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JOEL AVANCINI ROCHA FILHO Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão hepática em pacientes submetidos ao transplante do fígado Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Área de concentração: Anestesiologia Orientador: Prof. Dr. Maurício Rocha e Silva São Paulo 2005

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JOEL AVANCINI ROCHA FILHO

Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão hepática

em pacientes submetidos ao transplante do fígado

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do título de

Doutor em Ciências

Área de concentração: Anestesiologia

Orientador: Prof. Dr. Maurício Rocha e Silva

São Paulo

2005

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1. INTRODUÇÃO

O transplante do fígado ainda é a única modalidade terapêutica eficaz em pacientes

com insuficiência hepática terminal. A despeito de toda a evolução na tecnologia dos

transplantes, a cirurgia ainda está associada a elevado índice de complicações durante os

períodos intra e pós-operatórios, apresentando mortalidade operatória ao redor de 5%

com sobrevida em 1 ano de 85% (Ayoub e Ahmed, 2003).

Complicações cardiovasculares são comuns no transplante hepático e pelo menos

uma complicação cardíaca é observada em 70% destes pacientes, sendo responsável por

até 30% da mortalidade intra-operatória (Dec et al., 1995; Kang et al., 1989).

Apesar das taxas de mortalidade intra-operatória terem caído já na década de 80 de

19% para índices inferiores a 3,2% (Kang et al., 1989), o período intra-operatório ainda

apresenta como desafio o controle da síndrome pós-reperfusão hepática. A síndrome

apresenta incidência média de 30% (Aggarwal et al., 1987) e não mostrou sinais de

queda com a evolução dos transplantes (Millis et al., 1997).

A reperfusão hepática, ou seja, a restauração do fluxo sangüíneo hepático, é um

momento crítico do transplante de fígado e o período mais freqüente de instabilidade

hemodinâmica (Aggarwal et al., 1987; Dec et al., 1995; Estrin et al., 1989; Kang et al.,

1989) podendo causar dano isquêmico ao enxerto, ser responsável por óbito intra-

operatório ou mesmo complicações tardias (Ayoub e Ahmed, 2003).

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A fase de reperfusão se inicia com a revascularização hepática pós-restauração do

fluxo sangüíneo venoso portal e arterial hepático, e com o restabelecimento do retorno

venoso ao coração.

A resposta hemodinâmica é basicamente decorrente da súbita liberação na

circulação de sangue acidótico, hipercalêmico e rico em substâncias vasoativas e agentes

nóxios liberados tanto pelo enxerto no processo de isquemia e reperfusão hepática como

pelos acumulados na circulação esplâncnica estagnada durante o pinçamento de veia

porta (Blanot et al., 1995; Chemla et al., 1997).

Do ponto de vista hemodinâmico o período se caracteriza por queda da pressão

arterial e da resistência vascular sistêmica com aumento do índice cardíaco, que

geralmente persiste por uma ou duas horas (Aggarwal et al., 1987) e que pode requerer

suporte farmacológico hemodinâmico para manter a perfusão sanguínea adequada nesse

período (Acosta et al., 1999).

A síndrome pós-reperfusão é um fenômeno hemodinâmico agudo e transitório

caracterizado por colapso cardiovascular que sucede à reperfusão, ocorrendo diminuição

da pressão arterial, da resistência vascular sistêmica e da contratilidade miocárdica

acompanhado de aumento nas pressões de enchimento, da resistência vascular pulmonar

(manifestada por aumentos das pressões da artéria pulmonar média e ocluída) (Goode et

al., 1994) e de bradicardia acentuada (Aggarwal et al., 1993) podendo evoluir

abruptamente para parada cardíaca (Ayoub e Ahmed, 2003).

A síndrome pós-reperfusão ocorre em cerca de 30% dos transplantes hepáticos e o

padrão hemodinâmico foi inicialmente descrito e caracterizado por Aggarwal et al. como

queda da pressão arterial média acima de 30% dos valores pré-reperfusão, com duração

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maior que 1 minuto, nos primeiros 5 minutos da reperfusão (Aggarwal et al., 1987).

Outros grupos caracterizam a síndrome como queda da pressão arterial média a valores

inferiores a 60mmHg nos adultos e a 50mmHg nas crianças nos primeiros minutos da

reperfusão (Estrin et al., 1989).

O quadro hemodinâmico geralmente se resolve nos primeiros 5 minutos da

reperfusão, ocasionalmente persiste por mais de 30 minutos e freqüentemente requer

suporte farmacológico adrenérgico para manter a perfusão sistêmica neste período.

Em resumo, a síndrome pós-reperfusão é um fenômeno hemodinâmico de etiologia

multifatorial, ainda não totalmente compreendido, atribuído à liberação na circulação de

subprodutos do metabolismo pelo enxerto durante o processo de isquemia e reperfusão

hepática e pela restauração do fluxo sangüíneo esplâncnico. A magnitude das

repercussões hemodinâmicas parece ser diretamente proporcional à intensidade da lesão

de isquemia e reperfusão e ao grau de disfunção hepática do paciente.

Vários pesquisadores já demonstraram que o aumento do estresse oxidativo gerado

pela reperfusão hepática está associado às alterações hemodinâmicas características da

síndrome pós-reperfusão hepática (Bellamy et al., 1997; Blanot et al., 1995; Chemla et

al., 1997; Galley et al., 1995; Goode et al., 1994).

Níveis aumentados de mediadores inflamatórios, substâncias vasoativas e

inotrópicas negativas, detectados no plasma pós-reperfusão são responsabilizados pelas

as alterações hemodinâmicas que sucedem a revascularização hepática (Aggarwal et al.,

1987; Blanot et al., 1995; Chemla et al., 1997; Estrin et al., 1989). Porém existe

dificuldade no estudo da gênese deste fenômeno pela rapidez de sua dissipação, por

recirculação, ou por inativação dos mediadores responsáveis pela síndrome.

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Após o início da reperfusão hepática, uma série de eventos é desencadeada e

contribui para o processo de lesão local e à distância sendo a resposta inflamatória

exacerbada reconhecida como mecanismo central da lesão durante a reperfusão

(Jaeschke, 2003). A reperfusão ativa as células de Kupffer, principais fontes de produção

de radicais livres de oxigênio, promove extravasamento de leucócitos da circulação para

o interstício, aumento da liberação de citocinas pró-inflamatórias, ativação dos fatores

do complemento, edema de células endoteliais e vasoconstrição, que têm como

resultado final a falência microcirculatória (Jaeschke, 2003; Serracino-Inglott et al.,

2001).

A síndrome de isquemia e reperfusão hepática é responsável por alta morbi-

mortalidade do transplante de fígado (Kang, 2002), tanto pelos efeitos intra-hepáticos

como extra-hepáticos, sendo responsabilizada por complicações graves e não

funcionamento primário do enxerto em ate 10% dos pacientes (Serracino-Inglott et al.,

2001).

Os mecanismos responsáveis pelo não funcionamento precoce do enxerto não estão

esclarecidos porém é fundamental a manutenção da estabilidade hemodinâmica na

reperfusão, visando minimizar o dano isquêmico (Fukuzawa et al., 1994; Kniepeiss et

al., 2003).

O processo de isquemia e reperfusão está presente no transplante de órgãos, nas

cirurgias cardiovasculares, na terapia trombolítica e em estados de choque. Vários

estudos indicam que tanto a isquemia e reperfusão hepática como a ressuscitação do

choque hemorrágico podem ativar as células de Kupffer e aumentar a liberação de

citocinas (Alam et al., 1998; Jaeschke e Farhood, 1991; Poggetti et al., 1992) que,

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dependendo da intensidade da resposta inflamatória sistêmica gerada, pode evoluir com

falência de múltiplos órgãos e sistemas, responsável por índices de mortalidade em

terapia intensiva que variam de 30 a 100% em função do número de órgãos envolvidos

(Collard e Gelman, 2001). O mecanismo etiológico central da resposta inflamatória

sistêmica, que sucede a qualquer forma de choque, é a lesão de isquemia e reperfusão

esplâncnica (Mallick et al., 2004).

O fenômeno de isquemia e reperfusão com ativação das células de Kupffer,

aumento na liberação de citocinas e de radicais livres de oxigênio, observado no choque

hemorrágico após ressuscitação (Alam et al., 1998; Ayala et al., 1991; Liu et al., 1994),

é também responsável pela resposta inflamatória sistêmica que sucede a reperfusão

hepática no transplante do fígado (Jaeschke, 2003; Serracino-Inglott et al., 2001).

Dentre as soluções utilizadas no tratamento do choque hemorrágico, a solução

salina hipertônica (NaCl a 7,5%) em pequenos volumes (4mL/kg) mostrou-se eficaz na

redução das alterações hemodinâmicas observadas nessa situação (Velasco et al., 1980).

A solução salina hipertônica (SSH), usada na ressuscitação do choque hemorrágico,

considerada situação de isquemia e reperfusão generalizada, mostrou-se segura e eficaz

em restaurar a hemodinâmica macrovascular (pressão arterial e débito cardíaco)

(Kramer, 2003). Trabalhos recentes demonstram que a solução salina hipertônica

também apresenta propriedades anti-oxidantes, diminuindo a lesão microvascular

secundária a resposta inflamatória sistêmica, efeito protetor à lesão de isquemia e

reperfusão, indicando como vantagens de sua utilização a diminuição das complicações

renais, respiratórias e de coagulação pós-ressuscitação. (Kreimeier e Messmer, 2002;

Pascual et al., 2003; Shukla et al., 2004).

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Velasco et al., em 1980 publicaram o primeiro estudo descrevendo com detalhes os

efeitos hemodinâmicos favoráveis da solução salina hipertônica (NaCl a 7,5%, 4mL/kg)

no choque hemorrágico grave. A infusão de 4 mL/kg de peso corpóreo de solução salina

hipertônica em cães com choque hemorrágico promoveu aumento da pressão arterial

média, débito cardíaco, fluxo sangüíneo mesentérico e redução da resistência vascular

sistêmica persistente nas 6 horas do estudo. O impacto do estudo foi a diferença na

sobrevida dos animais, quando comparados o grupo que recebeu solução salina

hipertônica e o que recebeu solução salina isotônica. Em seis horas de experimento,

todos os cães que receberam solução salina hipertônica sobreviveram enquanto no grupo

controle todos haviam morrido (Velasco et al., 1980).

Os efeitos cardiorrespiratórios favoráveis da terapia hiperosmolar no choque

hemorrágico foram demonstrados e confirmados por estudos posteriores, assim como a

expansão volêmica transitória (Rocha e Silva et al., 1987; Velasco et al., 1980), a rápida

recuperação do débito, índices cardíacos e da pressão arterial média (Prough et al., 1991;

Rocha e Silva et al., 1987; Velasco et al., 1980), do déficit de base (Hannon et al., 1990;

Velasco et al., 1980), da disponibilidade de oxigênio (Hannon et al., 1990; Hannon et al.,

1989), vasodilatação pré-capilar (Nakayama et al., 1984; Rocha-e-Silva et al., 1986;

Shackford et al., 1988), hiperosmolaridade e hipernatremia (Rocha e Silva et al., 1987;

Shackford et al., 1987) e a melhora na função renal e nos níveis de lactato sérico

(Shackford et al., 1988; Sondeen et al., 1990).

O mecanismo dos efeitos circulatórios da solução salina hipertônica baseia-se na

mobilização instantânea de líquidos endógenos secundária ao gradiente osmótico

(Velasco et al., 1980). A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina

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hipertônica é decorrente de um potente gradiente osmótico transcapilar que induz a

movimentação de fluido do interstício, das células endoteliais e das hemácias para o

espaço intravascular (Pascual et al., 2003). A mobilização de água do compartimento

intracelular para o compartimento intravascular promove duas vantagens: o volume

plasmático aumenta 3 a 4 vezes o volume infundido e, por normalizar o volume da

célula endotelial, o diâmetro luminal dos microvasos é retificado e conseqüentemente

aumenta o fluxo sangüíneo microcirculatório (Kreimeier e Messmer, 2002; Pascual et

al., 2003; Rocha e Silva, 1998). Estas vantagens se tornam particularmente atrativas

quando se deseja obter efeito cardiovascular instantâneo sem risco de sobrecarga hídrica

ou agravamento do distúrbio endotelial que as terapias convencionais promovem.

Além dos efeitos hemodinâmicos benéficos imediatos, evidências demonstram que

a solução salina hipertônica reduz o processo inflamatório sistêmico. O efeito protetor

contra o desenvolvimento de lesão pulmonar na ressuscitação do choque hemorrágico

foi confirmado por vários pesquisadores, bloqueando ativação neutrofílica, diminuindo o

seqüestro pulmonar de neutrófilos, o edema pulmonar e a lesão tecidual, fatores que

também se correlacionaram positivamente com a sobrevida, denotando significante

inibição da resposta inflamatória sistêmica (Angle et al., 2000; Shields et al., 2003; Sun

et al., 1999).

O potencial da solução salina hipertônica em atenuar os efeitos celulares da

isquemia e reperfusão quando administrada na ressuscitação do choque hipovolêmico,

diminuindo o seqüestro leucocitário microvascular, diminuindo a ativação neutrofílica

inflamatória, aumentando a proteção imunológica linfocitária, diminuindo a lesão

pulmonar, hepática e a morbimortalidade, sinaliza a sua utilização para outras situações

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onde se faça necessária proteção à resposta inflamatória sistêmica (Coimbra et al., 1996;

Corso et al., 1999; Pascual et al., 2003; Shukla et al., 2004; Yada-Langui et al., 2000).

O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação e a função hepática

promovendo insuficiência hepática e falência de múltiplos órgãos e sistemas. A

ressuscitação com solução salina hipertônica quando comparada com Ringer Lactato

reduziu significativamente o edema do endotélio sinusoidal, o deficit perfusional

microvascular e melhorou a função hepática (Corso et al., 1998). Em modelos

experimentais de isquemia e reperfusão hepática (oclusão do pedículo hepático por 30

minutos) a solução salina hipertônica quando comparada com Ringer Lactato e com

salina isotônica atenuou a lesão hepática, sugerindo que seu potencial efeito

hepatoprotetor deva ser estendido à situações onde a lesão de isquemia e reperfusão

hepática estejam presentes (Oreopoulos et al., 2004; Ozguc et al., 2003).

O exato mecanismo pelo qual o choque hemorrágico leva à sepse, infecção e

falência de múltiplos órgãos ainda não está totalmente esclarecido, porém é amplamente

aceito que a resposta inflamatória sistêmica gerada pela isquemia e reperfusão de órgãos

mesentéricos é o centro do processo (Ceppa et al., 2003; Shukla et al., 2004). Estudos

avaliando a importância da isquemia e reperfusão mesentérica sobre a resposta

inflamatória sistêmica induzida pela ressuscitação do choque hemorrágico

demonstraram que duodenocolectomia ou ligadura do ducto linfático mesentérico

principal propiciaram significativo aumento da pressão arterial sistêmica, aumento do

ATP hepático, diminuição da lesão pulmonar e aumento da sobrevida em animais

submetidos ao choque hemorrágico (Adams et al., 2000; Chang, 1997; Shukla et al.,

2004). Estes estudos confirmam os achados de Lellehei, em 1957, que demonstrou em

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cães que a perfusão da artéria mesentérica superior durante o choque hipovolêmico

preveniu o desenvolvimento de choque irreversível, sugerindo o envolvimento intestinal

na irrversibilidade do processo (Lillehei, 1957).

Oi et al. (2000) demonstraram efeitos benéficos significantes da ressuscitação do

choque séptico com salina hipertônica sobre a perfusão esplâncnica, promovendo

aumento do fluxo sangüíneo portal, do débito cardíaco e do fluxo de mucosa intestinal

(Oi et al., 2000). Estudos recentes confirmaram a atenuação da lesão de isquemia e

reperfusão intestinal quando a solução salina hipertônica foi administrada na

ressuscitação do choque hemorrágico, diminuindo o estresse oxidativo sistêmico e o

comprometimento pulmonar secundário à resposta inflamatória sistêmica (Murao et al.,

2003; Powers et al., 2005; Shi et al., 2002).

