Embrião, meio ambiente e teratogênese...Agentes alquilantes foram encontrados no líquido seminal...

Embrião, meio ambiente e teratogênese

Conceitos

• 2 tipos de plasticidade fenotípica

– Norma de reação: um gradiente contínuo de potenciais fenótipos

– Polifenismo: fenótipos descontínuos, isto é, o ambiente determina um OU outro fenótipo

• Morph ou ecomorph – diferentes fenótipos resultantes de alterações ambientais

Vasos músculo

Chinsomboon et al, 2009. Proc Natl Acad Sci 106: 21401-21406

PGC1- knockout

selvagem

Exercício físico aumenta a densidade de vasos no músculo através do fator de transcrição PGC1-

NORMA DE REAÇÃO

Polifenismo induzido por dieta

Solitário – asas curtas e verdes Muitos indivíduos – pernas longas e pigmentadas adaptadas à migração

Schistocerca gregaria

dung beetle

primavera verão

Nemoria arozinaria Pheidologeton

O desenvolvimento de chifres só ocorre quando a larva atinge um dado tamanho

Larva grande o suficiente = desenvolvimento de chifres

Embora o tamanho do indivíduo tenha uma distribuição normal, o desenvolvimento de chifres é bimodal

existe uma compensação – indivíduos com chifres

maiores têm olhos menores

O tamanho dos chifres e dos olhos respondem de forma

inversa a aplicação exógena de JH (hormônio juvenil)

JH +

JH -

JH foi aplicado topicamente nas região dos chifres

Besouro Ontophagus acuminatus

POLIFENISMO

Dieta (quantidade e qualidade) ↓

tamanho da larva ↓

desenvolvimento ou NÃO desenvolvimento de chifres

macho sem chifres macho com chifres

Seleção divergente !

Machos com e sem chifres têm estratégia reprodutivas diferentes:

Apis mellifera

http://www.michiganbees.org/2010/the-abdomen-2/

POLIFENISMO

Geléia real

mel

Kucharski R et al, 2008. Science, 319:1827-1830

Geléia real leva a inibição da DNA metiltransferase Dnmt3

Kucharski R et al, 2008. Science, 319:1827-1830

Inibição de metiltransferase mimetiza o efeito de geléia real

Q – rainha W - operária

O que a geléia real tem ??

Maleszka R, 2008. Epigenetics,3: 188-192

fat body – fígado de insetos

Royalactina atua na Corpora allata, uma glândula endócrina que secreta hormônio juvenil

A dieta por fazer diferença em mamíferos também ??

MÃES geneticamente

idênticas

+ suplementos SEM suplementos

FILHOS

Waterland & Jirtle, 2003 Mol Cel Biol, 23: 5293–5300

vitamin B12 folic acid choline betaine

cor dos pelos

metabolismo de gordura

Polifenismo induzido por predadores

Compostos liberados na água pelo predador que induzem alterações no ovna presa são chamados CAIROMÔNIOS: •A água na qual o predador esteve tem que ser capaz de induzir a alteração na presa •O morfo formado na presença do cairomônio é MAIS resistente ao predador do que o morfo anterior

Developmental Biology 11ª edição

predador presente

predador ausente

Daphnia (pulga d’água)

“capacete” protetor é induzido por cairomônio liberado na água pela larva de Chaeoborus (uma mosca)

O efeito do cairormônio é transmitido aos embrião e reversível em gerações posteriores

Novamente as vias de insulina e de hormônio juvenil regulam esse processo


Vaughn & Strathmann, 2008 Science, 319: 5869

pluteus de Dendraster excentricus (equinoderma)

Muco de peixe predador induz a formação de brotos menores de pluteus; O peixe predador não consegue enxergar as pequenas larvas

Agalychnis callidryas

Girino eclodindo prematuramente

Embriões evoluíram para distingui a vibração gerada pelo predador da gerada por uma tempestade

Caldwell et al. (2010). Animal Behaviour 79:255-260.

