Introducción

El uso de sustancias químicas para el tra-tamiento de muchas enfermedades infec-ciosas es conocido desde antiguo, comola corteza de quina para el paludismo, perofue en el siglo pasado cuando Pasteur yJoubert observaron la capacidad de algu-nos microorganismos de inhibir el creci-miento de otros, siendo Vuillemin y Wardlos que lo denominaron antibiosis. El tér-mino antibiótico sigue estando vigentepara referirnos a las sustancias con capa-cidad para destruir bacterias o para inhi-bir su crecimiento, a pesar de que lo co-rrecto sería el de antimicrobiano, ya queel primero hace referencia sólo a las sus-tancias producidas por microorganismosvivos, mientras que cada día son más fre-cuentes las obtenidas por síntesis quími-ca. Desde el comienzo de su uso lograronel control y curación de enfermedades an-tes letales y muchas veces sólo abordablesmediante cirugía, como la tuberculosis.Tras un completo conocimiento de su me-canismo de acción y la aparición incesantede nuevas sustancias, la importancia delas infecciones bacterianas ha sido des-plazada en los países industrializados porlas enfermedades cardiovasculares y lasneoplasias. No obstante, la capacidad queposeen muchas bacterias de generar me-canismos de resistencia a los antibióticos,especialmente en el medio hospitalariodonde son expuestas a gran cantidad deellos, hace que hoy día el duelo siga vi-gente.Antes de prescribir un antibiótico seríadeseable tener la seguridad de que nosencontramos ante un síndrome clínico deorígen infeccioso y conocer el microor-ganismo que lo está produciendo. Lo pri-mero es a veces difícil cuando no existeuna clara focalidad infecciosa, y es ne-

cesario descartar otras causas de fiebre(neoplasias, colagenosis y vasculitis, sar-coidosis, enfermedad inflamatoria intes-tinal, hematomas, medicamentosa, etc.),adenopatías (neoplasias, fiebre medite-rránea familiar, enfermedad de Whipple,etc.), leucocitosis (leucemias, tratamien-to esteroideo, etc.), alteraciones radioló-gicas, etc. A pesar de ello, es necesarioiniciar un tratamiento antibiótico cuandoexiste afectación clínica del paciente,cuando hay mayor riesgo por patologíaasociada, e incluso como tratamiento deprueba (por ejemplo tuberculosis) tras ha-ber descartado otras posibilidades. Eneste caso se debe instaurar un antibióti-co potencialmente eficaz contra el/los mi-croorganismo/s más probablemente cau-sante/s del cuadro clínico, obteniendopreviamente muestras clínicas adecuadaspara los correspondientes estudios de la-boratorio.

ClasificaciónSe han utilizado diferentes criterios paraagrupar los antibióticos, aunque el másutilizado es el que lo hace atendiendo alnúcleo central de su estructura química,ya que cada familia comparte rasgos co-munes como el mecanismo de acción, to-xicidad y espectro antibacteriano (tabla 1).Otras clasificaciones tienen menos utili-dad clínica, aunque ayudan a conocer me-jor otros aspectos de estos fármacos. Se-gún su origen pueden ser producidos porotros microorganismos (biológicos), de sín-tesis química como las sulfamidas (sinté-ticos), o mejorando en el laboratorio laspropiedades de los ya conocidos (semi-sintéticos). Según la cantidad de microor-ganismos susceptibles al fármaco puedenser de amplio, intermedio o corto espec-tro. Según su efecto, pueden sólo bloque-ar el desarrollo bacteriano (bacteriostáti-cos), o provocar su muerte (bactericidas).

Según el mecanismo de acción, puedenbloquear la síntesis de la pared como lapenicilina, actuar sobre la membrana ci-toplasmática como la polimixina, en la sín-tesis proteica, por inhibición competitiva,etc.