A utilização da solução salina hipertônica demonstrou efeitos benéficos

cardiocirculatórios em estudos clínicos em cirurgia vascular (Auler et al., 1987; Christ et

al., 1997; Ragaller et al., 2000; Shackford et al., 1983) e em cirurgia cardíaca (Bueno et

al., 2004; Sirieix et al., 1999; Tollofsrud e Noddeland, 1998).

Rocha e Silva, em 1998 citou vários estudos prospectivos, randomizados e duplo-

cegos avaliando o uso da solução salina hipertônica no tratamento do choque,

totalizando 1500 pacientes, com tendência, de maior sobrevida naqueles que receberam

solução hipertônica (Rocha e Silva, 1998). A segurança e eficácia da solução salina

hipertônica (associada ou não a colóide) no choque traumático foi demonstrada por

estudos multicêntricos e randomizados. O USA Multicenter Trial, em 1991 mostrou

redução na mortalidade a favor do grupo de pacientes que receberam solução salina

hipertônica e que chegaram vivos ao hospital (Mattox et al., 1991). Wade et al., em 1997

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realizaram metanálise com oito ensaios clínicos comparando solução salina hipertônica

com solução salina isotônica no tratamento do trauma. Sete deles demonstraram maior

sobrevida dos pacientes que usaram solução hipertônica, sugerindo sobrevida favorável

para o grupo salina hipertônica no tratamento da hipotensão arterial traumática (Rocha-

e-Silva e Poli de Figueiredo, 2005; Wade et al., 1997).

Em resumo, com base em estudos de hemorragia e choque por trauma, os efeitos da

ressuscitação com solução salina hipertônica são: aumento imediato da pressão arterial e

do débito cardíaco com resistência vascular diminuída; aumento instantâneo do fluxo

sangüíneo nutricional e redução na lesão pós-isquêmica de reperfusão; recuperação da

função de órgãos como indicado pelo aumento do débito urinário e aumento da taxa de

sobrevida (Kramer, 2003; Kreimeier e Messmer, 2002).

Estudos clínicos confirmam a eficácia da solução salina hipertônica e nenhum

efeito adverso do uso clínico foi publicado (Kramer, 2003). Doses até 5 vezes maiores

que a convencional mostraram-se livres de efeitos colaterais ou tóxicos (Dubick et al.,

1993; Dubick e Wade, 1994). Vassar et al. investigando os riscos potenciais da

administração da solução salina hipertônica não encontraram, em 106 pacientes

estudados, nenhum caso de mielinólise pontina ou sinais clínicos de hiperosmolaridade e

demonstraram que a osmolaridade sérica diminui após 4 a 8 horas da infusão e que após

24 horas não existiram diferenças de osmolaridade entre os pacientes que receberam

solução salina hipertônica e o grupo controle (Vassar et al., 1990).

Com relação ao efeito da solução salina hipertônica na coagulação, Dubick et al.

não verificaram alteração nos tempos de pró-trombina e tromboplastina parcial ativada,

na agregação plaquetária e no tempo de sangramento (Dubick et al., 1993). Tan et al.

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estudando, in vitro, os efeitos da solução salina hipertônica a 7,5% sobre a

tromboelastografia concluíram que, quando utilizada em volumes inferiores a 7,5% da

volemia do paciente (4mL/kg = 6%), não esta associado a alterações

tromboelastográficas (Tan et al., 2002).

Dadas as semelhanças fisiopatológicas entre a ressuscitação no choque

hemorrágico, que representa uma síndrome sistêmica de isquemia e reperfusão global, e

a isquemia e reperfusão hepática no transplante do fígado, e considerando as

experiências clínicas prévias na utilização da solução salina hipertônica, conclui-se que

esta solução pode ser utilizada no transplante de fígado na fase de reperfusão.

Acrescenta-se a o fato de nenhum efeito adverso grave como alterações

neurológicas e de coagulação ter sido observado nas situações clínicas de administração

da solução salina hipertônica.

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2. OBJETIVO

O objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos da solução salina hipertônica

no comportamento hemodinâmico da fase de reperfusão hepática durante transplante

ortotópico do fígado.

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3. MÉTODOS

Este é um estudo prospectivo, longitudinal, não-cego, não-randomizado com dois

grupos de pacientes (15 pacientes em cada grupo).

A comissão de ética local (CAPPesq HCFMUSP) analisou e aprovou o projeto e o

termo de consentimento livre e esclarecido.

3.1 Casuística

Trinta pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, listados no programa

de Transplante Hepático do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo, foram incluídos neste estudo.

Os critérios de exclusão foram: hiponatremia crônica (Na < 135mmol/L),

insuficiência renal crônica (creatinina sérica maior de 2,0mg/dL), pacientes portadores

de polineuropatias, doença neurológica prévia, diabete melito insulino-dependente,

doença miocárdio isquêmica e miocardiopatias.

A gravidade da doença hepática pré-operatória foi avaliada pelo critério de MELD

(Model for End-Stage Liver Disease).

3.2. Grupos

Grupo 1, constituído por 15 pacientes que receberam infusão de solução salina

hipertônica a 7,5%, na dose de 4mL/kg de peso corpóreo via venosa central, na

velocidade de 20mL/min, iniciando-se na fase anepática, especificamente no começo da

anastomose da veia porta, e finalizando antes da reperfusão hepática.

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Grupo 2, ou controle, constituído por 15 pacientes que receberam infusão de

solução salina a 0,9%, na dose de 4mL/kg de peso corpóreo via endovenosa central, na

velocidade de 20mL/min, iniciando-se na fase anepática, especificamente no começo da

anastomose da veia porta, e finalizando antes da reperfusão hepática.

Após a aprovação do projeto pela Comissão de Ética local, os primeiros 15

pacientes foram alocados no Grupo 1 e os 15 subseqüentes no Grupo 2, seguindo a

ordem da lista de espera do Programa de Transplante Hepático do HCFMUSP na

Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo.

Os dois grupos (com exceção do tipo de solução salina administrada – hipertônica

ou fisiológica), receberam no intra-operatório a mesma reposição hidroeletrolítica e

outras medicações ou cuidados que todos os pacientes transplantados neste serviço.

3.3. Cirurgia

A cirurgia, para fins didáticos, é classicamente subdividida em três fases distintas.

A Fase 1, fase de dissecção, se inicia com a indução anestésica e finaliza com a exclusão

vascular hepática. A Fase 2, fase anepática, se inicia com a e retirada do órgão nativo e

termina com a reperfusão do novo fígado. A Fase 3, fase neo-hepática, se inicia com a

reperfusão hepática e finaliza no fechamento da parede abdominal.

O procedimento cirúrgico foi realizado com preservação da veia cava inferior do

receptor durante a hepatectomia total (técnica piggyback), ou com ressecção da veia

cava inferior retro-hepática do receptor (técnica convencional) sem bypass veno-venoso.

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Não foram utilizados neste estudo fígados com esteatose de graus moderado e

acentuado, fígado de doadores com história de parada cardíaca ou em uso de altas doses

de suporte hemodinâmico farmacológico.

Todos os fígados implantados foram preservados hipotermicamente com solução

de Belzer UW (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, EUA). Antes da reperfusão os

enxertos foram lavados pela veia porta com solução de Ringer Lactato (750mL a 4°C) e

seu efluxo foi desprezado pela anastomose da veia cava. A reperfusão ocorreu com o

restabelecimento do fluxo sangüíneo pela veia porta e a artéria hepática foi reconstruida

após a reperfusão.

3.4. Anestesia

A indução anestésica foi realizada após monitorização não-invasiva convencional

(eletrocardioscopia D2 e V5 com análise do segmento ST, oximetria de pulso e pressão

arterial não invasiva), exceto nos pacientes com edema cerebral ou em uso de drogas

vasoativas. Nos pacientes com edema cerebral secundário à hepatite fulminante, a

ventilação mecânica, monitorização hemodinâmica invasiva e monitorização da pressão

intracraniana foram iniciadas na unidade de terapia intensiva no período pré-operatório.

Após desnitrogenação pulmonar com oxigênio a 100%, a anestesia foi induzida

pela administração da seqüência rápida de fármacos associada à manobra de Sellick,

com propofol (1 a 2mg/kg), fentanil (2 a 5µg/kg) e relaxamento muscular obtido pela

injeção de succinilcolina na dose de 1,5mg/kg. Após intubação orotraqueal os pulmões

foram inicialmente ventilados de forma a manter normocapnia intra-operatória e a

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melhor relação PaO2/FiO2. A manutenção da anestesia foi realizada com isoflurano em

concentração menor de 1%, analgesia complementada com fentanil e relaxamento

muscular obtido pela infusão venosa contínua de atracúrio na dose de 7µg/kg/min,

exceto nos pacientes com hepatite fulminante, nos quais a hipertensão intracraniana

contra-indicou os agentes inalatórios. Após a indução anestésica, as duas artérias radiais

foram puncionadas com cateter 20G e, foram posicionados em veia central

preferencialmente em veia jugular interna direita, pela técnica de Seldinger, os cateteres

de tripla via 7Fr (Arrows, Reading, PA, EUA) e o cateter de artéria pulmonar 7Fr

(Baxter-Edwards, Irvine, CA, EUA).

A reposição volêmica foi orientada para proporcionar oferta de oxigênio maior que

650mL/min, com a infusão de Ringer Lactato, manutenção do hematócrito no intervalo

entre 25 e 30% e pressão de artéria pulmonar ocluída entre 10 e 15mmHg com o

objetivo de se trabalhar, durante todas as fases da cirugia, com índice cardíaco maior de

4,5 L.min-1.m-2, índice de resistência vascular sistêmica maior que 800 dyn.seg.cm-5.m-2

e saturação de oxigênio no sangue venoso misto maior que 70%.

3.5. Variáveis hemodinâmicas

As variáveis hemodinâmicas estudadas foram débito cardíaco por termodiluição,

resistência vascular sistêmica e pressões arterial média, venosa central e de artéria

pulmonar ocluída. Em três pacientes, com hipertensão intracraniana secundária a

insuficiência hepática aguda, foi realizada monitorização intraparenquimatosa da pressão

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intracraniana (Intraparenchymal Device, Codman, Raynham, MA, EUA). O ponto zero

de referência para medidas pressóricas foi o 4o espaço intercostal da linha axilar média.

As variáveis hemodinâmicas foram aferidas pelo cateter de artéria pulmonar

conectado ao monitor Vigilance (Baxter-Edwards, Irvine, CA, EUA) e as pressões

vasculares invasivas capturadas pelo sistema de monitorização CMS (Philips/Hewlett-

Packard, Palo Alto, CA, EUA).

A síndrome pós-reperfusão foi definida pela ocorrência de qualquer um dos três

critérios seguintes:

1- pressão arterial média igual ou inferior a 60 mmHg no 1o minuto após a

reperfusão.

2- pressão arterial média igual ou inferior a 60 mmHg no 5o minuto após a

reperfusão.

3- queda da pressão arterial média igual ou maior que 30% do valor pré-reperfusão

durante os primeiros 5 minutos da reperfusão.

Adrenalina, em doses fracionadas de 50 µg, foi padronizada para administração nas

síndromes pós-reperfusão associadas a freqüência cardíaca igual ou inferior a 40

batimentos por minuto, pressão ocluída de artéria pulmonar maior que 20mmHg ou a

queda do CO2 expiratório final.

A quantidade de fluido infundida (FI) foi computada ao final das fases 1 e 2 e a 3

horas da reperfusão hepática, e registrada em mL/kg de peso corpóreo por hora, segundo

a fórmula preconizada pelo nosso grupo para avaliação da reposição volêmica intra-

operatória; FI = (Ci + 3 x Co – Du) / peso/ hora.

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Onde:

FI= fluido infundido

Ci= fluido cristalóide em mililitros

Co= fluido colóide: plasma fresco congelado ou albumina a 5% em mililitros

Du = débito urinário.

A necessidade da administração de adrenalina em dose igual ou maior de 50 µg,

reposição volêmica, terapia eletrolítica e ácido-básica, assim como complicações na

reperfusão foram registrados na ficha de coleta de dados (Anexo A – Ficha de coleta de

dados).

3.6. Variáveis laboratoriais

Foram realizadas análises de sangue arterial colhido em seringa heparinizada de:

gases (oxigênio e gás carbônico), pH, bicarbonato, sódio, potássio e cloro. As análises

laboratoriais foram realizadas no analisador Rapidlab 860 (Bayer, Stamford, CT, EUA) na

própria sala de operação. O volume total de sangue coletado de cada paciente para

realizar as análises laboratoriais deste estudo foi estimado entre 10 e 15mL e o tempo

decorrido entre a coleta e a análise sanguínea não excedeu um minuto. A coagulação

sanguínea foi monitorizada e estudada pela tromboelastografia (TEG- Haemoscope,

Niles, IL, EUA) e pela contagem plaquetária ao final de cada fase da cirurgia.

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3.7. Tempos

Variáveis hemodinâmicas e laboratoriais foram aferidas e registradas em seis

tempos distintos, os três primeiros antes da revascularização e os demais após a

revascularização hepática conforme o fluxograma seguinte:

Legenda:

T1 - imediatamente antes da fase anepática

T2 – 5 minutos após o início da fase anepática, antes do início da infusão salina

T3 - imediatamente após o término de infusão salina, ainda na fase anepática

Tr – 1 minuto após a reperfusão

T4 – 5 minutos após a reperfusão

T5 – 30 minutos após a reperfusão

IA – início da anestesia

FA – final da anestesia

Fase 1 – fase de dissecção, Fase 2 – fase anepática, Fase 3 – fase neo-hepática.

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T1 - momento basal, momento antes da retirada do órgão nativo, quando todos os

possíveis déficits hidroeletrolíticos e metabólicos detectados são obrigatoriamente

corrigidos.

T2 - primeiro momento da fase anepática e representa o padrão hemodinâmico

secundário à exclusão hepática com diminuição do retorno venoso proporcionado pelo

obrigatório pinçamento de veia porta e eventual pinçamento de veia cava inferior.

Após a coleta de dados hemodinâmicos e laboratoriais é iniciada a infusão de

4mL/kg de solução salina hipertônica ou isotônica na velocidade de 20mL/min.

T3 - momento que precede à reperfusão hepática, representa o padrão

hemodinâmico do paciente após o término da infusão da solução salina.

Tr - primeiro minuto da revascularização hepática, momento em que o

comportamento da pressão arterial média é estudado isoladamente devido à

impossibilidade de realização de cálculos hemodinâmicos pela técnica de termodiluição.

T4 - quinto minuto após a reperfusão.

T5 - momento final do estudo, aos trinta minutos da reperfusão.

3.8. Análise estatística

Os dados do monitor Vigilance foram transferidos para a ficha de coleta de dados

(Anexo A – Ficha de coleta de dados) e para banco de dados eletrônico (Microsoft

Excel, Microsoft Corporation, EUA) sendo submetidos à análise estatística pelo

programa Epi Info 3.3.2 (Fev 2005, Division of Public Health Surveillance and

Informatics, Center for Diseases Control, National Institute of Health, EUA).

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Os dados referentes à síndrome pós-reperfusão e administração intra-operatória de

adrenalina foram analisados pelo teste de Qui-quadrado (teste exato de Fisher), enquanto

as variáveis contínuas (PAM, IC, IRVS, PAPO, PVC, sódio, potássio, cloro, CO2,

NaHCO3, AST, ALT, FA, γGT, BT e creatinina) foram analisadas usando-se o teste t de

Student. Valores de p menores de 0,05 foram considerados estatisticamente

significativos.

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4. RESULTADOS

Os grupos não mostraram diferença estatisticamente significativa quando

comparadas as seguintes variáveis: idade, sexo, índice de massa corpórea, etiologia da

doença hepática, gravidade da doença hepática, tempo de isquemia fria, tempo de

isquemia quente e técnica cirúrgica (Apêndice D).