Os ovos só eclodem a uma dada frequência

Sexo de muitos répteis é determinado pela temperatura

Nascem machos OU fêmeas ou diferentes proporções desses dois fenótipos. Não há indivíduos intersexuados

Vantagens?

Simbiose no desenvolvimento

Simbiose entre Euprymna e Vibrio

A lula juvenil não tem se que o órgão no qual as bactérias se alojam

A lula e bactéria atuam juntas na geração do novo órgão luminoso. A bactéria secreta fatores que induzem apoptose no epitélio. Esse por sua vez secreta fatores que neutralizam as toxinas da bactéria.


Bactérias no intestino de mamíferos

Capilares do intestino

Sem bactéria no intestino

10 dias após inóculo de bactérias

Adição de Bacteroides thetaiotaomicron já basta para que o desenvolvimento dos capilares se complete

Expressão gênica do intestino induzida pela presença de bactérias específicas


Bactérias são essenciais para que as células-tronco do intestino se dividam

Bactérias no intestino de mamíferos


Expressão de Egr1 no cérebro de camundongos

..e no CÉREBRO também !


A microbiota de uma mulher grávida altera o metabolismo de camundongos


O ambiente modula o comportamento

O cuidado materno (ou falta dele) é determinante no desenvolvimento de ansiedade nos filhotes

Nr3c1 – receptor de glucocorticóide

TERATOGÊNESE

Veronica Van Heyningen

• Principal causa de mortalidade infantil

• Estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais etc

• Pequenas anomalias – 14% dos recém-nascidos

ANOMALIAS DO DESENVOLVIMENTO

Causas

• Genéticas (intrínsicas)

– Malformações resultantes de mutações, aneuploidias, translocações

• Ambientais (extrínsicas)

– Agentes externos = teratógenos. Exs: radiação, virus, hipertermia, drogas, hipoxia

• Multifatorial (= genética + ambiental)

Causas

Genéticas Ambientais Multifatoriais = genéticas + ambientais

Princípios da Teratologia

• Período no qual o embrião é exposto

• Dose do teratógeno

• Constituição genética da mãe e do feto

Sensibilidade aos teratógenos ao longo da gestação:

Talidomida

• Início da década de 1960

• Sedativo e náuseas na gestação

período de suceptibilidade à talidomida: 20-34 dias após a fertilização

THALIDOMIDE

Absence of arms 38 - 42 days (absence of legs 39 - 45 days) Gilbert (2006)

Therapeutic agents can be teratogens (3)

Abnormalities in forelimb, lower jaw, ear and tail in 100 day Rhesus monkey foetus following treatment of pregnant mother with 30 mg/kg thalidomide on day 26 of pregnancy. Normal foetus on right Wilson (1973)

Talidomida afeta diferentes estruturas dependendo do momento da exposição à droga no desenvolvimento

Período no qual o embrião é exposto

YW/AA – mutante de CRBN que NÃO se liga à talidomida

•Talidomida interage com CRBN •CRBN é essencial para expressão de FGF8

•COMO talidomida atua ?

•Talidomida interage com a proteína cereblon (CRBN) •CRBN forma um complexo proteico que é essencial para induzir a expressão de FGF8 •Talidomida INIBE a formação desse complexo, resultando em inibição da expressão de FGF8

Talidomida CRBN Fgf8

Síndrome do alcoolismo fetal

FAS – fetal alcohol syndrome (1 a cada 650 crianças nascidas) FASD – fetal alcohol spectrun disorder – 3 vezes mais frequente !

