ARTIGO DE REVISÃONutrire. 2015 Aug;40(2):173-187http://dx.doi.org/10.4322/2316-7874.55314

ABSTRACT

Currently, the growing prevalence of obesity and its comorbidities is a major public health problem. The intestine is a complex organ that has been increasingly studied in obesity because of its ability to signal pathways involved in the pathophysiology of this disease. Objectives: This review aimed to clarify the main effects of probiotics and prebiotics on the intestinal microbiota and metabolic abnormalities of obese subjects. Data source: The survey of articles was conducted at PubMed database using the following keywords: ‘obesity’, ‘gut microbiota’, ‘probiotic’ and ‘prebiotic’ involving scientific works published between 2009 and 2014. Data synthesis: We found that the intestinal microbiota can be modulated by diet, and it acts on the control of food intake by interacting with receptors and enzymes that interfere in the metabolic changes arising from obesity and in the modulation of the inflammatory response. Animal research has shown positive results with the use of prebiotics and probiotics as adjuncts in the treatment of obesity; however, results with humans still present controversial data. Conclusions: Evidence of the relationship between diet, microbiota and immune system shows that a better understanding of the role of microbiota in obesity leads to new perspectives in the development of therapies for this disease.

Keywords: Obesity. Microbiota. Probiotics. Prebiotics.

RESUMO

A crescente prevalência da obesidade e suas comorbidades tem sido um dos principais problemas de saúde pública atualmente. O intestino é um órgão complexo, cada vez mais estudado na obesidade pela sua capacidade de sinalizar vias metabólicas envolvidas na fisiopatologia dessa doença. Objetivo: Esclarecer os principais efeitos de probióticos e prebióticos nas alterações metabólicas e da microbiota intestinal de indivíduos obesos. Fonte de dados: O levantamento dos artigos foi realizado na base de dados Pubmed, utilizando os descritores: obesity, gut microbiota, probiotic e prebiotic envolvendo publicações no período de 2009 a 2014. Síntese dos dados: Constatou-se que a microbiota intestinal pode ser modulada pela dieta e atuar no controle da ingestão alimentar interagindo com receptores e enzimas que interferem nas alterações metabólicas decorrentes da obesidade e na modulação da resposta inflamatória. Pesquisas com animais mostraram resultados positivos do uso de prebióticos e probióticos como coadjuvantes no tratamento da obesidade, contudo, os resultados com humanos ainda apresentam dados controversos. Conclusões: Evidências da relação entre dieta, microbiota e sistema imune demonstram que a melhor compreensão do papel da microbiota na obesidade leva a novas perspectivas no desenvolvimento de terapias para a obesidade.

Palavras-chave: Obesidade. Microbiota. Probióticos. Prebióticos.

Karoline de Macêdo Gonçalves Frota1*, Nina Rosa Mello Soares1, Vivianne Ramos da Cunha Muniz1,

Larissa Cristina Fontenelle1, Cecília Maria Resende Gonçalves

de Carvalho1

1Departamento de Nutrição, Universidade Federal do Piauí -

UFPI, Teresina-PI, Brasil

*Dados para correspondência: Karoline de Macêdo Gonçalves

Frota Departamento de Nutrição,

Universidade Federal do Piauí - UFPI - Campos Ministro Petrônio

Portela, SG-13, Ininga, CEP 64049-550, Teresina-PI, Brasil

E-mail: karolfrota@ufpi.edu.br

Efeito de prebióticos e probióticos na microbiota intestinal e nas alterações metabólicas de indivíduos obesosEffect of prebiotics and probiotics on the gut microbiota and metabolic changes in obese individuals

Frota KMG, Soares NRM, Muniz VRC, Fontenelle LC, Carvalho CMRG

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INTRODUÇÃO

A obesidade é uma doença crônica não transmissível estreitamente relacionada a comorbidades, como síndrome metabólica, diabetes e doenças cardiovasculares.1 Além disso, a sua crescente prevalência em todo o mundo evidencia que é um dos principais problemas de saúde pública atualmente.2

O estado obeso é resultado de um efeito prolongado do desequilíbrio entre ingestão e gasto de energia, o que acarreta em acúmulo excessivo de gordura corporal. A regulação do apetite e do peso corporal é realizada por hormônios e peptídeos sintetizados nas células da mucosa intestinal, nos órgãos gastrointestinais, nos tecidos periféricos e no sistema nervoso central. Em curto prazo, o controle da ingestão de alimentos é realizado por vias de sinalização que emanam do trato gastrointestinal, através de peptídeos orexígenos como a grelina, que provocam sinais de fome, e peptídeos anorexígenos como a colecistocinina, o glucagon like peptide 1 (GLP-1) e o peptídeo tirosina tirosina (PYY), que geram os sinais de saciedade. Enquanto no controle da ingestão em longo prazo os sinais que emanam do tecido adiposo e do pâncreas, através de hormônios como a leptina e a insulina, parecem atuar ativamente na deposição de gordura corporal.3

A obesidade é também considerada uma condição inflamatória crônica subclínica, caracterizada pela produção de citocinas pró-inflamatórias e adipocinas que contribuem para as alterações metabólicas que ocorrem nos indivíduos obesos.4 Estudos recentes têm associado a microbiota intestinal ao estado inflamatório que ocorre na obesidade, sugerindo que alterações na sua composição e na sua diversidade em obesos podem desempenhar papel importante no desenvolvimento de desordens metabólicas. Dessa forma, a evidência de que a composição da microbiota pode ser diferente entre indivíduos magros e obesos reforçou a hipótese da sua influência na fisiopatologia da obesidade.5

OBJETIVO

O presente estudo teve como objetivo revisar a literatura referente aos efeitos de probióticos e prebióticos nas alterações metabólicas e da microbiota intestinal de indivíduos obesos.