A mortalidade intra-operatória foi zero. A mortalidade em 30 dias da cirurgia foi de

três pacientes em cada grupo.

4.1. Comportamento da pressão arterial média (Figura 1 e Tabela 1)

A primeira alteração importante da pressão arterial média ocorreu em T2, início da

fase anepática, representada pela queda da pressão arterial média (média geral de queda

de 18,89%), que ocorreu de forma similar em ambos os grupos em decorrência da

diminuição do retorno venoso pelo pinçamento de veia porta e instrumentação de veia

cava inferior.

Três pacientes do Grupo 1 (solução salina hipertônica) apresentaram queda da

pressão arterial média no primeiro minuto após a reperfusão (Tr) (17,9%, 13,3% e

3,5%), enquanto os demais apresentaram aumento da pressão arterial média após a

reperfusão do enxerto (média de aumento de 20,71%). Aos 5 minutos da reperfusão (T4)

somente quatro pacientes deste grupo apresentavam pressão arterial média menor do que

a observada antes da reperfusão. Nenhum paciente do grupo apresentou síndrome pós-

reperfusão, definida em Métodos.

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Todos os pacientes do Grupo 2 (controle) apresentaram queda da pressão arterial no

primeiro minuto após a reperfusão (Tr) (média de queda de 17,1%). Cinco pacientes

apresentaram síndrome pós-reperfusão. Cinco apresentaram queda a valores iguais ou

inferiores a 60 mmHg durante o primeiro minuto; dois destes apresentaram queda da

pressão arterial maior de 30% do valor pré reperfusão (31,3% e 36,4%) neste período.

Aos 5 minutos da reperfusão 8 pacientes apresentaram pressão arterial média menor que

os valores pré-reperfusão.

No primeiro (Tr) e no quinto minuto (T4) após a reperfusão o Grupo salina

hipertônica apresentou pressão arterial média significativamente maior que o Grupo

controle (p< 0,001 e p= 0,046 respectivamente). Aos 30 minutos da reperfusão não

houve diferença entre os grupos (T5; p= 0,759).

A análise pressórica evolutiva da reperfusão foi calculada por meio da diferença

das pressões nos momentos estudados (Tr - T3, T4 - T3). A variação pressórica entre o

primeiro minuto pós-reperfusão (Tr) e o tempo pré-reperfusão (T3) demonstrou que,

após a reperfusão, o Grupo salina hipertônica teve um aumento significativo da pressão

arterial média, quando comparado ao Grupo controle (p< 0,001).

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Figura 1 - Comportamento da pressão arterial média

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Tabela 1 - Comportamento da pressão arterial média (mmHg)

MOMENTO SSH CONTROLE P

PAM T1 80,27 ± 8,66 81,07 ± 5,47 0.764

PAM T2 66,33 ± 6,04 64,53 ± 7,68 0,482

PAM T3 74,60 ± 7,65 76,00 ± 6,30 0,589

PAM Tr 84,93 ± 12,33 62,87 ± 5,22 < 0,001

PAM T4 77,33 ± 4,58 73,87 ± 4,52 0,046

PAM T5 77,53 ± 6,63 76,93 ± 3,47 0,759

PAM (Tr – T3) 10,33 ± 13,12 (13,13) ± 8,41 < 0,001

PAM (T4 – T3) 2,73 ± 8,90 (2,13) ± 8,66 0,140

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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4.2. Síndrome de pós-reperfusão (Tabela 2)

A incidência global de síndrome pós-reperfusão, determinada por pressão arterial

média igual ou inferior a 60mmHg no primeiro minuto, ou aos 5 minutos da reperfusão,

ou queda igual ou maior de 30% do valor pré-reperfusão durante os primeiros 5 minutos

após a reperfusão, foi de 16,67% (5/30).

No Grupo 1 nenhum paciente apresentou síndrome pós-reperfusão por nenhum dos

critérios. Já no Grupo 2 a incidência de síndrome pós-reperfusão foi de 33,33% (5/15).

Cinco pacientes apresentaram síndrome pós-reperfusão pelo critério de pressão arterial

média igual ou menor de 60mmHg no primeiro minuto (5/15), nenhum pelo mesmo

critério aos cinco minutos, sendo que dois destes cinco pacientes apresentaram também

pelo critério de queda igual ou maior de 30% do valor pré-reperfusão.

O Grupo 1 apresentou maior estabilidade hemodinâmica imediatamente após a

reperfusão; esta estabilidade sustentou-se durante os primeiros 5 minutos da reperfusão.

Configurou-se assim diferença significativa na incidência de síndrome pós-reperfusão

entre os dois grupos (0/15 no Grupo 1 e 5/15 no Grupo 2: p= 0,021), conforme tabela 2.

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Tabela 2 – Análise da síndrome pós-reperfusão (n˚ de pacientes)

SR (+) SR (-) TOTAL

SSH 0 15 15

CONTROLE 5 10 15

TOTAL 5 25 30

SR (+)= síndrome pós-reperfusão presente; SR (-)= síndrome pós-reperfusão ausente;

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle (SSH x Controle

X2 p= 0,021; Risco Relativo= 0,67, Intervalo de Confiança 95%= 0,47 – 0,95)

4.3. Administração de adrenalina (Tabela 3)

A incidência global da administração de adrenalina, indicada nas síndromes pós-

reperfusão associadas a freqüência cardíaca igual ou inferior a 40 batimentos por

minuto, pressão ocluída de artéria pulmonar maior de 20mmHg ou queda do CO2

expiratório final, foi de 10% (3/30).

No Grupo 1 nenhum paciente teve indicação da administração de adrenalina pelos

critérios definidos em Métodos. No Grupo 2 a incidência da administração de adrenalina

foi de 20% (3/15) (p= 0,112).

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Tabela 3 - Análise da administração de adrenalina (n˚ de pacientes)

AD (+) AD (-) TOTAL

SSH 0 15 15

CONTROLE 3 12 15

TOTAL 3 27 30

AD (+)= pacientes que receberam adrenalina; AD (-)= pacientes que não receberam

adrenalina; SSH= Grupo solução salina; Controle= Grupo controle (SSH x Controle X2

p= 0,112; Risco Relativo= 0,80, Intervalo de Confiança - 95%= 0,62 – 1,03)

4.4. Comportamento do índice cardíaco (Figura 2 e Tabela 4)

A primeira alteração expressiva do índice cardíaco ocorreu de forma similar em

ambos os grupos no início da fase anepática, T2, queda de 43,60% no Grupo 1 e de

39,96% no Grupo 2, decorrente da diminuição do retorno venoso secundário ao

pinçamento de veia porta e instrumentação da veia cava inferior.

No tempo 3, antes da reperfusão, porém após a administração da solução teste, é o

primeiro momento em que os grupos se diferenciam: o Grupo salina hipertônica

apresentou índice cardíaco significativamente maior que o Grupo controle (p= 0,042). O

Grupo salina hipertônica apresentou neste momento aumento médio de 31,27% do

índice cardíaco comparado a 7,54% do Grupo controle. O estudo dos efeitos da solução

salina hipertônica na fase anepática, durante exclusão vascular hepática, portanto antes

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da reperfusão hepática, também pode ser analisado pela diferença entre os valores de

índices cardíacos nos momentos T3 e T2 (T3 – T2). O Grupo salina hipertônica

apresentou aumento significativamente maior do índice cardíaco quando comparado ao

Grupo controle (p< 0,001).

No 5º minuto pós-reperfusão (T4) o Grupo controle apresentou índice cardíaco

significativamente maior que o Grupo salina hipertônica (p= 0,007). Quando este

momento é analisado frente ao momento pré-reperfusão (T3), observa-se aumento do

índice cardíaco em ambos os grupos, sendo o ocorrido no Grupo controle

significativamente maior. Este efeito é evidenciado quando se analisa a diferença entre

os tempos pré e pós-reperfusão (T4 – T3): Grupo 1 apresentou neste momento aumento

médio de 70,42% e Grupo controle de 125,91%, com variação significativamente maior

no Grupo controle (p< 0,001).

Aos 30 minutos da reperfusão (T5), o índice cardíaco diminuiu em ambos os

grupos em relação a T4, porém o Grupo controle manteve índice cardíaco

significativamente mais elevado que o Grupo salina hipertônica (p= 0,024).

Quando o índice cardíaco pós-reperfusão, nos tempos 4 e 5, foram analisados frente

a seus correspondentes basais T1 [(T4 - T1), (T5 - T1)], demonstrou-se que o Grupo

salina hipertônica manteve índices cardíacos em valores mais próximos dos basais (p=

0,019 e p= 0,021 respectivamente). A média de aumento do índice cardíaco do T4 em

relação ao T1 foi de 26,16% para o Grupo salina hipertônica e de 45,57% para o Grupo

controle e de T5 em relação a T1 foi de 7,75% para o Grupo 1 e de 24,80% para o Grupo

controle.

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Figura 2 - Comportamento do índice cardíaco

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Tabela 4 - Comportamento do índice cardíaco (L.min-1.m-2)

MOMENTO SSH CONTROLE P

IC T1 5,16 ± 1,30 5,08 ± 0,81 0,843

IC T2 2,91 ± 0,84 3,05 ± 0,59 0,610

IC T3 3,82 ± 0,77 3,28 ± 0,62 0,042

IC T4 6,51 ± 0,81 7,41 ± 0,87 0,007

IC T5 5,56 ± 0,86 6,34 ± 0,93 0,024

IC (T3 – T2) 0,91 ± 0,36 0,23 ± 0,25 <0,001

IC (T4 – T3) 2,69 ± 0,88 4,13 ± 0,85 <0,001

IC (T4 – T1) 1,35 ± 1,10 2,33 ± 1,04 0,019

IC (T5 – T1) 0,40 ± 0,93 1,26 ± 1,00 0,021

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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4.5. Comportamento do índice de resistência vascular sistêmica (Figura 3 e

Tabela 5)

A primeira alteração expressiva do índice de resistência vascular sistêmica ocorreu

de forma similar em ambos os grupos no inicio da fase anepática, T2, com aumento de

57,09 % no Grupo 1 e de 39,72% no Grupo 2, decorrente da intensa vasoconstrição

secundária à diminuição do retorno venoso proporcionado pelo pinçamento de veia porta

e instrumentação da veia cava inferior.

No tempo 3, antes da reperfusão, porém após a administração da solução teste, o

Grupo salina hipertônica apresentou índice de resistência vascular sistêmica

significativamente menor que o Grupo controle (p= 0,019). O Grupo salina hipertônica

apresentou diminuição média de 18,83% do índice de resistência vascular sistêmica

frente a um aumento de 9,21% do Grupo controle. Este efeito pode ser analisado pela

diferença entre os valores de índices cardíacos nos momentos T3 e T2 (T3 – T2). O

Grupo salina hipertônica apresentou uma diminuição significativa do índice de

resistência vascular sistêmica quando comparado com o Grupo controle (p< 0,001).

No 5º minuto pós-reperfusão (T4) o grupo controle apresentou índice de resistência

vascular sistêmica significativamente menor que o Grupo salina hipertônica (p= 0,003).

Quando este momento é analisado com o momento pré-reperfusão (T3), observa-se

diminuição do índice de resistência vascular sistêmica em ambos os grupos, sendo a

diminuição ocorrida no Grupo controle significativamente maior. Efeito evidenciado

quando se analisa a diferença entre os tempos pré e pós-reperfusão (T4 – T3), Grupo 1

apresentou queda média de 44,52% e Grupo controle de 61,80%, com variação

significativamente maior no Grupo controle (p< 0,001).

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Aos 30 minutos da reperfusão (T5), o índice de resistência vascular sistêmica

aumentou em ambos os grupos em relação a T4, porém o Grupo controle manteve o

índice de resistência vascular sistêmica significativamente mais baixo que o Grupo

salina hipertônica (p= 0,020).

Quando o índice de resistência vascular sistêmica pós-reperfusão, nos tempos 4 e 5,

são analisados frente aos correspondentes basais T1 [(T4 - T1), (T5 - T1)], evidencia-se

tendência de que o Grupo 1 mantenha índices de resistência vascular sistêmica em

valores mais próximos dos basais (p= 0,127 e p= 0,144 respectivamente). A média da

queda do índice de resistência vascular sistêmica do T4 em relação ao T1 foi de 29,26%

para o Grupo 1 e de 41,71% para o Grupo controle e de T5 em relação a T1 foi de

14,76% para o Grupo 1 e de 25,69% para o Grupo controle.

Figura 3 - Comportamento do índice de resistência vascular sistêmica

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Tabela 5 - Comportamento do índice de resistência vascular sistêmica (dyn.s.cm-5.m-2)

MOMENTO SSH CONTROLE P

IRVS T1 1129,91 ± 341,00 1118,87 ± 200,49 0,915

IRVS T2 1774,97 ± 554,34 1563,24 ± 309,09 0,207

IRVS T3 1440,77 ± 316,00 1707,28 ± 270,23 0,019

IRVS T4 799,35 ± 131,51 652,14 ± 115,47 0,003

IRVS T5 963,10 ± 171,33 831,47 ± 113,84 0,020

IRVS (T3– T2) (334,20) ± 341,25 144,04 ± 193,02 <0,001

IRVS (T4 – T3) (641,42) ± 294,43 (1055,15) ± 254,84 <0,001

IRVS (T4 – T1) (330,56) ± 266,58 (466,73) ± 202,82 0,127

IRVS (T5 – T1) (166,81) ± 217,42 (287,40) ± 221,43 0,144

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

4.6. Comportamento das pressões de enchimento cardíaco (Figuras 4 e 5,

Tabela 6)

A primeira alteração expressiva das pressões de enchimento cardíaco, pressão

venosa central (PVC) e pressão de artéria pulmonar ocluída (PAPO), foi a queda, que

ocorreu de forma similar em ambos os grupos no início da fase anepática, T2. A PVC

apresentou queda média de 43,36% no Grupo 1 e de 42,33% no Grupo 2, e a PAPO

queda média de 50,24% no Grupo 1 e de 41,52% no Grupo 2, quedas pressóricas

decorrentes da diminuição do retorno venoso secundário ao pinçamento de veia porta e

instrumentação de veia cava inferior.

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A análise das pressões de enchimento no momento T2, antes da infusão da solução

salina hipertônica, mostra que a PAPO apresentou valor estatisticamente menor no

Grupo 1 que no Grupo controle (p= 0,023). Trata-se de comportamento diferente da

PVC, que se mostrou igual entre os grupos neste momento (p= 0,730).

No tempo 3 (antes da reperfusão) as pressões de enchimento cardíaco aumentaram

em ambos os grupos. A análise isolada da PVC e da PAPO em T3 não mostrou diferença

entre os grupos (p= 0,222 e p= 0,733 respectivamente). A PVC neste momento, quando

comparada com o momento T2 (T3 – T2), apresentou aumento médio de 20,67% no

Grupo 1 e 14,86% no Grupo 2, não havendo diferença entre os grupos (p= 0,380). A

PAPO em T3, quando comparada com o momento T2 (T3 – T2), apresentou aumento

significativo de 41,67% no Grupo 1 e 24,68% no Grupo 2 (p= 0,008).

O momento pós-reperfusão (T4) em relação ao momento pré reperfusão (T3), foi

acompanhado de aumento significativo das pressões de enchimento cardíaco em ambos

os grupos.

A PVC apresentou neste momento níveis significativamente maiores no Grupo

controle (p= 0,030), o aumento médio da PVC no Grupo 1 foi de 60,07% e no Grupo

controle de 87,97%. Este efeito é evidenciado quando se analisa a diferença entre os

tempos pré e pós-reperfusão (T4 – T3), com variação significativamente maior no Grupo

controle (p< 0,014).

A PAPO apresentou também neste momento níveis significativamente maiores no

Grupo controle (p= 0,046). O aumento médio da PAPO no Grupo 1 foi de 57,55% e no

Grupo controle de 70,11%, efeito demonstrado quando se analisa a diferença entre os

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tempos pré e pós-reperfusão (T4 – T3) com variação significativamente maior no Grupo

controle (p< 0,021).