Dose Momento da exposição Background genético

ausência de bulbo olfatório do animal Exposto ao álcool

Hemisférios unidos no animal exposto ao álcool

11 FEBRUARY 2000 VOL 287 SCIENCE www.sciencemag.org

Exemplo da interação gene-ambiente

Mulheres que beberam

Mulheres que NÃO beberam

• Sistema nervoso, coração e pulmões

Outro exemplo da interação gene-ambiente

Tabagismo durante a gestação predispõe a prole a osteoartrite

PNE – prenatal nicotine exposure

colágeno

Exposição a teratógenos antes da concepção

Gametogênese – breve revisão

Formação dos gametas

Formação dos gametas

XX → ovários → ovócitos XY → testículos → espermatozóides

= mitose

Uma diferença importante entre a gametogênese masculina e o feminina

célula tronco da linhagem germinativa masculina

Nascimento – 7 milhões de folículos primordiais Do nascimento à puberdade a maioria degenera Na puberdade – 400.000 folículos primordiais

NÃO HÁ célula tronco da linhagem germinativa feminina

ÓVULO – susceptível desde o período pré-natal

erros na segregação dos cromossomos

ESPERMATOZÓIDE “renováveis” (100 milhões/dia)

• Suscetibilidade da linhagem germinativa

masculina no período pré-natal é pouco

conhecida.

• Não há registros sobre a dose, tempo de

exposição, interações química etc

Suscetibilidade da linhagem germinativa masculina no período pós-natal


• Aumento da infertilidade

• Aumento da frequência de

defeitos na progênie


• Sobreviventes de câncer infantil C

han

ces

de

gest

ação

dose de agente alquilante (quimioterápicos)

Agentes alquilantes foram encontrados no líquido seminal

Geen et al 2010. Fertility of male survivors of childhood cancer, J Clin Oncol, 28:332-339

Disruptores endócrinos endocrine disruptors

• Diethylstilbesterol (DES) – estrógeno sintético, mimetiza o estrógeno natural

• Finasterine – bloqueia a síntese de testosterona. É usado no tratamento da calvície.

• Polychlorinatedbiphenyl pollutants (PCBs)

• BPA (bisphenol-A)

Desreguladores endócrinos

• DES (diethylstilbestrol) – estrógeno sintético usado par prevenir aborto espontâneo (até 1971).

• BPA (bisphenol-A)

Soto et al 2013. Does cancer start in the womb? . J J Mammary Gland Biol Neoplasia 18:199-208

Controle bisfenol-A

Cordão epitelial aumentado

Inibição da formação do lúmen

Efeito da exposição de embriões de camundongos (E8-E18) a bisfenol-A

Vandenberg et al 2007. Endocrinogy, 148:116-127

Controle bisfenol-A

Árvore epitelial da glândula mamária de camundongos adultos que foram expostos a bisfenol na embriogênese

Vinclozolin – um pesticida anti-androgênico


Única geração exposta ao teratógeno no útero

Animais expostos a vinclozolin, um fungicida muito usado em plantações de uvas

Disgênese testicular nos machos

vin

clo

zolin

co

ntr

ole

Atenção: na aula estava invertido, o animal normal é a imagem superior (A). Em B vê-se túbulos seminíferos menores e ausência de sepermatozóides (seta)

Idade materna é determinante na incidências da sídrome de Down

Possíveis causas da não-disjunção

COESINA

CINETOCORO

cinetocoro

Subramanian & Bickel, PLoS Genetics 2008 Drosophila Murdoch et al 20013, PLoS Genetics 2013 camundongos

Nakagawa & FitzHarris, 2017, Current Biology 27, 1040–1047

Por que há tantas diferenças entre indivíduos

portadores da mesma anomalia?

GENETIC ENVIRONMENTAL

Duchenne muscular dystrophy

Haemophilia Osteogenesis imperfecta

Club foot Pyloric stenosis Dislocation of hip

Peptic ulcer Diabetes

Tuberculosis

Phenylketonuria Galactosaemia

Spina bifida Ischaemic heart disease Ankylosing spondylitis

Scurvy

Rare Genetics simple

Unifactorial

Common Genetics complex Multifactorial

Contribuição genética x ambiental

http://www.teratology.org/pdf/Primer_Second_Edition_070710.pdf

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