Empleo empíricoEl hecho de que los antibióticos presen-ten un espectro de acción limitado va adeterminar la necesidad de valorar muybien la elección del mismo antes de ini-ciar un tratamiento, ya que en la mayo-ría de las ocasiones o bien no se dispo-ne del aislamiento del germen causantede la enfermedad, o bien el inicio del tra-tamiento no admite demora. Si es posi-ble se recogerán muestras para cultivo delos fluidos o secreciones que se sospe-chen contaminados, iniciando a conti-nuación el tratamiento antibiótico empí-rico que se considere más adecuado. Setendrá como criterio fundamental para suelección la actividad sobre el/los micro-organismo/s que con mayor probabilidadproducen el cuadro clínico que presen-te el paciente (tabla 2). Por otro lado, dadoel amplio arsenal terapéutico existente,es posible que tengamos varias opcionesdisponibles, por lo que secundariamentehay que analizar otros factores diferen-ciales que nos aportarán seguridad (ele-gir el menos tóxico o aquel cuyos efec-tos adversos potenciales no sean graves),comodidad de empleo para el paciente(menor número de dosis diarias), la bio-disponibilidad en el tejido u órgano dia-na, la vía de administración (vía oral fren-te a parenteral, tópico, etc.), la presenciade enfermedades que alteren la metabo-lización o eliminación del fármaco (in-suficiencia renal, hepática, etc.) o que supongan contraindicación para su ad-ministración, hipersensibilidad previa, laedad del paciente (especialmente en ni-ños), e incluso el precio (a igualdad deeficacia). Cuando no se dispone de diag-nóstico bacteriológico hay una tendenciaa prescribir antibióticos de espectro am-plio, lo cual es adecuado para tratar decontrolar rápidamente la infección cuan-do el paciente presenta una enfermedadgrave, pero peligroso en el resto de lospacientes, dado que ésta es la principalcausa de las superinfecciones y de la ge-neración de cepas resistentes. En la ta-bla 3 se muestra el tratamiento empírico

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EMPLEO CLÍNICO DE ANTIBIÓTICOSR. Giménez Domenech, E. Vidal Verdú, C. Natera Kindelán y J.M. Kindelán JaquototSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Medicine 2002; 8(62): 3320-3324

de los principales síndromes clínicos, enfunción del patógeno más habitual. Enellas no se recogen las situaciones espe-ciales, por lo que para esos casos se pue-den consultar las guías de terapéutica antimicrobiana recomendadas en la bi-bliografía.

Criterios de instauracióny de retiradaDebe considerarse la introducción de unantibiótico cuando existen síntomas o sig-nos de infección, entre los que el más im-portante es la fiebre, teniendo en cuentaque ésta puede ser causada por otras mu-chas patologías de etiología no infecciosa

(paraneoplásica, reacción inmunológica,necrosis tisular, trastornos metabólicos,etc.). Asimismo, es necesario descartarotras infecciones no subsidiarias de tra-tamiento antibiótico, como las virosis,infecciones por Salmonella, Shigella, etc.En general, está indicado un antibióticocuando el enfermo presenta un diagnós-tico microbiológico (excluyendo los casosde contaminación bacteriana que no su-pongan enfermedad)(tratamiento dirigi-do), un diagnóstico sindrómico compati-ble con un proceso infeccioso susceptiblede resolverse con tratamiento empírico(neumonía, pielonefritis, etc.), cuando elcuadro clínico no sea del todo congruen-te con una infección pero el paciente pre-sente un riesgo valorable, y de manera

genérica, cuando el riesgo infeccioso esmayor que el que representa la adminis-tración del antibiótico, incluidas las po-sibilidades de creación de resistencias yde sobreinfección.Tras iniciar el tratamiento debe valorarsela respuesta en función de la clínica (de-saparición de la fiebre, tos, disuria, dolor,etc.), la analítica (reducción de la leucoci-tosis, alteraciones bioquímicas, etc.), la ra-diología y otras pruebas complementariasen función del foco (ecografía, recuentocelular en líquido cefalorraquídeo [LCR],pleural, etc.). El antibiótico deberá susti-tuirse en caso de no obtener la respuestaesperada en el tiempo previsto, que es va-riable en función del foco y de la severi-dad, pero en general varia entre 24 y 72horas. También cuando tras aislar el mi-croorganismo presenta sensibilidad baja ointermedia al tratamiento prescrito inde-pendientemente de la evolución clínica, ycuando presente efectos adversos deriva-dos de su administración. Si la respuestaal tratamiento es favorable debe mante-nerse el tiempo necesario para conseguirla curación, que será variable en funcióndel microorganismo causante, el estadoinmunológico del huésped, el síndrome clí-nico ocasionado y la gravedad del mismo,según las recomendaciones de las princi-pales guías de práctica clínica. La duraciónrecomendada será a su vez variable, se-gún la respuesta clínica obtenida y la ra-pidez en la normalización de los paráme-tros complementarios, teniendo en cuentaque muchos de ellos pueden persistir al-terados algún tiempo después de suspen-der el tratamiento (por ejemplo la radio-grafía de tórax en la neumonía). Lascomplicaciones de una retirada precoz sonprincipalmente la recidiva de la infeccióny la generación de resistencias, mientrasque prolongar un tratamiento supone lasustitución de la flora del paciente por pa-tógenos que ocasionan superinfección. Lamayoría de los cuadros clínicos requierenuna duración de entre 7 y 14 días, con ex-cepciones como la gonococia (monodosis),la brucelosis (45 días), la tuberculosis (6meses), etc.