MÉTODO

O levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados Pubmed incluindo artigos publicados no período de 2009 a 2014 nos idiomas inglês, português e espanhol, considerando-se originalidade e relevância além de rigor e adequação do desenho experimental. Foram utilizados na busca os seguintes descritores: obesity, gut microbiota, probiotic e prebiotic.

Inicialmente obtiveram-se 207 artigos e após a análise dos critérios de inclusão (ensaios clínicos controlados e randomizados, ensaios biológicos e estudo de caso-controle, artigos com texto completo, estudo com humanos e animais) foram incluídos 36 artigos originais e 12 revisões atuais. Além disso, utilizaram-se 10 artigos anteriores ao ano de 2009 para complementar as discussões sobre o assunto. O levantamento bibliográfico abrangeu 13 ensaios clínicos controlados e randomizados, 19 ensaios biológicos, 3 estudos de caso-controle, 1 estudo de coorte e 12 revisões atuais.

REVISÃO

AlterAções nA microbiotA intestinAl de obesos e suAs repercussões metAbólicAs

Composição da miCrobiota e desenvolvimento da obesidade

O intestino humano aloja trilhões de bactérias, muitas das quais desempenham papel-chave na digestão dos alimentos ao torná-los assimiláveis pelo organismo.6,7 De acordo com Pistelli e Costa (2010)8, o desenvolvimento da obesidade nos seres humanos pode ser influenciado pelas proporções relativas de dois filos principais de bactérias da microbiota intestinal, os bacteroidetes e as firmicutes, sugerindo que a atividade metabólica delas pode facilitar a extração e estocagem das calorias ingeridas. Os bacteroidetes e as firmicutes constituem 90% das bactérias existentes no intestino do homem, tal como no do rato, e a proporção de bacteroidetes é menor em obesos do que em magros.6,7

A pesquisa de Jumpertz et al. (2011)9 mostrou que a disponibilidade de diferentes nutrientes provoca mudanças na composição da microbiota, além disso evidenciou o papel da microbiota na absorção de nutrientes. Nesse sentido, a microbiota tanto de humanos como de animais pode ser modificada através da dieta, de modo que a ingestão de calorias em excesso promove a proliferação de bactérias

Prebióticos e probióticos na obesidade

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do filo firmicutes, as quais permitem a extração de nutrientes com maior eficiência. Outro estudo mostrou que uma dieta rica em gorduras e pobre em fibras, indutora da obesidade, está associada a relevantes alterações na microbiota do intestino distal de camundongos, sugerindo que a atividade metabólica dos micro-organismos intestinais pode gerar derivados lipopolissacarídeos que atuariam como um gatilho no desencadeamento da resposta inflamatória, contudo essas alterações metabólicas podem ser reversíveis.10

miCrobiota e regulação de interações entre áCidos graxos de Cadeia Curta e reCeptores ligados à proteína-g

As fibras solúveis consumidas na dieta são digeridas em ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) – como o acetato, o butirato e o propionato – por reações de hidrólise e fermentação, catalisadas por enzimas derivadas da microbiota intestinal.11 Nesse sentido, Lin et al. (2012)12 demonstraram que os AGCC estimulam na microbiota a produção de hormônios capazes de influenciar o controle da ingestão, sugerindo que a microbiota intestinal modula o metabolismo energético de acordo com a qualidade da ingestão alimentar.

Isso ocorre porque após a clivagem das fibras alimentares em AGCC, esses são absorvidos por difusão passiva e atuam como sinalizadores para a sua ligação a receptores acoplados à proteína-G, como o Gpr41 (G-protein coupled receptor 41) e o Gpr43 (G-protein coupled receptor 43).13 Esses receptores estão expressos em muitas células, inclusive células epiteliais do intestino, adipócitos e células imunes.14

A ativação do receptor Gpr43 nos enterócitos, pela sua ligação com AGCC, promove a secreção do hormônio anorexígeno GLP-1, que melhora a sensibilidade à insulina. Além disso, essa mesma interação nos adipócitos sinaliza a supressão de insulina, prevenindo o acúmulo de gordura.15 A Figura 1 ilustra esses mecanismos.

Nesse sentido, Dewulf et al. (2011)16 demonstraram que a administração de prebióticos em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica foi capaz de modular a expressão de Gpr43 e, dessa forma, controlar a adiposidade.

Os AGCC podem ainda interagir com o receptor Gpr41 nas células enteroendócrinas (Figura 1). Essa ligação induz a liberação de PYY, homônio que inibe a motilidade intestinal, aumenta o trânsito intestinal e reduz a extração de energia dos componentes da dieta.17

Dessa forma, baixas concentrações de PYY circulante estão associadas ao desenvolvimento e manutenção da obesidade. Estudo em camundongos que não expressavam PYY mostrou que eles tornaram-se hiperfágicos e obesos. No entanto, a administração crônica de PYY nesses animais reduziu a adipogênese. Quando os camundongos foram geneticamente modificados para apresentarem altos níveis de PYY circulante, o resultado foi maior resistência à obesidade induzida pela dieta, comprovando que a capacidade da microbiota de alterar a produção e atividade do PYY configura-se

Figura 1. Interação entre AGCC e receptores Gpr43 e Gpr41. (1) Bactérias intestinais interagem com carboidratos complexos da dieta produzindo AGCC por hidrólises e fermentações; (2) A ligação entre o AGCC e o receptor Gpr43, nos enterócitos, promove a liberação de GLP-1, aumentando a sensibilidade à insulina; (3) A ativação do Gpr43 pela interação do AGCC com ele, no adipócito, suprime a liberação de insulina, inibindo o estoque de gordura no tecido adiposo; (4) A ligação entre AGCC e o receptor Gpr41 aumenta a liberação de PYY, reduzindo o desenvolvimento da obesidade.

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boa estratégia para auxiliar no tratamento da obesidade.18

Outros estudos também ressaltam a importância dos hormônios GLP-1 e PYY no intestino, mostrando que o aumento na sua secreção favoreceu a redução da resistência à insulina e o funcionamento das células beta pancreáticas19 e a modulação desses hormônios pelos prebióticos reduziu o apetite e a resposta glicídica pós prandial.20-23

miCrobiota e regulação da lipogênese

O fator adipocitário induzido pelo jejum (Fiaf) é um derivado das células do epitélio intestinal que inibe a atividade da lipoproteína lipase (LPL). Contudo, o Fiaf pode ter sua expressão suprimida pela presença de micro-organismos seletivos na microbiota, permitindo o aumento da atividade da LPL e assim o estoque de tecido adiposo (Figura 2).

Estudo de Bäckhed et al. (2007)24 mostrou que o excesso alimentar suprime a expressão de Fiaf pela microbiota intestinal, elevando a atividade da LPL e o estoque de gordura nos adipócitos.

Em paralelo, a microbiota mostrou-se capaz de interagir também com a enzima adenosina proteína quinase ativada (AMPK), que atua quando há necessidade de produzir energia devido ao jejum, portanto, estimula a oxidação lipídica, a ingestão de glicose e a secreção de insulina, enquanto inibe a síntese de colesterol e triglicerídeos e a lipogênese.25

Outro estudo verificou que camundongos germ-free demonstraram expressão reduzida de AMPK quando comparados com grupo controle.

Contudo, quando ambos foram alimentados com dieta ocidental, apesar da elevada ingestão de lipídios e glicídios, os animais germ-free apresentaram aumento da oxidação lipídica, o que pode ser atribuído ao seu genótipo magro. Os pesquisadores concluíram que os micro-organismos intestinais podem suprimir a atividade da AMPK e facilitar a ação da LPL, elevando a predisposição à obesidade e a resistência à insulina.24

miCrobiota, obesidade e modulação da resposta imune inflamatória

O desenvolvimento da síndrome metabólica está relacionado com diversos fatores genéticos e ambientais que incluem complexas e ainda pouco elucidadas interações entre a microbiota e o sistema imune.26

Recentes estudos têm demonstrado a participação de receptores de interleucina 1/TLR, como o receptor TLR5, na inflamação.27 O TLR5 é uma proteína que atua na resposta imunológica através do reconhecimento de patógenos associados a bactérias. A interação entre microbiota e TLR5 é fundamental para a homeostase intestinal, pois a maioria dos micro-organismos do intestino tem alta afinidade com o TLR5 e essa reação emite sinais que regulam o funcionamento intestinal, portanto deficiências nesse receptor levam ao início da cascata inflamatória, com transcrição de citocinas e mediadores inflamatórios como o NFkB.28

Estudo com camundongos deficientes em TLR5 mostraram que eles são mais propensos a desenvolver alterações características da síndrome metabólica como resistência à insulina, hipertensão e hiperlipidemia. Isso por que receptores TLR5 se ligam à porção flagelina das bactérias intestinais, emitindo sinais importantes para manter a homeostase intestinal. Dessa forma, alterações na microbiota podem induzir respostas inflamatórias que resultam na síndrome metabólica.29

O Quadro 1 resume outros estudos recentes que ressaltam a participação dos micro-organismos intestinais nas alterações metabólicas e inflamatórias da obesidade, evidenciando que a microbiota desempenha papel fundamental no metabolismo energético e no desenvolvimento e progressão da obesidade.

Figura 2. Interação entre microbiota intestinal com Fiaf e com AMPK. (1) Fiaf inibe a LPL, evitando a lipogênese; (2) Microbiota intestinal suprime a expressão de Fiaf, deixando LPL ativa, o que resulta em maior estoque de tecido adiposo; (3) Microbiota intestinal aumenta a atividade da AMPK, induzindo a oxidação lipídica e inibindo a lipogênese.

Prebióticos e probióticos na obesidade

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efeitos dos probióticos nA obesidAde

Os probióticos são definidos como micro-organismos vivos que, quando ingeridos em quantidades adequadas, exercem efeitos benéficos ao organismo. Os gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium são os mais utilizados na elaboração de probióticos. Eles são indicados para o tratamento de diversas doenças, como inflamações, desordens alérgicas e diarréia.34

Diante das alterações metabólicas e das modificações na microbiota intestinal que ocorrem em indivíduos obesos, a utilização de probióticos na modulação dessas condições surge como estratégia coadjuvante na prevenção e tratamento dessa condição clínica35. Estudos que avaliam a ação desses compostos na obesidade são fundamentais para verificar os efeitos e/ou mecanismos de ação nas alterações metabólicas e na microbiota intestinal.

Nesse contexto, Aguilar, Esparza e Fragoso (2014)36 encontraram redução nos níveis de coliformes totais e aumento nos níveis de lactobacilos no trato gastrointestinal de ratos Zucker obesos

após suplementação com o probiótico BIO-L6, que continha 10 cepas do gênero Lactobacillus, durante nove semanas, mostrando a capacidade de modulação benéfica da microbiota intestinal. Além disso, encontraram redução de marcadores inflamatórios como fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucinas 4, 10 e 11. Esse mecanismo pode configurar-se efeito benéfico ao combater o estado de inflamação associado à obesidade.

Chen, Wang e Wang (2011)37 também encontraram efeitos benéficos com a administração de Bifidobacterium longum em ratos com peso adequado induzidos à síndrome metabólica com dietas ricas em lipídios. Os autores constataram que houve redução no ganho de peso corporal, na deposição de gordura, nos níveis de triglicerídeos e de glicose plasmáticos. Resultado semelhante foi encontrado em estudo com suplementação do probiótico denominado VSL#3, constituído por mistura de uma cepa de Streptococcus thermophilus, quatro de Lactobacillus spp. e três cepas de Bifidobacterium spp., por 13 semanas, em camundongos que receberam dietas ricas em

Quadro 1. Estudos sobre o papel da microbiota na obesidade.

Caracterização do estudo Resultados Referência

Ratos germ-freeRatos com microbiota intestinalDieta: Igual nos grupos, porém não especificada

Ratos com microbiota intestinal:Desenvolveram obesidade e resistência à insulina> firmicutes

30

Ratos germ-freeRatos com micro-organismosDieta: Não especificada

Ratos germ-free:< gordura corporal (40%)

31

Ratos com baixa expressão do receptor Gpr43 no tecido adiposoRatos com elevada expressão do receptor Gpr43 no tecido adiposoDieta: Normal

Ratos com baixa expressão do receptor tornaram-se obesos, mesmo consumindo uma dieta normalRatos com elevada expressão do receptor permaneceram magros, independente do consumo de calorias

14

Indivíduos com a microbiota intestinal composta por micro-organismos mais diferenciados entre si (HGC – high gene count)Indivíduos com espécies de micro-organismos menos heterogêneos (LGC – low gene count)

Grupo LGC:> prevalência de obesidade e resistência à insulina> ganho de peso↑ de proteína C reativa

32

Ratos germ-free receberam a microbiota de mulheres obesasRatos germ-free receberam a microbiota de indivíduos magrosDieta: Pobre em gordura e rica em fibra

A microbiota de magros se desenvolveu, mesmo naqueles colonizados com a microbiota de obesos

33

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lipídios38. Os autores atribuíram esses benefícios ao fato de o probiótico aumentar a produção de um ácido graxo de cadeia curta, o butirato, que estimula a liberação do hormônio GLP-1 pelas células intestinais, o qual age no hipotálamo promovendo a sensação de saciedade, além de favorecer a liberação da insulina e maior captação da glicose.37,38

Estudo utilizando suplementação com prebióticos e probióticos, produto conhecido como simbiótico, em indivíduos com síndrome metabólica com duração de 28 semanas mostrou melhora do perfil lipídico e de marcadores inflamatórios, além de redução da resistência à insulina e dos níveis de glicose circulante. Os autores atribuíram tais resultados ao fato de esses compostos modularem a microbiota intestinal e assim interferirem positivamente na absorção de carboidratos. Além disso, demonstraram que os probióticos modulam a microbiota intestinal ao reduzirem o número de bactérias patogênicas e suas toxinas e, consequentemente, a produção de citocinas pró-inflamatórias.39

Por outro lado, em estudo de suplementação com Lactobacillus casei Shirota em indivíduos com síndrome metabólica durante 12 semanas identificou-se alteração significativa apenas nos níveis plasmáticos da molécula de adesão celular vascular solúvel-1 (sVCAM-1). O uso do probiótico não afetou de maneira significativa os parâmetros LDL-oxidada, TNF-α, interleucina 6 e função endotelial, além de não melhorar a resistência à insulina.40

De maneira similar, estudo de intervenção em adolescentes obesos utilizando probióticos contendo a cepa Lactobacillus salivarius não mostrou efeito significativo em marcadores inflamatórios e para síndrome metabólica nessa população.41 Essa mesma cepa foi utilizada em outro estudo com mulheres obesas grávidas, as quais receberam suplementação com o probiótico entre a 24ª e a 28ª semana de gestação, não havendo diferença no perfil lipídico, na glicemia de jejum e no desfecho da gestação quando comparados aos do grupo controle.42

Sanchez et al. (2014)43 também não observaram mudanças significativas nos parâmetros inflamatórios e metabólicos em indivíduos obesos de ambos os gêneros suplementados com Lactobacillus rhamnosus por 24 semanas. Porém constataram

que as mulheres que receberam dieta com restrição energética associada ao probiótico conseguiram perder mais peso e mantê-lo mesmo depois de cessada essa condição. Tais autores sugerem mais estudos para verificar os benefícios dos probióticos no balanço energético.

O Quadro 2 sintetiza os estudos que evidenciam a participação dos probióticos na modulação da microbiota intestinal e no controle de alterações metabólicas e inflamatórias na obesidade.

Dessa maneira, os resultados são controversos com relação aos efeitos dos probióticos nas alterações metabólicas e da microbiota intestinal na obesidade. Interessante observar que os estudos que não encontraram resultados positivos no uso dos probióticos são aqueles realizados com humanos, não se comprovando os benefícios verificados nos estudos em animais. Tal fato pode estar associado à dificuldade de se controlar a ingestão adequada do probiótico utilizado pelos participantes, de se obedecer às condições de armazenamento, para evitar perda das cepas e comprometimento do seu efeito biológico, a diferenças metabólicas entre os estágios da vida e os gêneros, a particularidades nos hábitos alimentares e estilo de vida, além de ao período de duração do estudo.

efeitos dos prebióticos nA obesidAde

Os prebióticos são ingredientes fermentados seletivamente que promovem alterações específicas na composição e/ou na atividade da microbiota gastrointestinal e assim são capazes de conferir benefícios à saúde do indivíduo.44 Ademais, têm sido investigados os efeitos da ingestão de prebióticos na homeostase energética e na regulação da saciedade relacionadas à redução do risco de obesidade e desordens metabólicas associadas.45

Estudos realizados em modelos animais de obesidade genética ou induzida pela dieta mostram que os prebióticos podem reduzir o ganho de peso e a massa gorda, melhorar a tolerância à glicose, a função da barreira intestinal, modular o metabolismo lipídico, diminuir o estado inflamatório e regular a produção de peptídeos intestinais pelo efeito trófico que promovem à mucosa (Quadro 3).16,20,22,46-51

Os mecanismos pelos quais os prebióticos podem promover esses benefícios à saúde na obesidade ainda não estão totalmente elucidados.

Prebióticos e probióticos na obesidade

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Uma das possíveis hipóteses seria a redução da ingestão energética (decorrente da diminuição da densidade energética das refeições promovida pela adição de prebióticos), que levaria à perda de peso com consequente melhora nos parâmetros metabólicos e inflamatórios. No entanto, alguns estudos mostraram redução do ganho de peso e de massa gorda mesmo quando não houve diferenças na ingestão energética entre o grupo suplementado com prebiótico e o grupo controle.16,46,50 A suplementação de arabinoxilana (carboidratos não digeríveis presentes no trigo) a camundongos obesos reduziu em 40% o ganho de peso.46 De modo semelhante, Dewulf et al. (2011)16 observaram que a suplementação de frutano tipo inulina (ITF) foi capaz de neutralizar o efeito do aumento de massa

gorda induzido pela dieta. Em modelo de obesidade endócrina, ratas ovariectomizadas suplementadas com amido resistente tipo 2 apresentaram menor ganho de peso e menor quantidade de gordura abdominal quando comparadas aquelas que foram submetidas a mesma cirurgia, mas que não tiveram a alimentação enriquecida com o prebiótico.50

Diante desses achados, foi proposto que os prebióticos poderiam exercer seus efeitos antiobesidade pela modulação da adipogênese. Dewulf et al. (2011)16 observaram que a suplementação a dieta de camundongos obesos com ITF aumentou a lipólise no tecido adiposo subcutâneo, reduziu os níveis de RNAm de Gpr43 e modulou a ativação do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARγ), com consequente

Quadro 2. Estudos sobre os efeitos da suplementação com probióticos na obesidade.

Caracterização do estudo Efeitos Referência

Ratos Zucker obesosSuplementação: Probiótico BIO-L6

Duração: 9 meses

Modulação benéfica da microbiota↓TNF-α, IL-4, IL-10, IL-11

36

Ratos com peso adequado induzidos à síndrome metabólica com dieta hiperlipídicaSuplementação: Probiótico B. longumDuração: 12 semanas

↓ ganho de peso e deposição de gorduras, triglicerídios e glicose

37

Camundongos com peso adequado com dieta hiperlipídicaSuplementação: Probiótico VSL#3Duração: 13 semanas

↑ GLP-1 38

Indivíduos com síndrome metabólicaSuplementação: SimbióticoDuração: 28 semanas

↓ marcadores inflamatóriosMelhora do perfil lipídico

39

Indivíduos com síndrome metabólicaSuplementação: Lactobacilos casei shirotaDuração: 12 semanas

↓ VCAM-1 40

Adolescentes obesosSuplementação: Lactobacilus salivariusDuração: 12 semanas

Sem efeitos significativos 41

Gestantes obesasSuplementação: Lactobacilus salivariusDuração: 4 semanas

Sem efeitos significativos 42

Indivíduos obesosSuplementação: Lactobacilos rhamnosusDuração: 24 semanas

Sem efeitos significativos 43

Frota KMG, Soares NRM, Muniz VRC, Fontenelle LC, Carvalho CMRG

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Quadro 3. Estudos em animais sobre os efeitos da suplementação com prebióticos na obesidade.

Caracterização do estudo Efeitos Referências

Camundongos C57bl6/J Obesidade genética (ob/ob)Suplementação: OligofrutoseDuração: Não especificada

↑ Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. e C. coccoides – E. rectale↓ Massa gorda/massa muscular↓ PP↓ LPS, TNFα, MCP-1, MIP-1α, INFγ, IL 10, IL-15 e IL-18 (plasmático);↓ RNAm de PAI-1, CD68, NADPHox e iNOS (hepático)↑ ZO-1 e ocludina↑ GLP-1, GLP-2 portal e RNAm do proglucagon

20

Camundongos C57bl6/J Obesidade induzida por dieta HFSuplementação: ITF (0,2 g/dia)Duração: 4 semanas

↓ C. coccoides – E. rectal e Roseburia spp.↑ Bifidobacterium spp.↓ Ganho de peso e massa gorda↓ Resistência à insulina↓ RNAm TLR4 e F4/80 (TAS)↑ Conteúdo cecalModulação da lipogênese

16

Camundongos C57bl6/J Obesidade genética (ob/ob)Suplementação: Mix de prebióticosDuração: 5 semanas

↑ Bifidobacterium spp. e C. coccoides – E. rectale↓ Roseburia spp.e Firmicutes↓ Massa gorda/massa muscular↓ Glicemia de jejum↓ LPS↓ TG plasmático, lipídio muscular↓ Peróxido lipídico (TA)↑ Peso e comprimento (cólon)↑ Células L↑ ZO-1 e ocludina↑ RNAm do proglucagon, GLP-1 portal↑ Tolerância à glicose

22

Camundongos C57bl6/J Obesidade genética (ob/ob) + dieta HFSuplementação: Oligofrutose (0,3 g/dia)Duração: 8 semanas

↓ Peso corporal e razão massa gorda/massa muscular↑ Tolerância à glicose e sensibilidade à leptina↑ GLP-1 portal e RNAm do proglucagon

22

Camundongos C57bl6/J Obesidade induzida por dieta HFSuplementação: Arabinoxilana (10%)Duração: 4 semanas

↑ Roseburia spp., Bifidobacterium spp. e Bacteroides/Prevotella spp.↓ Ganho de peso e massa gorda↓ Resistência à insulina↓ Colesterol e RNAm FAS↓ MCP-1, IL-6 e adiponectina(tecido adiposo)↓ Permeabilidade intestinal

46

HF: Dieta hiperlipídica; ITF: Frutano tipo inulina; FOS: Frutoligossacarídeos; TAS: Tecido adiposo subcutâneo; TA: Tecido adiposo; TAV: Tecido adiposo visceral; PP: Polipeptídeo pancreático; LPS: Lipopolissacarídeo; TNFα: Fator de necrose tumoral α; MCP-1: Proteína quimiotática de monócitos-1; MIP-1α: Proteína inflamatória do macrófago 1α; INFγ: Interferon γ; IL: Interleucina; PAI-1: Inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1; NADPHox: NADPH oxidase; iNOS: Óxido nítrico sintase induzível; GLP: Peptídeo semelhante ao glucagon; ZO-1: Proteína da zônula de oclusão 1; TLR4: Receptor toll like 4; TG: Triglicerídeos; FAS: Ácido graxo sintase; FIAF: Fator adipocitário induzido pelo jejum; PYY: Peptídeo YY. *Modelo de obesidade endócrina: ratas ovariectomizadas. **Camundongos estéreis com posterior inoculação de microbiota fecal humana.

Prebióticos e probióticos na obesidade

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redução da expressão da proteína ligadora de ácidos graxos (FABP/ap2), da LPL, e da proteína alfa de ligação à sequência CCAAT (C/EBPα), de modo que os níveis de RNAm de Gpr43, FABP, LPL e C/EBPα se igualaram aos valores observados no grupo controle (camundongos não obesos). Essas proteínas estão envolvidas nos processos de

captação e diferenciação dos adipócitos e, portanto, apresentaram correlação positiva com o tamanho deles, com exceção da LPL. Neyrinck et al. (2011)46 também verificaram menor síntese e captação de ácidos graxos pela diminuição da atividade da ácido graxo sintase (FAS) e da LPL, respectivamente, além de redução na expressão de vários genes

Caracterização do estudo Efeitos Referências

Camundongos C57bl6/J Obesidade induzida por dieta HFSuplementação: Quitina e β-glucano (10%)Duração: 4 semanas

↑ Roseburia spp. e C. coccoides – E. rectale↓ Lactobacillus spp.↓ Ganho de peso e massa gorda↓ Glicemia de jejum, colesterol plasmático e TG hepático↑ Peso cecal↑ Tolerância à glicose

47

Camundongos C57bl6/J Obesidade induzida por dieta HFSuplementação: Oligossacarídeos de arabinoxilana (7,5%)Duração: 8 semanas

↑ Bifidobacterium spp.↓ Lactobacillus spp.↓ Ganho de peso e massa gorda↓ RNAm FIAF↓ Resistência à insulina e insulinemia↓ LPS, IL-6 (plasmática) e RNAm F4/80 (TAV)↑ Peso cecal e do cólon↑ PYY, GLP-1 portal↑ RNAm ZO-1 e gene claudin 3

48

Ratos JCR:La-cpObesidade genética (cp/cp)Suplementação: Insulina e oligofrutose(10% e 20%)Duração: 10 semanas

↑ Bifidobacterium spp., Bacteroides/Prevotella spp., Lactobacillus spp., Clostridium leptum e Enterobacteriaceae↑ Peso e comprimento do ceco/cólon↑ PYY e RNAm do proglucagon

21

Ratas Sprague Dawley Obesidade endócrina*Suplementação: Amido resistente tipo 2 (29,7%)Duração: 12 semanas

↑ Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp.e Clostrídios↓Ganho de peso e massa gorda abdominal

50

Camundongos C57bl6/J Obesidade induzida por dieta HF**Suplementação: FOS de cadeia curta (10%)Duração: 7 semanas

↑ Bifidobacterium spp. e Clostridium coccoides↓ Clostridium leptum↓ Ganho de peso e massa gorda↓ Leptina e adiponectina↑ Peso cecal

51

HF: Dieta hiperlipídica; ITF: Frutano tipo inulina; FOS: Frutoligossacarídeos; TAS: Tecido adiposo subcutâneo; TA: Tecido adiposo; TAV: Tecido adiposo visceral; PP: Polipeptídeo pancreático; LPS: Lipopolissacarídeo; TNFα: Fator de necrose tumoral α; MCP-1: Proteína quimiotática de monócitos-1; MIP-1α: Proteína inflamatória do macrófago 1α; INFγ: Interferon γ; IL: Interleucina; PAI-1: Inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1; NADPHox: NADPH oxidase; iNOS: Óxido nítrico sintase induzível; GLP: Peptídeo semelhante ao glucagon; ZO-1: Proteína da zônula de oclusão 1; TLR4: Receptor toll like 4; TG: Triglicerídeos; FAS: Ácido graxo sintase; FIAF: Fator adipocitário induzido pelo jejum; PYY: Peptídeo YY. *Modelo de obesidade endócrina: ratas ovariectomizadas. **Camundongos estéreis com posterior inoculação de microbiota fecal humana.

Quadro 3. Continuação...

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dependentes da ativação de PPAR envolvidos na lipogênese.

Outro mecanismo sugerido para atuação dos prebióticos na obesidade se refere ao efeito deles na síntese de peptídeos gastrointestinais relacionados à saciedade. Em animais, a suplementação com prebióticos resultou em aumento da secreção e/ou da expressão de GLP-1 e de seu precursor proglucagon20,21,48,49, do PYY47,48 e do polipeptídeo pancreático (PP)20 e em diminuição da expressão de grelina51 e dos níveis portais de amilina.21 O estímulo à síntese desses peptídeos anorexigênicos pode estar relacionado ao efeito trófico dos prebióticos na mucosa intestinal. Os prebióticos são capazes de aumentar o peso do ceco e do cólon (Quadro 3) e assim estimulam a diferenciação de células precursoras em células enteroendócrinas, denominadas de células L, produtoras desses peptídeos.20,22,49

Apesar dessas evidências, no estudo de Neyrinck et al. (2012)47 não foi verificada influência dos prebióticos quitina e β-glucano nos níveis portais de GLP-1 e na expressão de proglucagon em camundongos obesos, porém ainda assim houve redução do ganho de peso e da massa gorda, além de melhora do perfil metabólico.

Além desses mecanismos, a formação dos ácidos linoleicos conjugados (CLA) pelas bactérias intestinais Bifidobacterium spp. (ácido rumênico) e Roseburia spp. (ácido vacênico) também tem sido relacionada aos benefícios dos prebióticos na obesidade. Em camundongos obesos, a alimentação enriquecida com arabinoxilana modificou o perfil lipídico do tecido adiposo com aumento no conteúdo de CLA.46

Outras pesquisas investigam a ação dos prebióticos na inflamação crônica de baixo grau presente na obesidade (Quadro 3). Cani et al. (2009)20 propuseram que a maior produção endógena do peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2) promovida pela oligofrutose seria a responsável pela melhora da função de barreira da mucosa intestinal, com consequente redução da endotoxemia metabólica (diminuição dos níveis plasmáticos de lipopolissacarídeo – LPS) e, portanto, redução do tônus inflamatório e do estresse oxidativo no plasma e no tecido hepático. Esse fato foi confirmado após a administração subcutânea do antagonista do receptor de GLP-2, o qual anulou os efeitos

promovidos pela suplementação com o prebiótico. Em concordância com esses resultados, os estudos que verificaram melhora da função de barreira da mucosa intestinal pelo uso de prebióticos também encontraram redução dos níveis plasmáticos de LPS e de marcadores inflamatórios.22,46,48

Em alguns estudos desenvolvidos com animais empregou-se o modelo de obesidade genética ob/ob, no qual há deficiência de leptina. Com relação a isso, um fato curioso observado por Everard et al. (2011)22 foi a capacidade de a oligofrutose melhorar a ação da leptina, quando administrada a esses camundongos. Assim, houve maior perda de peso e menor ingestão alimentar no grupo suplementado com prebiótico quando comparado ao grupo controle.

Apesar dos resultados dos estudos com modelos animais mostrarem efeitos positivos dos prebióticos na obesidade e comorbidades associadas, ainda são poucos os estudos realizados com seres humanos e os resultados não são conclusivos.

A suplementação com ITF (16 g por 3 meses) a mulheres obesas promoveu alterações na microbiota intestinal porém não modificou significativamente os parâmetros antropométricos (IMC, massa gorda e relação circunferência cintura/quadril) e metabólicos (glicemia e insulinemia de jejum, insulinemia após teste oral de tolerância à glicose, HbA1c, resistência à insulina, adiponectinemia, perfil lipídico e proteína-C-reativa), com exceção da glicemia após teste oral de tolerância à glicose, a qual apresentou leve redução no grupo suplementado.52

Apesar desses resultados não significativos, observou-se correlação entre grupos de bactérias da microbiota intestinal e as variáveis analisadas. Entre os grupos que aumentaram com a suplementação de prebiótico, Firmicutes, Actinobacteria, Bifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii se correlacionaram negativamente com os níveis de LPS, enquanto o grupo Clostridium IV se correlacionou negativamente com parâmetros antropométricos, glicemia de jejum, insulinemia e índice de HOMA. Entre aqueles que diminuíram com a suplementação com prebiótico, Propionibacterium, Bacteroides intestinalis e Bacteroides vulgatus se correlacionaram positivamente com mudanças na composição corporal e homeostase da glicose.52

Prebióticos e probióticos na obesidade

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A suplementação com galacto-oligossacarídeos (GOS) (5,5 g/dia por 12 semanas) também não afetou os parâmetros antropométricos de indivíduos com síndrome metabólica e excesso de peso, no entanto alterou alguns marcadores relacionados a essa síndrome. A inclusão de GOS na dieta reduziu as concentrações plasmáticas de colesterol total, triglicerídeos, insulina e proteína-C-reativa,e melhorou a função imune intestinal avaliada pelo aumento da secreção de IgA e diminuição da calprotectina (marcador inflamatório intestinal) nas fezes.53

A suplementação com GOS aumentou ainda o número de Bifidobacterium nas fezes e reduziu as quantidades de Bacteroides spp. e C. hystolyticum, no entanto não foram estabelecidas correlações entre as alterações na microbiota intestinal e as variáveis analisadas.53

Tovar et al. (2012)54 também não relataram benefício adicional da suplementação de inulina (10 g/dia), combinada ou não com substituto parcial de refeição, na promoção da perda de peso em mulheres com excesso de peso submetidas a dieta de baixa caloria. Porém vale ressaltar que a ingestão de inulina, sem estar associada ao substituto de refeições, foi capaz de reduzir em 20% as concentrações séricas de triglicerídeos.