Aos 30 minutos da reperfusão (T5), as pressões de enchimento cardíaco

diminuíram em ambos os grupos em relação a T4. Neste momento enquanto a PVC não

apresentou diferença entres os grupos (p= 0,450), a PAPO se apresentou

significativamente mais baixa no Grupo controle (p= 0,046).

Quando a PVC após a reperfusão, nos tempos 4 e 5, foi analisada frente aos

correspondentes basais T1 [(T4 - T1), (T5 - T1)], observou-se que o Grupo salina

hipertônica, quando comparado com o Grupo controle, manteve níveis em valores mais

próximos dos basais somente no T4 (p= 0,023 e p= 0,174 respectivamente). A variação

da PVC do T4 em relação ao T1 foi de + 9,40% para o Grupo salina hipertônica e de +

24,51% para o Grupo controle, e de T5 em relação a T1 foi de – 1,65% para o Grupo

salina hipertônica e de + 4,54% para o Grupo controle.

Quando a PAPO após a reperfusão, nos tempos 4 e 5, foi analisada frente a seus

correspondentes basais T1 [(T4 - T1), (T5 - T1)], observou-se que o Grupo 1 manteve

valores mais próximos dos basais (p= 0,016 e p= 0,017 respectivamente). A média de

aumento da PAPO do T4 em relação ao T1 foi de 11,06% para o Grupo salina

hipertônica e de 24,13% para o Grupo controle e de T5 em relação a T1 foi de zero para

o Grupo salina hipertônica e de 10,65% para o Grupo controle.

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Figura 4 - Comportamento da pressão venosa central

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Figura 5 - Comportamento da pressão de artéria pulmonar ocluída

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Tabela 6 – Comportamento das pressões de enchimento cardíaco (mmHg)

MOMENTO SSH CONTROLE P

PVC T1 12,13 ± 1,68 11,67 ± 0,82 0,343

PVC T2 6,87 ± 1,25 6,73 ± 0,80 0,730

PVC T3 8,20 ± 1,21 7,73 ± 0,80 0,222

PVC T4 13,27 ± 1,53 14,53 ± 1,51 0,030

PVC T5 11,93 ± 1,03 12,20 ± 0,86 0,450

PVC (T3 – T2) 1,33 ± 0,82 1,00 ± 1,20 0,380

PVC (T4 – T3) 5,07 ± 1,98 6,80 ± 1,66 0,014

PVC (T4 – T1) 1,13 ± 2,17 2,87 ± 1,77 0,023

PVC (T5 – T1) (0,20) ± 1,70 0,53 ± 1,13 0,174

PAPO T1 14,47 ± 1,30 13,80 ± 1,21 0,157

PAPO T2 7,20 ± 1,01 8,07 ± 0,96 0,023

PAPO T3 10,20 ± 1,26 10,07 ± 0,80 0,733

PAPO T4 16,07 ± 1,49 17,13 ± 1,30 0,046

PAPO T5 14,47 ± 1,13 15,27 ± 0,96 0,046

PAPO (T3 – T2) 3,00 ± 1,20 2,00 ± 0,66 0,008

PAPO (T4 – T3) 5,87 ± 1,51 7,07 ± 1,16 0,021

PAPO (T4 – T1) 1,60 ± 1,76 3,33 ± 1,91 0,016

PAPO (T5 – T1) 0,00 ± 1,65 1,47 ± 151 0,017

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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4.7. Infusão intra-operatória de líquidos (Figura 6)

A infusão intra-operatória de líquidos foi registrada em mililitros por kilograma de

peso corpóreo por hora segundo a fórmula (Ci + 3 x Co – Du) / peso/ hora, (onde, Ci=

fluido cristalóide em mililitros; Co= fluido colóide, plasma fresco congelado ou

albumina a 5% em mililitros; Du = débito urinário). A análise foi realizada em três

tempos, ao final da Fase 1, ao final da Fase 2 e na Fase 3, após 3 horas da reperfusão.

Na terceira hora da reperfusão hepática (Fase 3) os grupos se comportaram de

forma diferente. O Grupo 1 apresentou diminuição de 4,97% (de 13,47 para 12,80

mL/kg/h) na necessidade de infusão de líquidos enquanto o Grupo 2 apresentou aumento

de 17,20% (de 13,20 para 15,47 mL/kg/h) na infusão de líquidos, p< 0,001 (Tabela 7,

Figura 6).

Figura 6. Valores médios da infusão de líquidos

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Tabela 7 - Velocidade e quantidade da infusão de líquidos (mL/kg/h)

MOMENTO SSH CONTROLE P

Fase 1 18,00 ± 3,80 16,53± 4,05 0,315

Fase 2 13,47 ± 1,92 13,20 ± 2,01 0,713

Fase 3 12,80 ± 1,47 15,47 ± 2,23 <0,001

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

4.8. Resultado laboratorial (Figura 7 e Tabelas 8, 9 e 10)

Todos os pacientes apresentaram aumento do sódio sérico até o segundo dia pós-

operatório em relação aos valores iniciais. Os pacientes do Grupo 1, após a infusão da

salina hipertônica, apresentaram dosagens de sódio sérico significativamente maiores

que os pacientes do Grupo 2 até o primeiro dia pós-operatório. O valor máximo de sódio

no Grupo 1 foi de 159,6 mEq/l e ocorreu imediatamente após o término da infusão da

solução em T3, e no Grupo controle foi de 152 mEq/l, também em T3.

Tabela 8 - Comportamento da natremia média (mEq/L)

SSH Controle P

Na inicial 137,76 ± 3,22 137,19 ± 2,13 0,570

Na após NaCl 152,66 ± 4,45 143,59 ± 3,92 <0,001

Na final 148,92 ± 3,60 142,76 ± 3,17 <0,001

1º PO 145,27 ± 5,38 139,80 ± 5,61 0,011

2º PO 141,21 ± 5,22 138,33 ± 6,31 0,19

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Os pacientes do Grupo 1, após a infusão da solução salina hipertônica,

apresentaram dosagens de cloro sérico significativamente maiores que o Grupo 2

durante o período intra-operatório. O valor máximo de cloro sérico no Grupo 1 foi de

132 mEq/L e ocorreu imediatamente após o término da infusão em T3, enquanto no

Grupo controle foi de 125 mEq/L no final da cirurgia.

Tabela 9 - Comportamento da cloremia média (mEq/L)

SSH Controle P

Cl inicial 111,71 ± 2,93 109,80 ± 4,95 0,209

Cl após NaCl 124,03 ± 4,01 111,20 ± 3,80 <0,001

Cl final 119,41 ± 3,04 111,93 ± 6,26 <0,001

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Após a administração da solução salina hipertônica (T3) o Grupo 1 apresentou um

pH sangüíneo significativamente menor que o Grupo controle (p=0,039). No 5º minuto

pós-reperfusão (T4) e no 30º minuto pós-reperfusão (T5), não houve diferença

significativa no pH sangüíneo entre os grupos. Quando se analisa o comportamento do

pH sangüíneo após a reperfusão hepática, estudando a diferença nos tempos pré e pós-

reperfusão, o Grupo 1 apresentou variação em direção à normalidade do pH sangüíneo

estatisticamente significativa [(T5-T3) e (T5-T4)] quando comparado ao Grupo controle

(p=0,008 e p=0,042, respectivamente).

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Figura 7 – Evolução do pH intra-operatório

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Tabela 10 – Comportamento do pH sangüíneo

SSH Controle P

pH T1 7,32 ± 0,08 7,35 ± 0,06 0,190

pH T2 7,30 ± 0,07 7,35 ± 0,05 0,050

pH T3 7,29 ± 0,05 7,34 ± 0,06 0,039

pH T4 7,23 ± 0,07 7,27 ± 0,08 0,247

pH T5 7,32 ± 0,05 7,31 ± 0,06 0,559

pH (T3- T2) (0,01) ± 0,06 (0,01) ± 0,05 0,943

pH (T4-T3) (0,06) ± 0,04 (0,07) ± 0,08 0,648

pH (T5-T3) 0,03 ± 0,05 (0,03) ± 0,06 0,008

pH (T5-T4) 0,08 ± 0,04 0,04 ± 0,07 0,042

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Não houve diferença significativa entre os grupos nas dosagens intra-operatórias de

potássio, CO2 e NaHCO3, bem como nos níveis de AST, ALT, FA, γGT, BT e creatinina

até o quarto dia pós-operatório, conforme apresentado no Anexo B - Tabela 12 e no

Anexo C – Tabela 13, respectivamente.

4.9. Comportamento das pressões intracraniana (PIC) e de perfusão cerebral

(PPC)

Cinco pacientes do Grupo 1 tiveram indicação do transplante hepático por hepatite

fulminante (pacientes H1, H3, H4, H11 E H14). Quatro apresentavam encefalopatia

hepática grau IV. Em três destes foi realizada monitorização intraparenquimatosa da

pressão intracraniana (pacientes H1, H3 e H14). Dos quatro pacientes em encefalopatia

hepática grau IV do Grupo salina hipertônica, três recuperaram a consciência em uma

semana após o transplante.

A infusão de solução salina hipertônica nos três pacientes foi acompanhada de

diminuição da pressão intracraniana que se sustentou desde a sua administração aos

trinta minutos da reperfusão (Tabela 11). Em dois pacientes, a PIC diminuiu a valores

inferiores a 20mmHg imediatamente após a infusão da solução salina hipertônica e, na

reperfusão, todos apresentavam PIC menor ou igual a 20mmHg. A queda inicial após

administração da solução salina hipertônica em T3, em relação ao momento pré-infusão

da solução, T2, foi de 47,62%, 40,91% e 57,78% em cada paciente. Aos cinco minutos

da reperfusão hepática, T4, os níveis de pressão intracraniana sustentaram sua queda em

relação ao momento pré-infusão da solução, T2, em 57,14%, 22,73% e 57,78%

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respectivamente. Aos trinta minutos da reperfusão hepática, T5, a pressão intracraniana

também apresentava valores menores que os detectados antes da infusão da solução

salina hipertônica, T2, com queda de 61,90%, 31,82% e 55,56% respectivamente

(Tabela 11).

Em um paciente em decorrência de picos freqüentes de hipertensão intracraniana

grave e refratária às medidas habituais (hiperventilação, manitol, céfalo-aclive) foi

administrada a dose de solução salina hipertônica de 2mL/kg de peso (metade da dose

do estudo), em T1 e a outra metade da dose (2mg/kg) no tempo padronizado, entre T2 e

T3 (Paciente H1, Figura 8, Tabela 11). O intervalo de tempo decorrido entre a

administração das duas doses foi inferior a 60 minutos, não sendo o paciente excluído do

estudo.

Após a infusão da solução salina hipertônica nenhum paciente apresentou aumentos

de pressão intracraniana que justificassem medidas terapêuticas adicionais para seu

controle (Tabela 11).

Tabela 11 – Comportamento da pressão intracraniana em cada paciente (mmHg)

Id. PIC T1 PIC T2 PIC T3 PIC T4 PIC T5 T3 - T2 T4 - T2 T5 - T2

H1 22 42 22 18 16 (47,62)% (57,14)% (61,90)%

H3 34 22 13 17 15 (40,91)% (22,73)% (31,82)%

H14 30 45 19 19 20 (57,78)% (57,78)% (55,56)%

Média 28,67 36,33 18 18 17 (48,77)% (45,90)% (49,76)%

D.P. 6,11 12,50 4,58 1,00 2,65 8,49 20,06 15,89

Id.= identidade do paciente; H= Grupo solução salina hipertônica

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A análise conjugada da pressão intracraniana e da pressão arterial média permitiu o

estudo da evolução da pressão de perfusão cerebral (pressão de perfusão cerebral =

pressão arterial média – pressão intracraniana). As Figuras abaixo demonstram que a

infusão de solução salina hipertônica foi acompanhada de queda sustentada da pressão

intracraniana em todos os pacientes, ao mesmo tempo em que proporcionou estabilidade

cardiovascular na reperfusão hepática sem necessidade de suporte farmacológico alfa-

adrenérgico (Figuras 8, 9 e 10).

Figura 8 - Comportamento da pressão arterial média, intracraniana e de perfusão

cerebral do paciente H1

PAM = pressão arterial média; PIC = pressão intracraniana; PPC = pressão de perfusão

cerebral

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Figura 9 - Comportamento da pressão arterial média, intracraniana e de perfusão

cerebral do paciente H3

PAM = pressão arterial média; PIC = pressão intracraniana; PPC = pressão de perfusão

cerebral

Figura 10 - Comportamento da pressão arterial média, intracraniana e de perfusão

cerebral do paciente H14

PAM = pressão arterial média; PIC = pressão intracraniana; PPC = pressão de perfusão

cerebral

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5. DISCUSSÃO

5.1. Considerações gerais

Desde 1967, quando a primeira sobrevida pós-transplante em humanos foi descrita,

o transplante de fígado tornou-se um dos maiores desafios para os anestesiologistas,

particularmente o período da reperfusão hepática.

Medidas têm sido incorporadas e continuam a ser estudadas com o objetivo de se

diminuir as repercussões hemodinâmicas da reperfusão hepática. Vão elas da

intensificação dos cuidados pré-operatórios no doador de órgãos e do aprimoramento das

técnicas de preservação do órgão desde a retirada no doador ao tratamento intra-

operatório do paciente antes do implante, através de estratégias anestésicas e cirúrgicas

que estão em constante desenvolvimento (Henderson, 1999; Serracino-Inglott et al.,

2001).

As estratégias intra-operatórias visando controle clínico durante e após a reperfusão

estão baseadas na hipótese de que substâncias vasoativas e inotrópicas negativas

presentes no plasma neste período são responsáveis pelas alterações hemodinâmicas que

sucedem a revascularização hepática (Aggarwal et al., 1987; Chemla et al., 1997; Estrin

et al., 1989). A maior dificuldade no estudo da gênese do fenômeno e na identificação

destas substâncias decorre da rapidez de sua dissipação, seja por recirculação, seja por

inativação (Chemla et al., 1997; Millis et al., 1997).

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Estratégias que diminuam tanto a produção, como a liberação sistêmica destes

metabólitos vasoativos, subprodutos do processo de isquemia e reperfusão, somam-se às

tentativas de bloqueio da ação destes metabólitos que atingem a circulação sistêmica.

Fukuzawa et al. (1994) demonstraram que quando se despreza os primeiros 500

mililitros de sangue da reperfusão obten-se maior estabilidade hemodinâmica pós-

reperfusão, melhor funcionamento imediato do enxerto e melhor sobrevida em seis

meses (Fukuzawa et al., 1994).

Millis et al. (1997) estudaram as repercussões hemodinâmicas da revascularização

hepática analisando duas técnicas de lavagem hepática pré-reperfusão (veia porta vs.

artéria hepática). Comparando quando se despreza ou não os primeiros 500 mL do

sangue da reperfusão, concluíram que a lavagem hepática pela veia porta pré-reperfusão

sem o desprezo do sangue inicial da revascularização se associou a menor incidência de

síndrome pós-reperfusão (7%) (Millis et al., 1997).

Kiniepeiss et al. (2003), estudando a influência da reperfusão retrograda pela veia

cava na síndrome pós-reperfusão, concluiram que, em decorrência da baixa incidência

de síndrome de reperfusão de seu grupo (3,6%), este é um método efetivo de lavagem

hepática do líquido perfusional, e que a baixa pressão de perfusão com sangue

pobremente oxigenado reduz a produção de radicais livres de oxigênio pelo enxerto

(Kniepeiss et al., 2003).

Entretanto, desde a primeira série de transplantes do fígado bem sucedida,

publicada por Starzl et al.(1968), técnicas visando diminuir a síndrome pós-reperfusão

não confirmaram estarem associadas à diminuição significativa da incidência e

intensidade do fenômeno hemodinâmico, nem sempre são possíveis de execução,

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aumentam a complexidade técnica da cirurgia e não estão isentas de complicações

(Kniepeiss et al., 2003; Millis et al., 1997; Starzl et al., 1968).