Empleo tras antibiogramaAntes del inicio de la antibioterapia debenrecogerse muestras procedentes del focoinfeccioso para intentar el aislamiento eidentificación del patógeno causante (es-

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EMPLEO CLÍNICO DE ANTIBIÓTICOS

TABLA 1Clasificación de los antibióticos

Beta-lactámicos Penicilinas Naturales (1) Penicilina G, penicilina VResistentes a penicilinasa (2) CloxacilinaAminopenicilinas (3) Amoxicilina, ampicilina,

bacampicilinaAntipseudomonas (4) Piperacilina, ticarcilina

Cefalosporinas 1ª Generación(5) Cefadroxilo, cefalexina,cefazolina, cefradina

2.a Generación(6) Cefaclor, cefaminox, cefonicid,cefoxitina, cefproxil,cefuroxima

3.a Generación(7) Cefixima, cefotaxima,cefpodoxima, ceftazidima,ceftibuteno, ceftizoxima,ceftriaxona

4.a Generación(8) CefepimaCarbapeneminas (9) Imipenem, meropenemMonobactámicos (10) AztreonamInhibidores de Ácido clavulánico, sulbactan, tazobactan

betalactamasas (11)

Aminociclitoles Espectinomicina (12)Aminoglucósidos (13) Amikacina, estreptomicina, gentamicina, neomicina,

netilmicina, tobramicina

Polipeptídicos (14) Bacitracina, colistina, polimixina B

Tetraciclinas (15) Doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina

Anfenicoles (16) Cloramfenicol

Macrólidos (17) De 14 átomos Claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicinaDe 15 átomos AzitromicinaDe 16 átomos Dietil-midecamicina, espiramicina, josamicina

Lincosamidas (18) Clindamicina, lincomicina

Rifamicinas (19) Rifabutina, rifampicina, rifamicina SV

Sulfamidas (20) Sulfadiazina, sulfametoxazol

Nitrofuranos (21) Nitrofurantoína

Glucopéptidos (22) Teicoplanina, vancomicina

Quinolonas No fluoradas (23) A. nalidíxico, A. oxolínico, A. pipemídicoFluoroquinolonas (24) Ciprofloxacino, enoxacino, norfloxacino, ofloxacino,

pefloxacinoNuevas (25) Clinafloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino,

levofloxacino, moxifloxacino

Nitroimidazoles (26) Metronidazol, omidazol, tinidazol

Estreptograminas (27) Quinupristina/dalfopristina

No clasificados A. fucsídico (28), cotrimoxazol (29), fosfomicina (30), mupirocina (31),trimetroprim (32)

puto en neumonía, orina en pielonefritis,exudados, etc.). En caso de no existir fo-calidad es recomendable la extracción dehemocultivos coincidiendo con un pico fe-bril. Una vez realizados, se iniciará un tra-tamiento antibiótico empírico, que podráser posteriormente modificado, si es ne-cesario, en función del antibiograma delgermen aislado. Si el patógeno es sensi-ble y la evolución clínica favorable, se de-berá continuar el tratamiento el tiempo re-

comendado según lo comentado en el pun-to anterior. Si el patógeno es resistente alantibiótico prescrito deberá sustituirse poraquel otro que además de presentar acti-vidad frente al microorganismo reúna lasmejores condiciones de seguridad de uso,bactericida frente a bacteriostático, vía oralfrente a parenteral, menor número de do-sis diarias, menor concentración mínimainhibitoria (CMI), etc. Si el patógeno essensible pero la evolución clínica es des-

favorable habrá que sospechar, una vezdescartada la presencia de otra patologíaconcomitante, la existencia de una coin-fección por otro microorganismo resistenteal tratamiento indicado, precisando la adi-ción de forma empírica de otro antibióti-co. El último supuesto posible sería la au-sencia de crecimiento, en cuyo casodeberá valorarse el cambio de tratamien-to cuando la evolución clínica no sea fa-vorable, no desaparezcan o empeoren lasalteraciones que hubiera en las explora-ciones complementarias, o aparecieranefectos farmacológicos adversos.