Da mesma forma, Luis et al. (201055; 201156) observaram apenas mudanças no perfil lipídico de pacientes obesos pelo consumo de biscoitos enriquecidos com prebióticos. No primeiro estudo, os pacientes foram orientados a consumir oito biscoitos enriquecidos com inulina por dia (3 g/dia) durante um mês. Após o período de intervenção, observou-se redução significativa de colesterol total e LDL-c no grupo suplementado, sem modificações nas outras variáveis bioquímicas e antropométricas avaliadas.55 No segundo estudo, os pacientes ingeriram dois biscoitos enriquecidos com inulina por dia (2 g/dia), frutoligossacarídeos (FOS) (3,1 g/dia) e ácido α-linoleico (3,2 g/dia), com redução significativa de colesterol total, LDL-c e proteína-C-reativa apenas entre os pacientes obesos do sexo masculino.56

Parnell e Reimer (2009)21 relataram efeitos benéficos da suplementação com oligofrutose (21 g por 3 meses) a indivíduos com excesso de peso ou obesos, independente de mudanças no

estilo de vida. O grupo tratado apresentou perda de peso significativa caracterizada principalmente pela redução de gordura visceral, porém destaca-se que a ingestão energética também foi menor nesse grupo. A redução na ingestão energética pode dever-se às mudanças ocorridas nos hormônios relacionados à saciedade. No grupo da oligofrutose houve redução de 23% da área abaixo da curva (AUC) para grelina e aumento de 13% da AUC para PYY, sem mudanças significativas para o GLP-1, quando comparados os momentos iniciais e finais. Apesar disso, não foram observadas mudanças na avaliação subjetiva do apetite. Com relação aos parâmetros metabólicos, o grupo suplementado apresentou menores valores de glicose e insulina pós-prandiais no teste de tolerância à refeição de 6 horas quando comparado ao grupo controle. A oligofrutose não afetou as concentrações de lipídios séricos.

Outros resultados positivos da ingestão de prebióticos na obesidade em humanos foram relatados por Genta et al. (2009).57 Mulheres com excesso de peso e leve dislipidemia foram submetidas a um programa de perda de peso durante 120 dias (dieta hipocalórica + atividade física); aquelas que tiveram o xarope de yacon incluído em sua alimentação nesse período (quantidade suficiente para fornecer 0,14 g de FOS/kg de peso/dia) tiveram maior redução de peso corporal, IMC e circunferência da cintura. Em relação às variáveis bioquímicas, esse grupo de mulheres apresentou redução nos valores de HOMA-IR, insulina de jejum e LDL-c. Os autores ressaltam que esses resultados não podem ser atribuídos exclusivamente aos FOS presentes no yacon. Outros componentes desse tubérculo, tais como os compostos antioxidantes, podem ter contribuído para esse desfecho.

Os prebióticos parecem ser ferramentas promissoras na estratégia nutricional para a redução do risco da obesidade e comorbidades associadas ou como coadjuvante no tratamento dessa condição clínica. No entanto, ainda não existem evidências suficientes para a recomendação desses compostos para fins de redução de peso, aumento da saciedade e melhora do metabolismo de lipídios e glicídios.58 Existem vários tipos de ingredientes alimentares que são prebióticos em potencial e que devido a diferenças em sua estrutura química impactam de forma diferente a microbiota intestinal e, portanto,

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também exercem efeitos metabólicos diferentes. São necessários mais estudos, principalmente em humanos, para investigar tais diferenças e elucidar os mecanismos pelos quais os prebióticos exercem seus benefícios.

COMENTÁRIOS

Estudos realizados com animais evidenciam efeitos favoráveis de prebióticos e probióticos na modulação da microbiota intestinal e nas alterações metabólicas na obesidade. Porém, os estudos realizados

com humanos não são suficientes para comprovar tais benefícios. Esse fato pode estar relacionado à dificuldade de controlar a ingestão desses compostos, à duração dos estudos, a diferenças metabólicas entre os estágios de vida e entre os gêneros, além de a peculiaridades nos hábitos alimentares e no estilo de vida. Dessa maneira, diante do potencial benefício de prebióticos e probióticos na obesidade e da presença cada vez maior dessa doença crônica na população mundial, é necessária a realização de mais estudos sobre o tema.

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INFORMAÇÕES ADICIONAIS

Frota KMG: Profa. Doutora do Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição, UFPI. Soares NRM: Mestranda do Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição, UFPI.Muniz VRC: Mestranda do Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição, UFPI.Fontenelle LC: Mestranda do Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição, UFPI.Carvalho CMRG: Profa. Doutora do Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição, UFPI.Local de realização: Departamento de Nutrição, Universidade Federal do Piauí, Teresina, PI, Brasil.

Fonte de financiamento: este artigo foi desenvolvido a partir de financiamento próprio.

Declaração de conflito de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Recebido: Ago. 19, 2014 Aprovado: Mar. 29, 2015