Tem sido estudado opções de bloqueio de produção ou da ação sistêmica destes

metabólitos vasoativos, como uso intra-operatório de bloqueadores do óxido nítrico e

dos inibidores de proteases séricas. Estas alternativas, embora teoricamente atrativas,

ainda não se confirmaram protetores cardiovasculares à isquemia e reperfusão hepática

no transplante do fígado (Jaeschke, 2003; Koelzow et al., 2002; Molenaar et al., 2001).

No intra-operatório a profilaxia da síndrome pós-reperfusão ainda é a forma mais

efetiva de atenuar os efeitos hemodinâmicos da reperfusão e tem como base avaliação

hemodinâmica rigorosa associada ao controle metabólico e hidroeletrolítico nos períodos

que antecedem a reperfusão (Braunfeld, 2001; Millis et al., 1997; Steib et al., 2001).

O presente estudo posiciona a solução salina hipertônica como nova estratégia

profilática de proteção cardiocirculatória, uma nova opção de bloqueio de produção ou

da ação sistêmica dos subprodutos da isquemia e reperfusão hepática responsáveis pelas

alterações hemodinâmicas do transplante do fígado.

O estudo confirmou o perfil já definido das alterações cardiovasculares que

sucedem à reperfusão do enxerto no transplante ortotópico de fígado, constituído de

grande diminuição da resistência vascular sistêmica e aumento do débito cardíaco em

todos os pacientes, geralmente acompanhado de diminuição da pressão arterial sistêmica

e aumento das pressões de enchimento cardíacas (Figuras 1,2 e 3; Tabelas 1, 4 e 5).

Desde a primeira descrição por Aggarwal et al. em 1987, e subseqüentemente

reiterado por vários autores, os primeiros cinco minutos constituem o período crítico da

reperfusão, onde as alterações hemodinâmicas ocorrem com maior freqüência e

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intensidade, razão pela qual a análise do perfil hemodinâmico, neste estudo, foi

orientada para este período (Aggarwal et al., 1987).

A síndrome pós-reperfusão foi avaliada pelos três critérios utilizados na literatura

para sua definição: diminuição da pressão arterial média a valores inferiores a 60 mmHg

no primeiro minuto, pelo mesmo critério no quinto ou pela queda da pressão arterial

média maior de 30% do valor pré-reperfusão nos primeiros 5 minutos da reperfusão

(Aggarwal et al., 1987; Estrin et al., 1989; Millis et al., 1997).

5.2. Análise hemodinâmica

Os primeiros efeitos hemodinâmicos da infusão da solução salina hipertônica foram

demonstrados no final da fase anepática, isto é, após o término de infusão, e se

caracterizaram por aumento do índice cardíaco de 31,27% comparado com 7,54% no

Grupo controle e diminuição da resistência vascular sistêmica de 18,83% comparado ao

aumento de 9,21% no Grupo controle (p< 0,001) (Figuras 2 e 3; Tabelas 4 e 5). Esta

melhora do padrão hemodinâmico no Grupo salina hipertônica nesta fase deve ser

atribuída ao seu efeito expansor volêmico, demonstrado pelo aumento significativo da

pressão de artéria pulmonar ocluída (p= 0,008) sem concomitante aumento na infusão de

outros líquidos.

A resposta hemodinâmica à infusão da solução salina hipertônica nesta fase da

cirurgia, em que o padrão hemodinâmico é secundário à diminuição do retorno venoso,

tem as mesmas características da resposta descrita por vários pesquisadores que

avaliaram os efeitos hemodinâmicos da solução salina hipertônica quando administrada

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49

na terapia do choque hipovolêmico (Prough et al., 1991; Rocha e Silva et al., 1987;

Velasco et al., 1980).

Os efeitos circulatórios observados neste momento da cirurgia já foram bem

estudado e parecem decorrer da mobilização instantânea de líquidos endógenos

secundária ao gradiente osmótico (Velasco et al., 1980). A SSH, quando administrada na

terapia do choque hipovolêmico, primariamente por aumentar a pré-carga, promove

expansão volêmica transitória, rápida recuperação do débito cardíaco, pressão arterial

média e perfusão tecidual,. (Prough et al., 1991; Rocha e Silva et al., 1987; Velasco et

al., 1980).

Em resumo, a solução salina hipertônica proporcionou nesta fase melhora do índice

cardíaco à custa de expansão volêmica eficaz, transitória e com pequeno volume de

infusão, quadro hemodinâmico que só seria reprodutível sem sua administração pela

infusão de grandes volumes de líquidos, alternativa que já se demonstrou prejudicial ao

enxerto após a reperfusão hepática. (Ayoub e Ahmed, 2003; Hesse et al., 2000).

Na reperfusão, provavelmente por mecanismo diferente do responsável pelo

aumento do índice cardíaco registrado no final da fase anepática, os pacientes que

receberam solução salina hipertônica apresentaram maior estabilidade hemodinâmica,

significante até o 5º minuto após a reperfusão (Figuras 1, 2 e 3; Tabela 1 e 2).

Imediatamente após a reperfusão do enxerto foi o momento do estudo em que os

pacientes do Grupo salina hipertônica mais se distanciaram do controle. Neste momento

somente três pacientes do Grupo salina hipertônica apresentaram pressão arterial média

menor que o valor pré-reperfusão mas nenhum valor menor de 60 mmHg. A ausência de

síndrome pós-reperfusão e o aumento da pressão arterial média registrado nos outros

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doze pacientes evidenciou que a resposta hemodinâmica imediata à reperfusão neste

grupo foi basicamente decorrente da restauração do retorno venoso na reperfusão do

enxerto, como se os efeitos hemodinâmicos que classicamente acompanham a

reperfusão estivessem de alguma forma bloqueados (Figuras 1, 2, 4 e 5; Tabelas 1 e 2).

Após a reperfusão, os grupos se comportaram diferentemente com relação ao índice

cardíaco e a resistência vascular sistêmica. O Grupo 1 apresentou menor aumento do

índice cardíaco e menor queda da resistência vascular sistêmica (p< 0,001 para ambas as

variáveis) (Tabelas 4 e 5). Este fato pode ser interpretado como maior estabilidade

cardiocirculatória proporcionada pela infusão da solução salina hipertônica,

provavelmente bloqueando ao nível da microcirculação os efeitos vasodilatadores

sistêmicos do efluxo de sangue inicial do enxerto. Especulamos que, neste momento da

cirurgia, a reperfusão, a proteção cardiocirculatória conferida pela solução salina

hipertônica decorra de sua propriedade modulatória sobre a resposta inflamatória

sistêmica.

Pesquisadores concordam que as soluções salinas hipertônicas usadas na

ressuscitação corrigem de forma mais eficiente os atributos hemodinâmicos que a

solução salina isotônica, provavelmente pela ação na microcirculação atenuando a

resposta inflamatória sistêmica.

Estudos com videomicroscopia in vivo, avanço técnico no estudo de tecidos vivos,

mostrou que a ressuscitação com solução salina hipertônica, quando comparada com

Ringer Lactato ou salina isotônica, significativamente atenua a interação entre

leucócitos, plaquetas e endotélio, restaura a patência capilar e o diâmetro arteriolar,

aumentando significativamente o fluxo microvascular (Mazzoni et al., 1990; Pascual et

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51

al., 2003). Torres Filho et al. demonstraram que a contração rítmica e o relaxamento

microvascular após ressuscitação com salina hipertônica eram 80% maiores do que o

padrão observado na ressuscitação com Ringer Lactato, sugerindo mais um mecanismo

responsável pela melhora micro-hemodinâmica após administração da salina hipertônica

(Torres Filho et al., 2001).

Foram documentados efeitos da solução salina hipertônica em neutrófilos,

macrófagos e células endoteliais, evidenciando propriedades antioxidantes, assim como

sua repercussão na microcirculação. Estes efeitos provavelmente são responsáveis tanto

por seu efeito benéfico imediato como pela diminuição das taxas de morbimortaldade

descritas quando a solução salina hipertônica é empregada em diferentes formas de

inflamação localizada e sistêmica (Angle et al., 2000; Angle et al., 1998; Hartl et al.,

1997; Nolte et al., 1992; Pascual et al., 2003; Rizoli et al., 1999; Rizoli et al., 1999).

A análise evolutiva das pressões de enchimento cardíaco após a reperfusão, em

conjunto com as variáveis hemodinâmicas observadas nesta fase, permite inferir que

além da proteção microcirculatória periférica, a solução salina hipertônica proporciona

melhor função miocárdica, fato demonstrado pelo menor aumento da PVC e PAPO após

a reperfusão no Grupo 1 (Figuras 4 e 5; Tabela 6). Este efeito cardíaco tem

provavelmente a mesma gênese do efeito cardioprotetor já descrito com o uso da solução

salina hipertônica após hipofluxo miocárdico (Bertsch et al., 2001; Breil et al., 2003;

Krieter et al., 2002).

O comportamento do índice cardíaco, índice da resistência vascular sistêmica e

pressões de enchimento após a reperfusão no Grupo salina hipertônica explica o efeito

verificado sobre a pressão arterial e demonstra a proteção cardiocirculatória clínica e

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52

estatisticamente significativa decorrente do uso da solução salina hipertônica nesta

situação.

Quando comparados os grupos quanto ao comportamento evolutivo do índice

cardíaco e da resistência vascular sistêmica durante a reperfusão hepática (T4 – T3),

podemos verificar que o Grupo salina hipertônica apresentou resposta hemodinâmica à

reperfusão significativamente menor que o Grupo controle. Isto demonstra que o Grupo

salina hipertônica foi submetido a menor estresse cardiovascular na reperfusão que o

Grupo controle.(Figuras 2 e 3; Tabelas 4 e 5)

Aos 30 minutos da reperfusão, os efeitos da solução salina hipertônica ainda

puderam ser demonstrados: o índice cardíaco e o índice da resistência vascular sistêmica

se mostraram diferentes entre os grupos (Figuras 2 e 3; Tabelas 4 e 5).

O fato do índice cardíaco e da resistência vascular sistêmica aos 30 minutos da

reperfusão não terem recuperado os seus níveis basais já foi descrito por vários

pesquisadores. Especula-se, que provavelmente se deva à presença de substâncias

vasodilatadoras ainda não identificadas, liberadas pelo enxerto ou pelo processo de

isquemia e reperfusão. Estes subprodutos do metabolismo, que continuam a ser liberados

ou que não são ainda facilmente depurados da circulação pelo novo fígado devem ser

responsáveis por este padrão cardiocirculatório hiperdinâmico. Provavelmente, a

transitoriedade dos efeitos da solução salina hipertônica, explique porque os grupos não

apresentaram diferenças significantes quando analisamos o comportamento do índice de

resistência vascular sistêmica aos 30 minutos da reperfusão frente aos seus momentos

iniciais.

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53

Analisando o comportamento hemodinâmico dos grupos do momento inicial do

estudo, T1 ainda na Fase 1, ao último momento, T5 na Fase 3 constatamos que o Grupo

salina hipertônica manteve menor variação hemodinâmica ao longo do estudo, índice

cardíaco mais próximo do correspondente basal, podendo concluir que a solução salina

hipertônica promoveu proteção cardiocirculatória que se estendeu até os 30 minutos da

reperfusão (Figuras 2 e 3; Tabelas 4 e 5).

Como a hepatopatia está associada a déficit de depuração de substancias vasoativas

que é proporcional ao grau de disfunção hepática, e o distúrbio hemodinâmico pós-

reperfusão tende a ser mais grave e mais duradouro nos hepatopatas terminais,

especulamos, portanto, com base nos dados apresentados, que pacientes de maior

gravidade, isto é, aqueles com menor reserva hepática e hemodinâmica, com menor

tolerância à grandes variações hemodinâmicas intra-operatórias, talvez constituam um

dos subgrupos de hepatopatas que mais beneficiariam da administração da solução salina

hipertônica no transplante de fígado.

5.3. Análise da reposição volêmica

Na última fase da cirurgia os pacientes que receberam a solução salina hipertônica

apresentaram menor necessidade significante de infusão de líquidos (p< 0,001) (Figura

6).

Quando este dado é avaliado frente à evolução hemodinâmica desta fase (Fase 3),

pode-se especular que a menor necessidade hídrica para a manutenção de pressões de

enchimento cardíaco deva ser primariamente atribuída ao estado circulatório menos

vasodilatado [ IRVS (T5) Grupo 1= 963,10; Grupo 2= 831,47; p= 0,020] apresentado

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54

pelo Grupo salina hipertônica, do que propriamente ao efeito expansor volêmico

inerente a esta solução ((Figuras 4, 5 e 6; Tabelas 5, 6 e 7).).

5.4. Análise laboratorial

A hipernatremia esteve associada à administração da solução salina hipertônica, o

valor máximo do sódio plasmático foi de 159,6 mEq/L que ocorreu imediatamente após

o término da infusão. Porém, ao final da cirurgia, todos os pacientes apresentavam

dosagens de sódio sérico próximos da normalidade (135 a 148 mEq/L) (Tabela 8).

A curta duração de hipernatremia moderada, ausência de hiponatremia preexistente

e exclusão de crianças podem ter contribuído para a ausência de efeitos indesejáveis

relacionados a hipernatremia (Rocha-e-Silva, 2003).

A administração da solução salina hipertônica foi acompanhada de hipercloremia

associada à agravamento da acidose metabólica do momento após a infusão até a

reperfusão hepática. A hipercloremia induzida pela administração de grandes volumes

de solução salina é reconhecida como um mecanismo responsável por acidose

metabólica (Ho et al., 2001; Prough e Bidani, 1999; Stephens e Mythen, 2003), porém é

questionável como mecanismo etiológico de acidose metabólica após a administração de

solução salina hipertônica na dose de 4mL/kg (Kreimeier e Messmer, 2002). A acidose

metabólica que sucedeu a administração da solução salina hipertônica neste estudo não

requereu terapia com bicarbonato de sódio e não se associou pior resposta

hemodinâmica e/ou metabólica dos pacientes do Grupo 1. Interessantemente, aos 30

minutos da reperfusão este grupo apresentou uma magnitude de recuperação do pH

sangüíneo em direção à normalidade maior que o Grupo controle (Figura 7), fato que,

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55

associado ao melhor padrão hemodinâmico apresentado por este grupo à reperfusão

hepática quando comparado ao Grupo controle, reforça o raciocínio de que a solução

salina hipertônica foi capaz de atenuar os efeitos deletérios microcirculatórios que

sucedem a isquemia e reperfusão hepática no transplante do fígado.

5.5. Considerações finais

5.5.1. Pressão intracraniana e pressão de perfusão cerebral

Nos três pacientes em que a monitorização da pressão intracraniana, confirmou

hipertensão intracraniana, a solução salina hipertônica diminuiu de forma sustentada a

PIC, normalizou seu nível em dois pacientes, ao mesmo tempo em que proporcionou

estabilidade cardiocirculatória durante a reperfusão hepática, garantindo a este grupo de

pacientes maior pressão de perfusão cerebral durante toda a cirurgia. (Figuras 8, 9 e 10;

Tabela 11). Nenhum destes pacientes necessitou de medidas terapêuticas adicionais para

o controle da PIC ou de suporte farmacológico alfa adrenérgico durante a reperfusão

hepática.

A encefalopatia hepática na insuficiência hepática aguda implica em péssimo

prognóstico sendo a hipertensão intracraniana secundária ao edema cerebral a maior

causa de morte nestes pacientes (Lai e Murphy, 2004; Vaquero et al., 2003).

A solução salina hipertônica diminui de forma consistente a pressão intracraniana

no trauma craniencefálico (Qureshi et al., 2002; Rocha-e-Silva, 2003; Schwarz et al.,

2002; Vincent e Berre, 2005). A hipernatremia induzida pela solução salina hipertônica

produz significante redução na hipertensão intracraniana e aumento na pressão e

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perfusão cerebral em pacientes com hipertensão intracraniana refratária secundária a

grave trauma craniencefálico (Khanna et al., 2000; Simma et al., 1998).

Estudos clínicos já demonstraram os efeitos benéficos da solução salina hipertônica

no choque hemorrágico em presença de hipertensão intracraniana e hipotensão arterial

(Prough et al., 1985; Wade et al., 1997; Walsh et al., 1991). Este quadro clínico é

semelhante ao encontrado na insuficiência hepática aguda grave, onde hipertensão

intracraniana coexiste com hipotensão arterial sistêmica (Lai e Murphy, 2004; O'Grady,

2005; Vaquero et al., 2003).

Vários mecanismos, provavelmente agindo simultaneamente, devem ser

responsáveis pela diminuição da pressão intracraniana e pelo aumento da pressão de

perfusão cerebral secundários a administração da solução salina hipertônica. Pela sua

ação osmótica foi demonstrado que a solução salina hipertônica diminui o conteúdo de

água cerebral em modelos experimentais de lesão cerebral e reduz com sucesso a

pressão intracraniana e a herniação tentorial em animais e pacientes com hipertensão

intracraniana refrataria (Qureshi e Suarez, 2000; Qureshi et al., 2002). Por diminuir o

edema endotelial e melhorar a reologia eritrocitária a hipernatremia tende a aumentar o

fluxo sangüíneo microvascular (Shackford et al., 1994). Por reduzir a resposta

inflamatória sistêmica, cuja intensidade se demonstrou diretamente proporcional a

gravidade da encefalopatia e da hipertensão intracraniana na hepatite fulminante

(Qureshi et al., 2002; Rolando et al., 1995; Rolando et al., 2000). Se a estes dados

associarmos os efeitos benéficos, já estabelecidos, de sua administração sobre a

hemodinâmica sistêmica em situações de isquemia e reperfusão talvez se possa presumir

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que a solução salina hipertônica configure medida neuroprotetora de grande efetividade

no intra-operatório do transplante hepático para hepatite fulminante.

Devido à ausência de pacientes com sinais de hipertensão intracraniana no Grupo

controle e à urgência na compreensão dos efeitos da solução salina hipertônica sobre a

pressão de perfusão cerebral nos pacientes com hepatite fulminante submetidos ao

transplante do fígado, fez-se necessária a comparação dos pacientes do Grupo salina

hipertônica que apresentavam hipertensão intracraniana por hepatite fulminante com

Grupo controle histórico composto de sete pacientes em condições clínicas semelhantes

transplantados neste serviço de 1999 a 2004.

Neste estudo foram selecionados quatro momentos em que a interposição dos

tempos entre os grupos garantiu a concordância dos dados previamente coletados (T1=

final da fase de dissecção, T2= início da fase anepática, T3= final da fase anepática e

T4= no 5⁰ minuto após a reperfusão do enxerto).

O comportamento da pressão de perfusão cerebral, no Grupo controle histórico,

durante o transplante hepático foi de queda durante as fases de dissecção e reperfusão do

enxerto. Estudos semelhantes confirmam que estes são os tempos operatórios mais

freqüentemente associados à diminuição da pressão de perfusão cerebral e de risco à

isquemia cerebral (Detry et al., 1999; Keays et al., 1991; Lidofsky et al., 1992) (Figura

11).

Quando o comportamento da pressão de perfusão cerebral dos pacientes do Grupo

salina hipertônica, foi analisado frente ao controle histórico, observamos que a

administração da solução salina hipertônica promoveu efeito neuroprotetor, demonstrado

pelo aumento da pressão de perfusão cerebral, do momento da administração, na fase

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anepática, até a reperfusão do enxerto (Figura 11). Este fato ficou evidenciado pela

queda da pressão intracraniana nestes pacientes, concomitante com melhora da pressão

arterial média, efeitos que foram mais pronunciados durante a reperfusão, período intra-

opertatório sabidamente relacionado com risco aumentado de isquemia cerebral.

Figura 11 – Comparação do comportamento da pressão de perfusão cerebral entre o

Grupo histórico e o Grupo solução salina hipertônica

A afirmativa que a hipernatremia e a hiperosmolaridade induzidas pela solução

salina hipertônica estão associadas a benefícios neurológicos (Rocha-e-Silva, 2003)

vem sendo confirmada pela sua recente inclusão em artigos e algoritmos de tratamento

pré-operatório de hipertensão intracraniana secundária a insuficiência hepática aguda

(Lai e Murphy, 2004; Murphy et al., 2004; O'Grady, 2005). Em pacientes com

insuficiência hepática aguda, sua administração na terapia intensiva promoveu redução

significativa da pressão intracraniana e da necessidade de suporte hemodinâmico

farmacológico (Murphy et al., 2004).

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59

Desta forma a solução salina hipertônica vem se estabelecendo como estratégia

fundamental no pré-operatório de pacientes com hepatite fulminante, ampliando, em

teoria, o tempo viável de sucesso, seja da recuperação do fígado nativo, seja da

realização do transplante hepático.

No intra-operatório, de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo em que são

descritos os efeitos hemodinâmicos cerebrais subseqüentes a administração da solução

salina hipertônica no transplante hepático para hepatite fulminante.

5.5.2. Mielinólise central pontina

O último paciente do Grupo solução salina hipertônica, JADJ (paciente H15), 51

anos, com diagnóstico de cirrose por VHC e carcinoma hepatocelular, apresentou no

oitavo dia de pós-operatório um quadro neurológico iniciado com convulsão e evoluiu

em duas semanas com sinais clínicos e de ressonância nuclear magnética de mielinólise

central pontina (MCP), seguido de sepse grave e piora da função hepática. Submetido a

biópsia hepática no 32o dia pós-transplante, evoluiu com quadro de hipotensão arterial,

tendo sido constatado óbito 3 horas após o procedimento (Apêndice C - Relatório de

Autópsia Definitiva).

Complicações neurológicas nos transplantes de órgãos sólidos e de medula óssea

ocorrem em 30 a 80% dos pacientes, e no transplante hepático em particular, ocorrem

em cerca de 30% dos pacientes; encefalopatia e convulsão sendo as mais freqüentes

seguidas da neurotoxicidade das drogas imunossupressoras, coma, hemorragia cerebral e

mielinólise central pontina (Pless et al 2002) (Buis et al., 2002).

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60

Os sinais iniciais da mielinólise central pontina incluem disartria, disfagia (fibras

corticobulbares), paraparesia ou tetraparesia flácida que evolui para espástica (trato

corticoespinhal) podendo se associar a alteração do nível de consciência do tipo

mutismo acinético, em que o paciente está acordado porém não consegue se movimentar

(Lewis e Howdle, 2003). A característica patológica é a dissolução simétrica da bainha

de mielina dos axônios centrais da base da ponte (Ashrafian e Davey, 2001), localização

cerebral de maior sobreposição de tecido cinza e branco.

Desde a primeira descrição por Adams em 1959, a mielinólise central pontina ainda

é pouco compreendida (Adams et al., 1959). Porém, existe consenso que, qualquer que

seja a teoria da gênese da mielinólise central pontina osmótica, ela tem que englobar um

período de hiponatremia, principalmente do tipo crônica, seguido de reposição de sódio

como estímulo fundamental para a lesão da célula glial. Modelos experimentais com

cães, coelhos e ratos reproduziram com sucesso os achados clínicos e anátomo-

patológicos da mielinólise humana e confirmaram que: hiponatremia grave e sustentada

per se não produz mielinólise, hiponatremia grave com correção rápida dos níveis de

sódio produz mielinólise e que normonatremia, seguida da administração de solução

salina hipertônica, não produz mielinólise (Illowsky e Laureno, 1987; Kleinschmidt-

DeMasters e Norenberg, 1982; Laureno, 1983; Laureno e Karp, 1997; Norenberg et al.,

1982; Norenberg e Papendick, 1984; Verbalis e Gullans, 1993).

As células gliais, células vulneráveis na mielinólise central pontina, têm papel

significante de suporte na osmolaridade e no balanço eletrolítico dos neurônios que

envolvem. Durante a hiponatremia, o interstício cerebral fica hipo-osmótico e, para

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prevenir o edema, a célula glial elimina ativamente íons osmoticamente ativos como a

taurina, mio-inositol , glutamina e eletrólitos, limitando assim o edema celular.

Durante a correção da hiponatremia, o interstício cerebral fica hipertônico em

relação a célula glial, forçando a saída de água da célula. A mais importante medida

adaptativa na restauração da osmolaridade e conseqüente manutenção do volume celular

é a importação de íons pela ativação da bomba Na+-K+-ATPase glial, à custa de alto

consumo energético. A célula glial tem como substrato primário a glicose e é

particularmente susceptível a lesão frente ao estresse metabólico. Se este processo for

muito rápido, o substrato energético para atividade da bomba Na+-K+-ATPase advém da

exclusão relativa (Magistretti et al., 1999) de todos os outros processos de demanda

energética celular, ficando o metabolismo da glicose direcionado exclusivamente para a

bomba Na+-K+-ATPase (James et al., 1999), obrigando a célula a utilizar a mesma via

que ativa à apoptose (canais de potássio). Deste modo, doentes desnutridos tendem a ter

menor estoque de glicose e parecem ser mais susceptíveis ao dano cerebral.

Com incidência de 3 por 1000 na população hospitalar geral (Wright et al., 1979)

dois grupos de pacientes são particularmente susceptíveis a mielinólise central pontina,

alcoólatras e transplantados de fígado (Ashrafian e Davey, 2001). Analise post mortem

indica prevalência maior de 30% de mielinólise central pontina nos transplantados

hepáticos (Singh et al., 1994).

A neurotoxicidade secundária às drogas imunossupressoras ocorre em cerca de

30% dos transplantes de fígado (de Groen et al., 1987), e também tem sido descrita em

transplantes renais, cardíacos e de medula óssea (Boque et al., 2003; Fryer et al., 1996).

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62

A neurotoxicidade induzida pela ciclosporina é considerada expressão de

hiperexcitabilidade sináptica neuronal direta ou de lesão indireta pela liberação de

agentes vasoconstrictores (endotelina ou tromboxane), com conseqüente necrose

neuronal (Shbarou et al., 2000; Wong e Yamada, 2000). Fryer et al. (1996) em sua série

de 44 transplantes de fígado identificaram mielinólise central pontina e extrapontina

como característica da neurotoxicidade por ciclosporina em sete pacientes. Especula-se

que a mielinólise central pontina e a neurotoxicidade secundária à ciclosporina fazem

parte da mesma doença e que a conversão para tacrolimus (FK 506) não seria benéfica,

por estar associada ao mesmo espectro de complicações neurológicas (Eidelman et al.,

1991; Fryer et al., 1996; Menger e Jorg, 1999).

O quadro é grave, porém o prognóstico atual parece menos sombrio que o

encontrado em muitos textos, que sugerem ser o processo fatal na maior parte dos

pacientes. Menger et al. publicaram a evolução de 44 pacientes com mielinólise central

pontina, 32 sobreviveram, 21 com graus variados de comprometimento neurológico e 11

totalmente recuperados (Fryer et al., 1996; Menger e Jorg, 1999).

Neste estudo, o paciente teve diagnóstico pós-operatório de esclerose tuberosa por

lesões extraneurais (pele áspera, angiolipomatose renal e hepática) e pela história,

colhida com familiares, de convulsão prévia, informações que até o momento do

transplante tinham sido omitidas pelo paciente e familiares. A esclerose tuberosa

caracteriza-se por hamartomas e neoplasias benignas que afetam o SNC: hamartomas

corticais (túberes), hamartomas glioneurais subcorticais, nódulos gliais subependimários

e astrocitoma subependimário de células gigantes. Manifestações extraneurais incluem

angiofibromas cutâneos (‘adenoma sebáceo’), peau chagrin (pele áspera como lixa),

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fibromas subungueais, rabdomiomas cardíacos, pólipos intestinais, cistos viscerais,

linfângio-leiomiomatose pulmonar e angiomiolipomas renais (DiMario, 2004; Franz,

2004).

Deve-se salientar que o paciente não apresentava hiponatremia crônica (Nainicial:

143mEq/L, Namáximo: 154,6mEq/L, Nafinal: 153mEq/L, Na1ºPO: 149mEq/L, Na2ºPO:

146mEq/l, valores de referência para o Na: 135 – 148mEq/L), situação fundamental na

gênese da lesão glial osmótica da MCP, o que torna pouco provável o papel da

administração da solução salina hipertônica na etiologia deste quadrooneurológico.

5.5.3 Evolução pós-operatória

Analisando os pacientes do estudo segundo a gravidade da doença hepática pré-

operatória conforme os critérios de MELD (Model for End-Stage Liver Disease)

podemos observar que o Grupo salina hipertônica apresentava no pré-operatório valor

médio de MELD maior que o Grupo controle (26,33 vs. 20,87, p= 0,417). Apesar de

ainda não totalmente esclarecida a relação entre MELD e sobrevida pós-transplante,

estudos recentes visando otimizar a alocação de órgãos para transplante demonstraram

que pacientes com valores de MELD maiores que 25, pacientes em suporte ventilatório

mecânico no pré-operatório e aqueles com diagnóstico de hepatite fulminante

apresentam pior sobrevida pós-transplante (Desai et al., 2004; Markmann et al., 2001;

Onaca et al., 2003; Saab et al., 2003). Categorizando-se os grupos em três subgrupos por

intervalos de MELD (<25, 25-35 e ≥35), subgrupos de gravidade progressiva,

observamos que 40% dos pacientes do Grupo solução salina hipertônica se encontravam

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nos dois subgrupos de maior gravidade, contra 26,66% dos pacientes do Grupo controle

(Figura 12).

Cinco pacientes do Grupo salina hipertônica tinham diagnóstico de hepatite

fulminante (pacientes H1, H3, H4, H11 e H14), quatro destes apresentavam sinais de

hipertensão intracraniana (três com monitorização da pressão intracraniana), estavam em

suporte ventilatório mecânico e hemodinâmico farmacológico por mais de 24 horas

antes do transplante e tinham MELD maior que 35 (Figura 12). No Grupo controle, dois

pacientes (pacientes C5 e C11) tinham diagnóstico de hepatite fulminante, porém

nenhum apresentava sinais de hipertensão intracraniana ou necessitou de suporte

ventilatório ou hemodinâmico pré-operatório e apenas um destes pacientes apresentava

MELD maior de 35.

Figura 12 – Categorização dos grupos pelo MELD

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

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Figura 13 –Sobrevida em 30 dias pós-transplante

SSH = Grupo solução salina hipertônica; Controle = Grupo controle

Se partimos do princípio que o distúrbio hemodinâmico pós-reperfusão tende a ser

mais grave e mais duradouro quanto maior o grau de falência hepática podemos

especular com base nos dados das figuras 12 e 13 que, pacientes de maior gravidade, isto

é, aqueles com menor reserva hepática e hemodinâmica, principalmente aqueles em

insuficiência hepática aguda, talvez constituam os subgrupos de hepatopatas que mais se

beneficiariam da administração da solução salina hipertônica no transplante de fígado, e

que o efeito benéfico pode se estender além do período de reperfusão do enxerto.

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6. CONCLUSÕES

Nas condições do presente estudo, concluiu-se que a solução salina hipertônica

(NaCl a 7,5%) na dose de 4mL/kg de peso, administrada antes da reperfusão hepática no

transplante de fígado:

1- aboliu a síndrome pós-reperfusão,

2- atenuou as alterações hemodinâmicas secundárias a reperfusão hepática,

3- reduziu a necessidade de reposição volêmica.

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7. Anexo A – Ficha de coleta de dados

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8. Anexo B, Tabela 12 – Exames laboratoriais intra-operatórios

SSH CONTROLE P

K T1 4,26 ± 0,30 3,99 ± 0,69 0,168

K T2 4,31 ± 0,52 3,93 ± 0,57 0,068

K T3 4,28 ± 0,66 4,04 ± 0,82 0,382

K T4 4,35 ± 0,64 4,22 ± 0,72 0,600

K T5 4,30 ± 0,36 3,95 ± 0,59 0,057

K (T4 – T1) 0,09 ± 0,74 0,23 ± 0,56 0,560

K (T4 – T3) 0,07 ± 0,47 0,18 ± 0,74 0,632

pH T1 7,32 ± 0,08 7,35 ± 0,06 0,190

pH T2 7,30 ± 0,07 7,35 ± 0,05 0,050

pH T3 7,29 ± 0,05 7,34 ± 0,06 0,039

pH T4 7,23 ± 0,07 7,27 ± 0,08 0,247

pH T5 7,32 ± 0,05 7,31 ± 0,06 0,559

NaHCO3 T1 20,08 ± 4,48 21,74 ± 2,88 0,237

NaHCO3 T2 18,77 ± 3,95 20,39 ± 2,35 0,185

NaHCO3 T3 18,39 ± 2,21 19,86 ± 2,44 0,094

NaHCO3 T4 18,93 ± 2,68 19,31 ± 2,24 0,677

NaHCO3 T5 20,67 ± 1,89 20,22 ± 2,48 0,578

CO2 T1 38,33 ± 5,74 39,04 ± 3,29 0,679

CO2 T2 34,67 ± 4,70 35,16 ± 2,96 0,730

CO2 T3 36,76 ± 3,77 36,53 ± 4,32 0,872

CO2 T4 45,61 ± 5,51 45,50 ± 5,54 0,956

CO2 T5 38,85 ± 4,32 38,91 ± 3,52 0,971

CO2 (T4 - T1) 7,29 ± 6,13 6,46 ± 6,74 0,728

CO2 (T4 – T3) 8,85 ± 4,22 8,97 ± 6,94 0,952

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9. Anexo C, Tabela 13 – Exames laboratoriais até o quarto dia de pós-operatório.

SSH CONTROLE P

ALT 1 1903,27 ± 2606,56 914,60 ± 894,21 0,176

ALT 2 1281,14 ± 1145,48 984,47 ± 932,68 0,450

ALT 3 1045,21 ± 920,37 767,53 ± 747,77 0,380

ALT 4 756,57 ± 670,78 550,80 ± 521,34 0,363

AST 1 2427,13 ± 2407,00 1342,20 ± 1250,38 0,133

AST 2 1113,21 ± 891,16 830,13 ± 712,67 0,352

AST 3 496,93 ± 436,84 390,47 ± 362,60 0,480

AST 4 256,14 ± 221,62 181,73 ± 143,26 0,290

γGT 1 104,79 ± 86,26 126,55 ± 109,38 0,583

γGT 2 138,07 ± 119,22 144,13 ± 111,19 0,888

γGT 3 245,79 ± 153,06 246,64 ± 149,76 0,988

γGT 4 448,00 ± 310,22 384,07 ± 242,52 0,549

FA 1 153,43 ± 194,80 83,00 ± 32,10 0,273

FA 2 107,43 ± 58,13 100,93 ± 38,13 0,730

FA 3 163,14 ± 114,75 126,36 ± 64,66 0,310

FA 4 209,07 ± 154,51 148,21 ± 71,85 0,193

BT 1 11,96 ± 12,92 6,17 ± 3,27 0,120

BT 2 9,41 ± 12,10 5,66 ± 4,65 0,290

BT 3 10,26 ± 11,74 5,43 ± 3,84 0,170

BT 4 10,17 ± 10,96 4,86 ± 3,87 0,090

Cr 1 1,52 ± 0,94 1,40 ± 0,74 0,702

Cr 2 1,94 ± 1,26 1,54 ± 0,83 0,315

Cr 3 2,75 ± 3,42 1,70 ± 0,69 0,257

Cr 4 2,54 ± 3,06 1,58 ± 0,65 0,246

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70

10. REFERÊNCIAS

Acosta F, Rodriguez MA, Sansano T, Contreras RF, Reche M, Roques V, et al. Need for inotropic and/or vasopressor drugs during liver transplantation. Transplant Proc. 1999;31:2402-3.

Adams CA, Jr., Magnotti LJ, Xu DZ, Lu Q, Deitch EA. Acute lung injury after hemorrhagic shock is dependent on gut injury and sex. Am Surg. 2000;66:905-12.

Adams RD, Victor M, Mancall EL. Central pontine myelinolysis: a hitherto undescribed disease occurring in alcoholic and malnourished patients. AMA Arch Neurol Psychiatry. 1959;81:154-72.

Aggarwal S, Kang Y, Freeman JA, Fortunato FL, Jr., Pinsky MR. Postreperfusion syndrome: hypotension after reperfusion of the transplanted liver. J Crit Care. 1993;8:154-60.

Aggarwal S, Kang Y, Freeman JA, Fortunato FL, Pinsky MR. Postreperfusion syndrome: cardiovascular collapse following hepatic reperfusion during liver transplantation. Transplant Proc. 1987;19:54-5.

Alam H, Kim D, Hamilton I, Provido H, Kirkpatrick J. Does resuscitation produce a reperfusion injury? Am Surg. 1998;64:132-6.

Angle N, Cabello-Passini R, Hoyt DB, Loomis WH, Shreve A, Namiki S, et al. Hypertonic saline infusion: can it regulate human neutrophil function? Shock. 2000;14:503-8.

Page 72: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

71

Angle N, Hoyt DB, Cabello-Passini R, Herdon-Remelius C, Loomis W, Junger WG. Hypertonic saline resuscitation reduces neutrophil margination by suppressing neutrophil L selectin expression. J Trauma. 1998;45:7-12.

Ashrafian H, Davey P. A review of the causes of central pontine myelinosis: yet another apoptotic illness? Eur J Neurol. 2001;8:103-9.

Auler JO, Jr., Pereira MH, Gomide-Amaral RV, Stolf NG, Jatene AD, Rocha e Silva M. Hemodynamic effects of hypertonic sodium chloride during surgical treatment of aortic aneurysms. Surgery. 1987;101:594-601.

Ayala A, Wang P, Ba ZF, Perrin MM, Ertel W, Chaudry IH. Differential alterations in plasma IL-6 and TNF levels after trauma and hemorrhage. Am J Physiol. 1991;260:R167-71.

Ayoub T, Ahmed K. Liver transplant anesthesia: an update. Curr Opin Organ Transplant. 2003;8:252-7.

Bellamy MC, Galley HF, Webster NR. Changes in inflammatory mediators during orthotopic liver transplantation. Br J Anaesth. 1997;79:338-41.

Bertsch T, Denz C, Janke C, Weiss M, Fassbender K, Luiz T, et al. Hypertonic-hyperoncotic solutions decrease cardiac troponin I concentrations in peripheral blood in a porcine ischemia-reperfusion model. Exp Toxicol Pathol. 2001;53:153-6.

Blanot S, Gillon MC, Lopez I, Ecoffey C. Circulating endotoxins and postreperfusion syndrome during orthotopic liver transplantation. Transplantation. 1995;60:103-6.

Boque C, Petit J, Aguilera C, Vicente L, Granena A. Central and extrapontine myelinolysis following allogeneic peripheral haematopoietic progenitor cell

Page 73: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

72

transplantation. Favourable outcome in a patient with chronic myeloid leukaemia. Bone Marrow Transplant. 2003;31:61-4.

Braunfeld M. Anesthesia for liver transplantation. ASA Refresher Courses in Anesthesiology. 2001;29:83-96.

Breil M, Krep H, Sinn D, Hagendorff A, Dahmen A, Eichelkraut W, et al. Hypertonic saline improves myocardial blood flow during CPR, but is not enhanced further by the addition of hydroxy ethyl starch. Resuscitation. 2003;56:307-17.

Bueno R, Resende AC, Melo R, Neto VA, Stolf NA. Effects of hypertonic saline-dextran solution in cardiac valve surgery with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2004;77:604-11.

Buis CI, Wiesner RH, Krom RA, Kremers WK, Wijdicks EF. Acute confusional state following liver transplantation for alcoholic liver disease. Neurology. 2002;59:601-5.

Ceppa EP, Fuh KC, Bulkley GB. Mesenteric hemodynamic response to circulatory shock. Curr Opin Crit Care. 2003;9:127-32.

Chang TW. Improvement of survival from hemorrhagic shock by enterectomy in rats: finding to implicate the role of the gut for irreversibility of hemorrhagic shock. J Trauma. 1997;42:223-30.

Chemla D, Jayais P, Ecoffey C, Declere AD, Lecarpentier Y. In vitro negative inotropic effect of plasma collected at the time of reperfusion in humans undergoing liver transplantation. Anesthesiology. 1997;87:378-86.

Christ F, Niklas M, Kreimeier U, Lauterjung L, Peter K, Messmer K. Hyperosmotic-hyperoncotic solutions during abdominal aortic aneurysm (AAA) resection. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41:62-70.

Page 74: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

73

Coimbra R, Junger WG, Hoyt DB, Liu FC, Loomis WH, Evers MF. Hypertonic saline resuscitation restores hemorrhage-induced immunosuppression by decreasing prostaglandin E2 and interleukin-4 production. J Surg Res. 1996;64:203-9.

Collard CD, Gelman S. Pathophysiology, clinical manifestations, and prevention of ischemia-reperfusion injury. Anesthesiology. 2001;94:1133-8.

Corso CO, Okamoto S, Leiderer R, Messmer K. Resuscitation with hypertonic saline dextran reduces endothelial cell swelling and improves hepatic microvascular perfusion and function after hemorrhagic shock. J Surg Res. 1998;80:210-20.

Corso CO, Okamoto S, Ruttinger D, Messmer K. Hypertonic saline dextran attenuates leukocyte accumulation in the liver after hemorrhagic shock and resuscitation. J Trauma. 1999;46:417-23.

de Groen PC, Aksamit AJ, Rakela J, Forbes GS, Krom RA. Central nervous system toxicity after liver transplantation. The role of cyclosporine and cholesterol. N Engl J Med. 1987;317:861-6.

Dec GW, Kondo N, Farrell ML, Dienstag J, Cosimi AB, Semigran MJ. Cardiovascular complications following liver transplantation. Clin Transplant. 1995;9:463-71.

Desai NM, Mange KC, Crawford MD, Abt PL, Frank AM, Markmann JW, et al. Predicting outcome after liver transplantation: utility of the model for end-stage liver disease and a newly derived discrimination function. Transplantation. 2004;77:99-106.

Detry O, Arkadopoulos N, Ting P, Kahaku E, Margulies J, Arnaout W, et al. Intracranial pressure during liver transplantation for fulminant hepatic failure. Transplantation. 1999;67:767-70.

Page 75: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

74

DiMario FJ, Jr. Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:650-7.

Dubick MA, Kilani AF, Summary JJ, Greene JY, Wade CE. Further evaluation of the effects of 7.5% sodium chloride/6% Dextran-70 (HSD) administration on coagulation and platelet aggregation in hemorrhaged and euvolemic swine. Circ Shock. 1993;40:200-5.

Dubick MA, Wade CE. A review of the efficacy and safety of 7.5% NaCl/6% dextran 70 in experimental animals and in humans. J Trauma. 1994;36:323-30.

Eidelman BH, Abu-Elmagd K, Wilson J, Fung JJ, Alessiani M, Jain A, et al. Neurologic complications of FK 506. Transplant Proc. 1991;23:3175-8.

Estrin JA, Belani KG, Ascher NL, Lura D, Payne W, Najarian JS. Hemodynamic changes on clamping and unclamping of major vessels during liver transplantation. Transplant Proc. 1989;21:3500-5.

Franz DN. Non-neurologic manifestations of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:690-8.

Fryer JP, Fortier MV, Metrakos P, Verran DJ, Asfar SK, Pelz DM, et al. Central pontine myelinolysis and cyclosporine neurotoxicity following liver transplantation. Transplantation. 1996;61:658-61.

Fukuzawa K, Schwartz ME, Acarli K, Katz E, Gabrielson G, Gettes M, et al. Flushing with autologous blood improves intraoperative hemodynamic stability and early graft function in clinical hepatic transplantation. J Am Coll Surg. 1994;178:541-7.

Page 76: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

75

Galley HF, Richardson N, Howdle PD, Walker BE, Webster NR. Total antioxidant capacity and lipid peroxidation during liver transplantation. Clin Sci (Lond). 1995;89:329-32.

Goode HF, Webster NR, Howdle PD, Leek JP, Lodge JP, Sadek SA, et al. Reperfusion injury, antioxidants and hemodynamics during orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1994;19:354-9.

Hannon JP, Wade CE, Bossone CA, Hunt MM, Coppes RI, Loveday JA. Blood gas and acid-base status of conscious pigs subjected to fixed-volume hemorrhage and resuscitated with hypertonic saline dextran. Circ Shock. 1990;32:19-29.

Hannon JP, Wade CE, Bossone CA, Hunt MM, Loveday JA. Oxygen delivery and demand in conscious pigs subjected to fixed-volume hemorrhage and resuscitated with 7.5% NaCl in 6% Dextran. Circ Shock. 1989;29:205-17.

Hartl R, Medary MB, Ruge M, Arfors KE, Ghahremani F, Ghajar J. Hypertonic/hyperoncotic saline attenuates microcirculatory disturbances after traumatic brain injury. J Trauma. 1997;42:S41-7.

Henderson JM. Liver transplantation and rejection: an overview. Hepatogastroenterology. 1999;46 Suppl 2:1482-4.

Hesse UJ, Berrevoet F, Troisi R, Pattyn P, Mortier E, Decruyenaere J, et al. Hepato-venous reconstruction in orthotopic liver transplantation with preservation of the recipients' inferior vena cava and veno-venous bypass. Langenbecks Arch Surg. 2000;385:350-6.

Ho AM, Karmakar MK, Contardi LH, Ng SS, Hewson JR. Excessive use of normal saline in managing traumatized patients in shock: a preventable contributor to acidosis. J Trauma. 2001;51:173-7.

Page 77: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

76

Illowsky BP, Laureno R. Encephalopathy and myelinolysis after rapid correction of hyponatraemia. Brain. 1987;110 ( Pt 4):855-67.

Jaeschke H. Molecular mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and preconditioning. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;284:G15-26.

Jaeschke H, Farhood A. Neutrophil and Kupffer cell-induced oxidant stress and ischemia-reperfusion injury in rat liver. Am J Physiol. 1991;260:G355-62.

James JH, Luchette FA, McCarter FD, Fischer JE. Lactate is an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. Lancet. 1999;354:505-8.

Kang KJ. Mechanism of hepatic ischemia/reperfusion injury and protection against reperfusion injury. Transplant Proc. 2002;34:2659-61.

Kang YG, Freeman JA, Aggarwal S, DeWolf AM. Hemodynamic instability during liver transplantation. Transplant Proc. 1989;21:3489-92.

Keays R, Potter D, O'Grady J, Peachey T, Alexander G, Williams R. Intracranial and cerebral perfusion pressure changes before, during and immediately after orthotopic liver transplantation for fulminant hepatic failure. Q J Med. 1991;79:425-33.

Khanna S, Davis D, Peterson B, Fisher B, Tung H, O'Quigley J, et al. Use of hypertonic saline in the treatment of severe refractory posttraumatic intracranial hypertension in pediatric traumatic brain injury. Crit Care Med. 2000;28:1144-51.

Kleinschmidt-DeMasters BK, Norenberg MD. Neuropathologic observations in electrolyte-induced myelinolysis in the rat. J Neuropathol Exp Neurol. 1982;41:67-80.

Page 78: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

77

Kniepeiss D, Iberer F, Grasser B, Schaffellner S, Stadlbauer V, Tscheliessnigg KH. A single-center experience with retrograde reperfusion in liver transplantation. Transpl Int. 2003;16:730-5.

Koelzow H, Gedney JA, Baumann J, Snook NJ, Bellamy MC. The effect of methylene blue on the hemodynamic changes during ischemia reperfusion injury in orthotopic liver transplantation. Anesth Analg. 2002;94:824-9.

Kramer GC. Hypertonic resuscitation: physiologic mechanisms and recommendations for trauma care. J Trauma. 2003;54:S89-99.

Kreimeier U, Messmer K. Small-volume resuscitation: from experimental evidence to clinical routine. Advantages and disadvantages of hypertonic solutions. Acta Anaesthesiol Scand. 2002;46:625-38.

Krieter H, Denz C, Janke C, Bertsch T, Luiz T, Ellinger K, et al. Hypertonic-hyperoncotic solutions reduce the release of cardiac troponin I and s-100 after successful cardiopulmonary resuscitation in pigs. Anesth Analg. 2002;95:1031-6.

Lai WK, Murphy N. Management of acute liver failure. Continuing Education in Anaesthesia. Crit Care Pain. 2004;4:40-3.

Laureno R. Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia. Ann Neurol. 1983;13:232-42.

Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after correction of hyponatremia. Ann Intern Med. 1997;126:57-62.

Lewis M, Howdle PD. The neurology of liver failure. Qjm. 2003;96:623-33.

Page 79: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

78

Lidofsky SD, Bass NM, Prager MC, Washington DE, Read AE, Wright TL, et al. Intracranial pressure monitoring and liver transplantation for fulminant hepatic failure. Hepatology. 1992;16:1-7.

Lillehei RC. The intestinal factor in irreversible hemorrhagic shock. Surgery. 1957;42:1043-54.

Liu PT, Symons AM, Howarth JA, Boulter PS, Parke DV. Studies in surgical trauma: oxidative stress in ischaemia-reperfusion of rat liver. Clin Sci (Lond). 1994;86:453-60.

Magistretti PJ, Pellerin L, Rothman DL, Shulman RG. Energy on demand. Science. 1999;283:496-7.

Mallick IH, Yang W, Winslet MC, Seifalian AM. Ischemia-reperfusion injury of the intestine and protective strategies against injury. Dig Dis Sci. 2004;49:1359-77.

Markmann JF, Markmann JW, Markmann DA, Bacquerizo A, Singer J, Holt CD, et al. Preoperative factors associated with outcome and their impact on resource use in 1148 consecutive primary liver transplants. Transplantation. 2001;72:1113-22.

Mattox KL, Maningas PA, Moore EE, Mateer JR, Marx JA, Aprahamian C, et al. Prehospital hypertonic saline/dextran infusion for post-traumatic hypotension. The U.S.A. Multicenter Trial. Ann Surg. 1991;213:482-91.

Mazzoni MC, Borgstrom P, Intaglietta M, Arfors KE. Capillary narrowing in hemorrhagic shock is rectified by hyperosmotic saline-dextran reinfusion. Circ Shock. 1990;31:407-18.

Menger H, Jorg J. Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (n = 44). J Neurol. 1999;246:700-5.

Page 80: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

79

Millis JM, Melinek J, Csete M, Imagawa DK, Olthoff KM, Neelankanta G, et al. Randomized controlled trial to evaluate flush and reperfusion techniques in liver transplantation. Transplantation. 1997;63:397-403.

Molenaar IQ, Begliomini B, Martinelli G, Putter H, Terpstra OT, Porte RJ. Reduced need for vasopressors in patients receiving aprotinin during orthotopic liver transplantation. Anesthesiology. 2001;94:433-8.

Murao Y, Loomis W, Wolf P, Hoyt DB, Junger WG. Effect of dose of hypertonic saline on its potential to prevent lung tissue damage in a mouse model of hemorrhagic shock. Shock. 2003;20:29-34.

Murphy N, Auzinger G, Bernel W, Wendon J. The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology. 2004;39:464-70.

Nakayama S, Sibley L, Gunther RA, Holcroft JW, Kramer GC. Small-volume resuscitation with hypertonic saline (2,400 mOsm/liter) during hemorrhagic shock. Circ Shock. 1984;13:149-59.

Nolte D, Bayer M, Lehr HA, Becker M, Krombach F, Kreimeier U, et al. Attenuation of postischemic microvascular disturbances in striated muscle by hyperosmolar saline dextran. Am J Physiol. 1992;263:H1411-6.

Norenberg MD, Leslie KO, Robertson AS. Association between rise in serum sodium and central pontine myelinolysis. Ann Neurol. 1982;11:128-35.

Norenberg MD, Papendick RE. Chronicity of hyponatremia as a factor in experimental myelinolysis. Ann Neurol. 1984;15:544-7.

O'Grady JG. Acute liver failure. Postgrad Med J. 2005;81:148-54.

Page 81: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

80

Oi Y, Aneman A, Svensson M, Ewert S, Dahlqvist M, Haljamae H. Hypertonic saline-dextran improves intestinal perfusion and survival in porcine endotoxin shock. Crit Care Med. 2000;28:2843-50.

Onaca NN, Levy MF, Sanchez EQ, Chinnakotla S, Fasola CG, Thomas MJ, et al. A correlation between the pretransplantation MELD score and mortality in the first two years after liver transplantation. Liver Transpl. 2003;9:117-23.

Oreopoulos GD, Wu H, Szaszi K, Fan J, Marshall JC, Khadaroo RG, et al. Hypertonic preconditioning prevents hepatocellular injury following ischemia/reperfusion in mice: a role for interleukin 10. Hepatology. 2004;40:211-20.

Ozguc H, Tokyay R, Kahveci N, Serdar Z, Gur ES. Hypertonic saline dextran alleviates hepatic injury in hypovolemic rats undergoing porta hepatis occlusion. Shock. 2003;19:383-7.

Pascual JL, Khwaja KA, Chaudhury P, Christou NV. Hypertonic saline and the microcirculation. J Trauma. 2003;54:S133-40.

Poggetti RS, Moore FA, Moore EE, Bensard DD, Anderson BO, Banerjee A. Liver injury is a reversible neutrophil-mediated event following gut ischemia. Arch Surg. 1992;127:175-9.

Powers KA, Zurawska J, Szaszi K, Khadaroo RG, Kapus A, Rotstein OD. Hypertonic resuscitation of hemorrhagic shock prevents alveolar macrophage activation by preventing systemic oxidative stress due to gut ischemia/reperfusion. Surgery. 2005;137:66-74.

Prough DS, Bidani A. Hyperchloremic metabolic acidosis is a predictable consequence of intraoperative infusion of 0.9% saline. Anesthesiology. 1999;90:1247-9.

Page 82: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

81

Prough DS, Johnson JC, Poole GV, Jr., Stullken EH, Johnston WE, Jr., Royster R. Effects on intracranial pressure of resuscitation from hemorrhagic shock with hypertonic saline versus lactated Ringer's solution. Crit Care Med. 1985;13:407-11.

Prough DS, Whitley JM, Taylor CL, Deal DD, DeWitt DS. Small-volume resuscitation from hemorrhagic shock in dogs: effects on systemic hemodynamics and systemic blood flow. Crit Care Med. 1991;19:364-72.

Qureshi AI, Suarez JI. Use of hypertonic saline solutions in treatment of cerebral edema and intracranial hypertension. Crit Care Med. 2000;28:3301-13.

Qureshi AI, Wilson DA, Traystman RJ. Treatment of transtentorial herniation unresponsive to hyperventilation using hypertonic saline in dogs: effect on cerebral blood flow and metabolism. J Neurosurg Anesthesiol. 2002;14:22-30.

Ragaller M, Muller M, Bleyl JU, Strecker A, Segiet TW, Ellinger K, et al. Hemodynamic effects of hypertonic hydroxyethyl starch 6% solution and isotonic hydroxyethyl starch 6% solution after declamping during abdominal aortic aneurysm repair. Shock. 2000;13:367-73.

Rizoli SB, Kapus A, Parodo J, Fan J, Rotstein OD. Hypertonic immunomodulation is reversible and accompanied by changes in CD11b expression. J Surg Res. 1999;83:130-5.

Rizoli SB, Kapus A, Parodo J, Rotstein OD. Hypertonicity prevents lipopolysaccharide-stimulated CD11b/CD18 expression in human neutrophils in vitro: role for p38 inhibition. J Trauma. 1999;46:794-8.

Rocha-e-Silva M. Hypertonic saline resuscitation. Medicina (B Aires). 1998;58:393-402.

Page 83: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

82

Rocha-e-Silva M, Velasco IT, Nogueira da Silva RI, Oliveira MA, Negraes GA. Hyperosmotic sodium salts reverse severe hemorrhagic shock: other solutes do not. Am J Physiol. 1987;253:H751-62.

Rocha-e-Silva M. Hypertonic/hyperoncotic treatment for brain damage. Crit Care Med. 2003;31:2559-60.

Rocha-e-Silva M, Negraes GA, Soares AM, Pontieri V, Loppnow L. Hypertonic resuscitation from severe hemorrhagic shock: patterns of regional circulation. Circ Shock. 1986;19:165-75.

Rocha-e-Silva M, Poli de Figueiredo LF. Small volume hypertonic resuscitation of circulatory shock. Clinics. 2005;60:159-72.

Rolando N, Ellis A, de Groote D, Wendon J, Williams R. Correlation of serial cytokine levels with progression to coma (grade IV) in patients with acute liver failure (ALF). Hepatology. 1995;22(Suppl):A366.

Rolando N, Wade J, Davalos M, Wendon J, Philpott-Howard J, Williams R. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology. 2000;32:734-9.

Saab S, Wang V, Ibrahim AB, Durazo F, Han S, Farmer DG, et al. MELD score predicts 1-year patient survival post-orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2003;9:473-6.

Schwarz S, Georgiadis D, Aschoff A, Schwab S. Effects of hypertonic (10%) saline in patients with raised intracranial pressure after stroke. Stroke. 2002;33:136-40.

Serracino-Inglott F, Habib NA, Mathie RT. Hepatic ischemia-reperfusion injury. Am J Surg. 2001;181:160-6.

Page 84: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

83

Shackford SR, Fortlage DA, Peters RM, Hollingsworth-Fridlund P, Sise MJ. Serum osmolar and electrolyte changes associated with large infusions of hypertonic sodium lactate for intravascular volume expansion of patients undergoing aortic reconstruction. Surg Gynecol Obstet. 1987;164:127-36.

Shackford SR, Norton CH, Todd MM. Renal, cerebral, and pulmonary effects of hypertonic resuscitation in a porcine model of hemorrhagic shock. Surgery. 1988;104:553-60.

Shackford SR, Schmoker JD, Zhuang J. The effect of hypertonic resuscitation on pial arteriolar tone after brain injury and shock. J Trauma. 1994;37:899-908.

Shackford SR, Sise MJ, Fridlund PH, Rowley WR, Peters RM, Virgilio RW, et al. Hypertonic sodium lactate versus lactated ringer's solution for intravenous fluid therapy in operations on the abdominal aorta. Surgery. 1983;94:41-51.

Shbarou RM, Chao NJ, Morgenlander JC. Cyclosporin A-related cerebral vasculopathy. Bone Marrow Transplant. 2000;26:801-4.

Shi HP, Deitch EA, Da Xu Z, Lu Q, Hauser CJ. Hypertonic saline improves intestinal mucosa barrier function and lung injury after trauma-hemorrhagic shock. Shock. 2002;17:496-501.

Shields CJ, Winter DC, Manning BJ, Wang JH, Kirwan WO, Redmond HP. Hypertonic saline infusion for pulmonary injury due to ischemia-reperfusion. Arch Surg. 2003;138:9-14.

Shukla A, Hashiguchi N, Chen Y, Coimbra R, Hoyt DB, Junger WG. Osmotic regulation of cell function and possible clinical applications. Shock. 2004;21:391-400.

Page 85: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

84

Simma B, Burger R, Falk M, Sacher P, Fanconi S. A prospective, randomized, and controlled study of fluid management in children with severe head injury: lactated Ringer's solution versus hypertonic saline. Crit Care Med. 1998;26:1265-70.

Singh N, Yu VL, Gayowski T. Central nervous system lesions in adult liver transplant recipients: clinical review with implications for management. Medicine (Baltimore). 1994;73:110-8.

Sirieix D, Hongnat JM, Delayance S, D'Attellis N, Vicaut E, Berrebi A, et al. Comparison of the acute hemodynamic effects of hypertonic or colloid infusions immediately after mitral valve repair. Crit Care Med. 1999;27:2159-65.

Sondeen JL, Gonzaludo GA, Loveday JA, Rodkey WG, Wade CE. Hypertonic saline/dextran improves renal function after hemorrhage in conscious swine. Resuscitation. 1990;20:231-41.

Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Moon JB, Fulginiti VA, Cotton EK, et al. Extended survival in 3 cases of orthotopic homotransplantation of the human liver. Surgery. 1968;63:549-63.

Steib A, Freys G, Mahoudeau G, Lehmann C. Postreperfusion Syndrome during Liver Transplantation. ASA Refresher Courses in Anesthesiology. 2001;95:228.

Stephens R, Mythen M. Optimizing intraoperative fluid therapy. Curr Opin Anaesthesiol. 2003;16:385-92.

Sun LL, Ruff P, Austin B, Deb S, Martin B, Burris D, et al. Early up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 expression in rats with hemorrhagic shock and resuscitation. Shock. 1999;11:416-22.

Page 86: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

85

Tan TS, Tan KH, Ng HP, Loh MW. The effects of hypertonic saline solution (7.5%) on coagulation and fibrinolysis: an in vitro assessment using thromboelastography. Anaesthesia. 2002;57:644-8.

Tollofsrud S, Noddeland H. Hypertonic saline and dextran after coronary artery surgery mobilises fluid excess and improves cardiorespiratory functions. Acta Anaesthesiol Scand. 1998;42:154-61.

Torres Filho IP, Contaifer Junior D, Garcia S, Torres LN. Effects of hypertonic saline solution on mesenteric microcirculation. Shock. 2001;15:353-9.

Vaquero J, Chung C, Cahill ME, Blei AT. Pathogenesis of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Semin Liver Dis. 2003;23:259-69.

Vassar MJ, Perry CA, Holcroft JW. Analysis of potential risks associated with 7.5% sodium chloride resuscitation of traumatic shock. Arch Surg. 1990;125:1309-15.

Velasco IT, Pontieri V, Rocha e Silva M, Jr., Lopes OU. Hyperosmotic NaCl and severe hemorrhagic shock. Am J Physiol. 1980;239:H664-73.

Verbalis JG, Gullans SR. Rapid correction of hyponatremia produces differential effects on brain osmolyte and electrolyte reaccumulation in rats. Brain Res. 1993;606:19-27.

Vincent JL, Berre J. Primer on medical management of severe brain injury. Crit Care Med. 2005;33:1392-9.

Wade CE, Grady JJ, Kramer GC, Younes RN, Gehlsen K, Holcroft JW. Individual patient cohort analysis of the efficacy of hypertonic saline/dextran in patients with traumatic brain injury and hypotension. J Trauma. 1997;42:S61-5.

Page 87: Efeitos da solução salina hipertônica na reperfusão ... · A restauração da fisiologia intravascular pela solução salina . 7 ... O choque hemorrágico grave compromete a microcirculação

86

Wade CE, Kramer GC, Grady JJ, Fabian TC, Younes RN. Efficacy of hypertonic 7.5% saline and 6% dextran-70 in treating trauma: a meta-analysis of controlled clinical studies. Surgery. 1997;122:609-16.

Walsh JC, Zhuang J, Shackford SR. A comparison of hypertonic to isotonic fluid in the resuscitation of brain injury and hemorrhagic shock. J Surg Res. 1991;50:284-92.

Wong M, Yamada KA. Cyclosporine induces epileptiform activity in an in vitro seizure model. Epilepsia. 2000;41:271-6.

Wright DG, Laureno R, Victor M. Pontine and extrapontine myelinolysis. Brain. 1979;102:361-85.

Yada-Langui MM, Coimbra R, Lancellotti C, Mimica I, Garcia C, Correia N, Jr., et al. Hypertonic saline and pentoxifylline prevent lung injury and bacterial translocation after hemorrhagic shock. Shock. 2000;14:594-8.