ValoraciónLa respuesta de los microorganismos a losantibióticos depende fundamentalmentede la especie bacteriana y de la concen-tración del antimicrobiano. Esta respues-ta puede cuantificarse tanto in vitro comoin vivo. La interacción entre los 2 ele-mentos producirá un efecto bacteriostáti-co cuando la multiplicación bacteriana seralentiza o incluso se detiene, o bien unefecto bactericida cuando el resultado fi-nal es la muerte y lisis bacteriana, si bienen el primer efecto influyen otros factorescomo el tiempo de exposición, carga bac-teriana y las condiciones fisicoquímicasdel medio de cultivo. El efecto bacterios-tático se cuantifica mediante la CMI, queequivale a la primera dilución del anti-biótico capaz de inhibir un crecimiento vi-sible, mientras que el efecto bactericidase cuantifica mediante la concentraciónmínima bactericida (CMB), que equivale ala menor concentración de antibiótico quetras 18 horas de incubación permite la su-pervivencia de 1/10.000 microorganismos.Un antibiótico se clasifica como bacte-riostático cuando la relación CMI/CMB essuperior a 4, y como bactericida cuandoes inferior o igual a esta cifra. Una espe-cie bacteriana se considera resistente a unantibiótico cuando la concentración nece-saria para conseguir un efecto bactericidao bacteriostático es superior a la que esposible alcanzar in vivo con dosis no tó-xicas.Las resistencias bacterianas son un pro-blema cada día mayor, debido a que cons-tantemente aparecen nuevas cepas resis-tentes de especies normalmente sensiblesa un determinado antibiótico. Esto sucedefundamentalmente por el uso indebido deellos, usando dosis inadecuadas, duración

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

TABLA 2Espectro de acción de los antibióticos expuestos en la tabla 1

(1) Neumococo, otros estreptococos, Neisseria, Treponema, Actinomyces, anaerobios

(2) S. aureus, estreptococo grupo A

(3) Neumococo, otros estreptococos, enterococos, Neisseria, algunos bacilos G- que causan infecciónen la comunidad

(4) P. aeruginosa, enterobacterias

(5) Estafilococos, neumococos y otros estreptococos (menos activas que penicilinas), bacilos G–que causan infección en la comunidad (más activas que aminopenicilinas)

(6) Semejante al de las de primera generación, menos activa frente a G+

(7) Bacterias G–, incluidas las que causan infecciones hospitalarias, algunas muy activas frente a neumococo

(8) Semejante al de los de 3ª generación, mayor actividad frente a enterobacterias resistentesy frente a algunos G+

(9) Cocos G+, bacterias G– (incluyendo bacilos G– resistentes a otros antibióticos), anaerobios

(10) Bacilos G– (semejante a cefalosporinas de tercera generación)

(11) Prácticamente sin acción antibacteriana. Se asocian a otros betalactámicos (clavulánico-amoxicilina,sulbactán-ampicilina, tazobactán-piperacilina) frente a Haemophilus, Neisseria, algunas enterobacterias, estafilococos meticilinsensibles, anaerobios

(12) Gonococo

(13) Bacilos G–, estafilococos

(14) Bacilos G–

(15) Brucella, Vibrio, Chlamydia, Tickettsia, Borrelia

(16) Salmonella typhi

(17) Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Campylobacter, Chlamydia, Rickettsia, Ureaplasma, Helicobacter,estafilococos neumococo y otros estreptococos

(18) Estafilococos, estreptococos y anaerobios

(19) Mycobacterium, Brucella, N. meningitidis, estafilococos y estreptococos

(20) Nocardia

(21) Cocos G+, enterobacterias

(22) Cocos G+, Clostridium difficile

(23) Enterobacterias (sólo del tracto urinario e intestinal)

(24) Bacterias G–: Neisseria, Haemophilus, enterobacterias, P. aeruginosa y otras pseudomonas. Estafilococoy otros cocos G+ (actividad regular)

(25) Aportan sobre las anteriores actividad frente a G+, sobre todo frente a neumococo. Algunas son muyactivas frente a anaerobios

(26) Anaerobios

(27) Estafilococos (incluyendo meticilinresistentes), neumococos, otros estreptococos. Enterococcus faecium

(28) Cocos G+

(29) Cocos G+, Nocardia, Brucella, algunos bacilos G–

(30) Enterobacterias, cocos G+

(31) Cocos G+

(32) Algunos bacilos G–

La numeración hace referencia a la de la tabla 1. G+: grampositivos; G–: gramnegativos.

de la terapia inferior o superior a la reco-mendada, uso de antibióticos de amplioespectro, uso sin clara indicación, etc. Esteproblema es mucho más grave en el me-dio hospitalario, especialmente en las uni-dades de cuidados intensivos donde pa-tógenos como S. aureus, Pseudomona sp.o Acinetobacter sp. presentan en ocasio-nes problemas médicos de suma impor-tancia. El problema desemboca en un aumento de la morbilidad y la mortalidadde las enfermedades infecciosas, el nece-sario aumento de la investigación de nue-vos fármacos que encarece el coste de lostratamientos y el incremento en el con-sumo de ellos, con el consiguiente riesgode producir efectos adversos y el aumen-to del gasto farmacéutico. Un reciente es-tudio a nivel europeo sitúa a España comoel segundo estado de la CEE con mayorconsumo de antibióticos después de Fran-cia, siendo los más usados los betalactá-micos (penicilinas y cefalosporinas). Elmismo estudio concluye que los antibióti-cos pueden usarse de forma más efectivaen muchos países.

Criterios de asociacióny sustituciónCuando se asocian dos o más antibióticoshay que tener en cuenta que el resultadopuede ser mayor que la suma de cada unode ellos (acción sinérgica), igual que lasuma (aditiva), igual que la del más efi-caz (indiferente) o menor que la del máseficaz (antagónica). En general, la aso-ciación de los bacteriostáticos es aditiva,la de los bactericidas es sinérgica (beta-lactámicos y aminoglucósidos) y la de am-bos es antagónica (betalactámicos y te-traciclinas o macrólidos). La asociación deantibióticos está indicada cuando es ne-cesaria una acción más intensa sobre mi-croorganismos multirresistentes (amino-glucósido y cefalosporina de tercera ocuarta generación o carbapenem contraP. aeruginosa), por la existencia de pro-cesos infecciosos graves (betalactámicosy aminoglucósidos en sepsis y endocar-ditis) o por estado de inmunodepresióndel paciente. También se utilizan asocia-dos con el fin de evitar la selección demutantes resistentes como en la tubercu-losis (rifampicina, isoniacida y pirazina-mida), cuando se sospecha o se constatauna infección polimicrobiana por micro-organismos con distinta sensibilidad a los

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EMPLEO CLÍNICO DE ANTIBIÓTICOS

TABLA 3Tratamiento empírico de los principales síndromes clínicos, en función del patógeno más habitual

Infecciones respiratorias y otorrinolaringológicas

Faringoamigdalitis S. pyogenes, virus Amoxicilina, penicilina V (7-10 d) o penicilina G benzatina (dosis única)

Laringitis Virus, Moraxella (raro) Ttratamiento sintomático

Otitis externa Pseudomonas, enterobacterias Ciprofloxacino tópico (10 d)

Otitis media S. pneumoniae, H. influenzae Amoxicilina clavulánico, cefuroxima axetil (10 d)

Sinusitis S. pneumoniae, H. influenzae Amoxicilina clavulánico, cefuroxima axetil (10 d)

Bronquitis Aguda Virus, M. pneumoniae, Tratamiento sintomáticoChlamydia

Agudización de crónica S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánicoM. catarralis, virus Cefuroxima acetilo (1-3 sem)

Neumonía 5-55 años M. pneumoniae, S. pneumoniae, Macrólido,C. pneumoniae, H. influenzae, amoxicilina/clavulánicoLegionella, virus (10-15 d)

> 55 sin enfermedad S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánico,subyacente M. pneumoniae, S. pyogenes, otras cefuroxima ax, cefonicid,

macrólido (8-10 d)>55 con enfermedad S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánico

subyacente M. catarralis, M. pneumoniae, (15 d)enterobacterias

Aspiración Anaerobios, S. pneumoniae, Amoxicilina/clavulánico,enterobacterias amp/sul (según evolución)

VIH P. carinii, S. pneumoniae, TMP/SMX (10-15 d)H. influenzae, Mycobacterium,otras

Infecciones del aparato digestivo

Colangitis, colecistitis Enterobacterias, anaerobios, enterococo Amoxicilina/clavulánico (7 d)

Diarrea Formas leves y moderadas Rotavirus, E. coli Tratamiento sintomáticoFormas graves Salmonella, Campylobacter, Norfloxacino o

Shigella, E. coli, Vibrios, etc. ciprofloxacino (3 d)Del viajero E. coli, Vibrios, virus Ciprofloxacino (3 d)

Asociada a antimicrobianos C. difficile Metronidazol (8 d)Salmonelosis sistémica S. typhi Ciprofloxacino (2-3 s)

Ulcus gastroduodenal Helicobacter pylori Omeprazol+claritromicina+amoxicilina (1 s)

Infecciones del aparato genitourinario

Gonococia N. gonorrhoeae Cefixima+doxiciclina (7 d), azitromicina o espectinomicina (dosis única)

Orquiepididimitis N. gonorrhoeae, C. trachomatis Igual al anterior

Uretritis no gonocócica Chlamydia, ureaplasma, VHS Doxiciclina (7 d), azitromicina (dosis única)

Cistitis Sin factores de riesgo para ETS E. coli Fosfomicina (dosis única),y anomalías del tracto urinario o amoxicilina/clavulánico,

norfloxacino (3-7d)Con factores de riesgo para ETS Chlamydia Doxiciclina (7 d) o azitromicina

trachomatis (dosis única)

Pielonefritis no complicada E. coli Ciprofloxacino u ofloxacino o cefixima (14 d)

ITU complicada (enfermedad Enterobacterias, P. aeruginosa, Cefixima o amoxicilina/clavulánicoo anomalías subyacente) enterococos + gentamicina (al menos 14 d)

Prostatitis Aguda E. coli, otras enterobacterias, P. aeruginosa Ciprofloxacino, ofloxacino (3-4 sem)Crónica Enterobacterias, enterococos Igual tratamiento que aguda (4-6 sem)

Infecciones del sistema nervioso central

Meningitis N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae Cefotaxima. Si pneumococo, vancomicina+ rifampicina (según evolución)

Miscelánea

Gingivitis Aerobios y anaerobios Amoxicilina/clavulánico

Celulitis S. aureus Cloxacilina (según evolución)

Mastitis S. aureus, bacteroides Cloxacilina (7-10 d)

Fiebre botonosa R. conorii Doxiciclina (2-7 d)

Brucelosis B. mellitensis, B. abortus Doxiciclina+rifampicina (45 d)

ETS: enfermedades de transmisión sexual; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHS: virus herpes simple; TMP/SMX: trimetoprim/sulfa-metoxazol; ITU: infección del tracto urinario.

antibióticos (aerobios y anaerobios, conbetalactámicos y metronidazol) y cuandoes necesario realizar una amplia cobertu-ra que no admite retrasar su inicio por lasituación del paciente o por posibles com-plicaciones graves, en cuyo caso deberánsustituirse en cuanto se disponga del re-sultado del antibiograma.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Alos J, Aristegui J, Casanova M, Fernández M, García-Rodrí-

guez JA, Gimeno A, et al. Guía para el control de la infec-

ción. Barcelona: Vila Sala; 1999.

Cars O, Molstad S, Melander A. Variation en antibiotic use

in the European Union. Lancet 2001; 357: 1851-3.

Fernández-Pérez F. El Manual de Medicina. Barcelona:

Masson Salvat; 1993.p.1.492-8.

García-Rodríguez JA, Pumarola. Microbiología y parasitología

médica. 2a ed. Barcelona: Salvat; 1990. Cap. 12.p. 120-53.

Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sandford guide

to antimicrobial therapy. Antimicrobial Therapy Inc 2000.

Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anla MT, Prats G, Domín-

guez-Gil A. Guía de terapéutica antimicrobiana. 11a ed. