvre, toux, conjonctivite, anosmie, etc.) dans les 5 jours avant la randomisation

I 05. Volontaire et/ou capable de se conformer aux procédures/évaluations liées à l’étude

Sexe

I 06. Hommes et/ou femmes, y compris les femmes en âge de procréer (FAP). Les FAP doivent obtenir un résultat de test de grossesse négatif (test urinaire ou sérique extrêmement sensible tel que requis par la réglementation locale) à la sélection et doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception acceptable décrite dans la Section 10.4 pendant le traitement par HCQ et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

Consentement éclairé

I 07. Patient ou son représentant légal capable de fournir un consentement éclairé signé comme décrit dans l’Annexe 10.1 du protocole, notamment en ce concerne le respect des exigences et des restrictions mentionnées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole.

CRITERES D’EXCLUSION

Les participants sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :




Affections médicales et traitements antérieurs/concomitants

E 01. Selon l’avis de l’investigateur, peu de chance de survivre au-delà de 48 heures après la sélection.

E 02. Transfert anticipé vers un autre hôpital dans les 72 heures

E 03. Toute contre-indication à l’HCQ ou intolérance à l’HCQ

E 04. Patients ayant reçu de la chloroquine ou de l’HCQ au cours du mois précédent la visite de sélection

E 05. Utilisation de médicaments contre-indiqués avec l’hydroxychloroquine : citalopram, escitalopram, hydroxyzine, dompéridone, pipéraquine

E 06. Utilisation d’anti-arythmiques et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou provoquer des torsades de pointes (voir Annexe 10.5 du protocole)

E 07. Patients présentant une maladie critique ou une défaillance de plusieurs organes comme définie ci-dessous :

• Maladie critique :

1 Nécessité d’une oxygénation supplémentaire administrée au moyen d’un masque sans réinspiration ou d’une canule nasale à haut débit

2 Utilisation d’une ventilation invasive ou non invasive, ou

3 Nécessité d’un traitement en unité de soins intensifs.

• Dysfonctionnement multisystémique des organes :

4 Utilisation de vasopresseurs, d’équipement extracorporel de maintien des fonctions vitales ou d’un traitement de suppléance rénale

E 08. Présence de l’une des valeurs biologiques anormales suivantes lors de la sélection : numération absolue des neutrophiles inférieure à 2 000/mm3, aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à 5 x Limite Normale Supérieure, plaquettes < 50 000 par mm3

E 09. Patient ayant des antécédents de QT long congénital ou acquis, d’arythmie, des antécédents familiaux de QT long ou de mort cardiaque subite, ou tout autre affection cardiaque qui, selon le jugement de l’investigateur, exposerait le patient à un risque plus élevé d’allongement de l’intervalle QTc ou de mort cardiaque subite

E 10. Patient présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non corrigée

E 11. Patient présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine calculée < 15 ml/min ou patient nécessitant une dialyse)

E 12. Maculopathie de l’œil préexistante connue ou antécédents de rétinopathie




E 13. Antécédents de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique

Pour des critères supplémentaires, veuillez vous reporter aux « Critères ajoutés dans le protocole amendé » ci-dessous.

Participation antérieure/concomitante à une étude clinique

E 14. Participation à toute étude de recherche clinique, y compris toute étude en double aveugle, évaluant un traitement ou un produit expérimental au cours des 3 mois et moins de 5 demi-vies du produit expérimental avant la visite de sélection.

Autres critères d’exclusions

E 15. Patient qui retire son consentement pendant la période de sélection (après la signature du formulaire de consentement éclairé)

E 16. Tout résultat d’examen clinique et/ou tout antécédent de maladie qui, de l’avis de l’investigateur de l’étude, pourraient fausser les résultats de l’étude ou poser un risque supplémentaire au patient du fait de sa participation à l’étude

E 17. Participants accueillis dans un établissement en raison d’un ordre réglementaire ou légal ; prisonniers ou patients faisant l’objet d’un internement légal.

E 18. Patient dont la participation est inappropriée, quel qu’en soit le motif, selon le jugement de l’investigateur, notamment affection médicale ou clinique, ou patient potentiellement à risque de ne pas se conformer aux procédures de l’étude

E 19. Les patients employés par le centre d’étude clinique, d’autres personnes directement impliquées dans la conduite de l’étude ou des membres de la famille proche des personnes concernées (conformément à la section 1.61 de l’Ordonnance E6 de l’ICH-GCP)

E 20. Toute situation spécifique pendant la mise en œuvre ou le déroulement de l’étude susceptible de soulever des considérations éthiques

E 21. Sensibilité à l’une des interventions de l’étude, ou à leurs composants, ou au médicament ou autres allergies qui, de l’avis de l’investigateur, constituent une contre-indication à la participation à l’étude

Critères ajoutés dans le protocole amendé

E 22. Femmes enceintes ou allaitantes.

E 23. Patients présentant les résultats suivants sur l’ECG à la sélection : QTcF > 470 ms pour les femmes ou > 450 ms pour les hommes ou fréquence cardiaque < 50 battements/minute

E 24. Patients présentant un déficit en G6PD connu




4. CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉTUDE

Cette étude est adaptative, internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert, de phase 2/3, évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’HCQ ajouté aux soins standards par rapport aux soins standards seuls chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 modérée ou sévère.

Figure 1 – Schéma de design de l’étude

N : nombre

*N pour la Phase 2 ; N pour la Phase 3 à déterminer après l’analyse des données de la Phase 2

**La période de traitement se termine le Jour 10 et l’évaluation du critère principal d’évaluation de l’efficacité est réalisée le Jour 15. Si le patient a quitté l’hôpital avant le Jour 15, le personnel du centre d’investigation contactera le patient pour un ou plusieurs appels téléphoniques de suivi.

***La fin de l’étude (FDE) est définie comme la date à laquelle le patient termine la dernière évaluation de l’étude (à l’hôpital ou via un appel téléphonique de suivi si le patient est sorti de l’hôpital avant le Jour 30), se retire de l’étude ou est perdu de vue (c.-à-d. que le patient de l’étude ne peut plus être contacté par l’investigateur).

La période de sélection dure moins de 24h en principe. Les patients qui satisfont aux critères d’inclusion et d’exclusion seront randomisés selon un rapport d’affectation de 2:1 dans les bras suivants :

- l’HCQ plus soins standards (2/3 des patients)

- ou soins standards seuls (c.-à-d., les soins habituels prodigués aux patients atteints de COVID-19 dans le pays/centre investigateur).

Visite de sélection

Jour -1 ou Jour 1

Visite de référence

Jour 1 FDE***

Jour 30 Jour 10**

N = 68* Soins standard+ Plaquenil Jour 1 : dose de charge (800 mg + 400 mg 6 h plus tard) Jours 2 à 10 : 200 mg 3x/j

N = 34* Soins standards

Randomisation 2:1

Période de sélection Période de traitement

Suivi quotidien jusqu’à la sortie de l’hôpital

Critère d’évaluation principal Jour 15




La randomisation sera stratifiée selon la sévérité de la maladie à l’inclusion (modérée ou sévère) et selon l’âge du patient (< 55 ans ou ≥ 55 ans).

Pour le bras « HCQ + soins standard », les patients recevront de l’HCQ pendant 10 jours, puis entreront dans la phase d’observation jusqu’au Jour 15 et une phase de Suivi jusqu’au Jour 30.

Quel que soit le bras de l’étude, le patient passera environ 30 jours dans l’étude, entre la sélection et le suivi au Jour 30 ±7 jours.

Ils seront évalués quotidiennement pendant leur hospitalisation. Ils passeront une série d’évaluations de l’efficacité, de la sécurité d’emploi et des analyses biologiques pendant leur hospitalisation. des échantillons nasopharyngés (NP) pour RT-PCR du SARS-CoV-2 seront prélevés (voir la Section 1.3).Les patients sortis de l’hôpital avant le Jour 15 participeront à un appel téléphonique de suivi le Jour 15 afin de recueillir des données sur leur état de santé, la sécurité d’emploi, les antécédents de ré -hospitalisation (le cas échéant) et toute autre donnée considérée pertinente.

Les patients sortis de l’hôpital avant le Jour 30 participeront à un appel téléphonique de suivi le Jour 30

(±7 jours) afin de recueillir des données sur leur état de santé, la sécurité d’emploi et les antécédents de ré-hospitalisation (le cas échéant).

Le design adaptatif permet d’évaluer plusieurs critères d’évaluation de l’efficacité au cours de la Phase 2. Si les données de la Phase 2 présentent des premiers signes d’efficacité, l’efficacité serait confirmée dans le volet de la Phase 3 de l’étude. Cette étude permet donc de multiples adaptations, notamment des modifications apportées à la population, au critère d’évaluation principal et à la taille de l’échantillon pour la Phase 3, voire à l’arrêt de l’étude si les résultats de la Phase 2 ne montrent pas de bénéfice thérapeutique.

5. NOMBRE DE PATIENTS

Le nombre total de patients prévu Dans la Phase 2 est environ 102 patients. Dans la Phase 3, nous prévoyons d’inclure 201 patients supplémentaires, mais ce chiffre sera adapté en fonction des résultats de la Phase 2.

En France, à ce stade, il est prévu d’inclure 50 patients dans 5 centres.

6. TRAITEMENTS DE L’ETUDE

Médicament expérimental : Sulfate d’hydroxychloroquine (ci-après désigné hydroxychloroquine [HCQ])

Formulation : comprimés

Voie d’administration : Voie orale (PO), à prendre au cours du repas




Schéma thérapeutique :

- Au Jour 1 : dose de charge de 800 mg d’HCQ suivi de 400 mg 6 heures (+/-1h) plus tard par voie orale (PO),

- Entre le Jour 2 et le Jour 10 : 200 mg PO trois fois par jour (3x/j), en plus des soins standards

7. CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Cette étude adaptative de phase 2/3 est destinée à permettre des adaptations telles que les suivantes : confirmation ou modification des critères d’évaluation pour la Phase 3, réestimation de la taille de l’échantillon en Phase 3, modification de la population de la Phase 3 ou arrêt de l’étude de Phase 3 si les résultats de la Phase 2 ne montrent pas de bénéfice thérapeutique. Par conséquent, les analyses du volet de Phase 3 ou les analyses de l’étude combinée de Phase 2/3 dépendront des critères d’évaluation finaux.

En raison de la nature émergente et évolutive de la pandémie de COVID-19, les critères d’évaluation de l’efficacité ne sont pas bien établis, et les soins standards devraient évoluer au fil du temps. Dans cette situation particulière, en ce qui concerne la variation par rapport à la référence du rapport SpO2/FiO2 observée le Jour 15, aucune estimation de différence d’effet du traitement cliniquement significative attendue ni hypothèse d’écart type ne peut être utilisée pour estimer la taille de l’échantillon. Les tailles d’échantillon présentées dans la Section 9 du protocole sont données uniquement à titre indicatif.

Environ 102 patients seront affectés de façon aléatoire aux groupes de traitement de l’étude de Phase 2, HCQ + soins standards et soins standards seuls, selon un rapport de randomisation de 2:1 (soit environ 68 patients dans le groupe HCQ + soins standards et 34 patients dans le groupe soins standards seuls). Il est prévu d’inclure 201 patients supplémentaires dans l’étude de Phase 3 en utilisant le même rapport de randomisation, mais ce chiffre sera adapté en fonction des résultats de la Phase 2.

L’analyse principale de l’efficacité sera basée sur la population en intention de traiter (ITT) composée de tous les patients randomisés.

Pour le volet de Phase 2 de l’étude, les principales estimations sont la différence de variation moyenne du rapport SpO2/FiO2 entre la référence et le Jour 15 dans la population ITT, en comparant le groupe HCQ + soins standards au groupe soins standards seuls, indépendamment du fait que les patients ont terminé ou pas la période de traitement. La variation de rapport SpO2/FiO2 entre la référence et le Jour 15 sera analysée au moyen d’une approche MMRM. Ce modèle comprend comme effets fixes catégoriels : le groupe de traitement (HCQ + soins standards, soins standards seuls), les strates de randomisation, les points temporels, l’interaction entre strate de randomisation et points temporels et l’interaction entre traitement et points temporels, ainsi que les covariables fixes continues : le rapport SpO2/FiO2 de référence et l’interaction entre valeur de référence et points temporels. Ce modèle fournira les estimations des moyennes de moindres carrés au Jour 15, ajustées par la valeur de référence pour les deux groupes de traitement avec leurs écarts-type de la moyenne (SEM) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % correspondants.




Pour l’étude de Phase 3 et l’étude combinée de Phase 2/3, le critère d’évaluation principal et l’analyse sont les mêmes que pour l’étude de Phase 2. Cependant, le critère d’évaluation principal pour la Phase 3 peut être modifié en fonction des résultats de l’étude de Phase 2.

Comité de surveillance des données : Oui

Un comité de suivi des données (Data Monitoring Committee, DMC) surveillera activement les données qui s’accumulent pour formuler si nécessaire des recommandations sur l’arrêt précoce de l’étude ou sur des modifications au protocole. La composition et les responsabilités du DMC seront décrites dans une charte du DMC.

Protocole d’étude clinique amendé N°2.0 du 2 avril 2020 EFC16858 - SAR321068 - Hydroxychloroquine

Résumé Fr n°2.0 du 3 avril 2020

Propriété de Sanofi – strictement confidentiel

8. CALENDRIER DES VISITES (CV)

Procédure de l’étude Visite de sélection et de

référencea

Traitement (J2-10) et suivi (J11-30) Évaluations des critères

d’évaluation à J15

FDEb

Jour -1/1 2 à 30c,d,e 15c,d 30

Fenêtre (jour) ±1 ± 7

Sélection/Référence :

Inclusion/Exclusion X

Consentement éclairé X

Considérations démographiques et antécédents médicaux X

Randomisation X

Traitement

Administration du médicament de l’étude Xf J2-10g

Évaluations

Efficacité et sécurité d’emploi

Température corporelleh X Plusieurs fois par jourh X X

Administration d’oxygène et oxygénationi X Tous les jours X X

SpO2 au reposa X Tous les jours X X

Évaluation des données cliniques (notamment échelle ordinale à 7 points)k X Tous les jours X X

Statut vital (et cause du décès) Tous les jours X X

Gazométrie artériellel Si disponible Si disponible Si disponible

Évaluation NEWS2 (niveau de conscience) X Tous les jours X X

Signes vitaux (autres que la température et la SpO2) X Tous les jours X X

Examen clinique limité (notamment auscultation des poumons)

X Tous les jours X X




Électrocardiogramme Xm J7, J15, J30 X X

Enregistrer le traitement concomitantn X Tous les jours X X

Événements indésirableso X X X X

Analyses biologiques :

Résultats d’hématologiep X Si disponible Si disponible Si disponible

Résultats de biochimie sanguineq X Si disponible Si disponible Si disponible

Test de grossesse sérique ou urinaire pour les FAP X

PK/Biomarqueurs/Recherche

Prélèvement nasopharyngé pour RT-PCR du SARS-CoV-2 (charge virale)

Xr J2, J5, J10, J15 X

Échantillons pour analyses PK HCQ s X J3, J5, J10

Échantillons pour analyse éventuelle des biomarqueurs (facultatif)

X J10

FDE : fin de l’étude, PK : pharmacocinétique, PCR : réaction en chaîne par polymérase, RT-PCR : réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse, SARS-CoV-2 : coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu

sévère, SpO2: saturation en oxygène. FAP : femmes en âge de procréer.

a La sélection et la référence doivent avoir lieu en principe le même jour. Les évaluations qui sont notées pour les deux visites ne doivent être évaluées qu’une seule fois. Tous les échantillons doivent être prélevés avant l’administration du médicament à l’étude lors de la visite de sélection.

b Les patients passeront une évaluation de FDE le Jour 30 ou plus tôt s’ils se retirent de l’étude. Les patients sortis de l’hôpital avant le Jour 30 participeront à un appel téléphonique de suivi (au Jour 30 ±7 jours) afin de recueillir des données sur leur état de santé, la sécurité d’emploi et les antécédents de ré-hospitalisation (le cas échéant).

c Les évaluations du Jour 15 doivent être effectuées plus tôt si le patient sort de l’hôpital avant le Jour 15. Les patients sortis de l’hôpital avant le Jour 15 participeront à un appel téléphonique de suivi le Jour 15 afin de recueillir des données sur leur état de santé, la sécurité d’emploi, les antécédents de ré-hospitalisation (le cas échéant) et toute autre information pertinente.

d Un échantillon nasopharyngé doit être prélevé le jour de la sortie ou avant le jour de la sortie auprès des patients sortant avant le Jour 15.

e Les évaluations régulières qui peuvent être poursuivies à domicile si le patient sort de l’hôpital sont précisées dans le manuel de référence de l’étude et dans le carnet patient

f Dose de charge : 800 mg PO, puis 400 mg PO 6 heures plus tard, ±1 heure

g Dose du traitement : 200 mg PO 3x/j jusqu’au Jour 10 inclus. Si les patients sortent de l’hôpital avant le Jour 10, se reporter à la Section 6.2.

h La température corporelle est décrite dans la Section 8.1.2 du protocole.

i Administration d’oxygène et oxygénation : voir la Section 8.1.1 du protocole pour plus de détails.

j Doit être mesurée après 5 minutes de repos (assis ou couché) et doit être mesurée (le cas échéant) simultanément au recueil des données d’administration d’oxygène et de ventilation.

k Évaluations des données cliniques: voir la Section 8.1.2 du protocole pour plus de détails.

l Résultats à enregistrer dans le cahier d’observation électronique (electronic case report form, CRF) sur la gazométrie artérielle (le cas échéant)

m Un ECG à la sélection pour exclure les patients présentant un allongement du QTcF, et un ECG le Jour 1 (3 à 5 heures après la dose de 800 mg) (Section 8.2.3).

n Traitements concomitants : voir la Section 6.5 du protocole pour plus de détails.




o Événements indésirables à enregistrer dans l’eCRF : EIG, EI sévères et EI conduisant à l’interruption du traitement ou de l’étude.

p Hématologie : voir la Section 8.2.4 du protocole pour plus de détails.

q Biochimie sanguine : voir la Section 8.2.4 du protocole pour plus de détails.

r Conformément au critère d’inclusion I03, les patients doivent présenter une infection par le SARS-Cov-2 confirmée en laboratoire (par ex., par RT-PCR) < 72 heures avant la randomisation. Si l’infection n’est pas confirmée lorsqu’un patient se présente à l’hôpital, le prélèvement nasopharyngé (NP) doit être analysé au niveau local. Un deuxième écouvillon NP doit être prélevé à J1 comme indiqué dans ce calendrier pour une analyse quantitative centralisée ultérieure.

s Échantillons pour analyses PK HCQ (facultatif au cas où elles ne peuvent pas être réalisées pour des raisons logistiques) : des échantillons seront prélevés aux points temporels suivants : Jour 1 : prélèvement PK dans les 3 à 5 heures suivant la première dose matinale (autour de la Cmax) ; Jours 3 et 5 : prélèvement PK juste avant ou dans l’heure précédant la première dose matinale (Cmin) et dans les 3 à 5 heures suivant la première dose matinale (autour de Cmax) ; Jour 10 : prélèvement PK juste avant ou dans l’heure précédant la première dose matinale (Cmin). Les procédures de gestion et d’analyse des échantillons PK seront décrites dans le Study Reference Manual.

Protocole d’étude clinique N°2.0 du 2 avril 2020 EFC16858 - SAR321068 - Hydroxychloroquine



9. ABRÉVIATIONS

eCRF : cahier d’observation électronique EI : Événement indésirable EIG : Événement indésirable grave FDE : fin de l’étude FiO2 : fraction d’oxygène dans l’air inspiré HCQ : hydroxychloroquine NEWS2: National Early Warning Score 2 ou score d’alerte précoce 2 NP: nasopharyngé PCR : réaction en chaîne par polymérase PK : pharmacocinétique PO : per os RT-PCR : réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse SpO2 : saturation en oxygène SRAS-CoV-2 : coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2

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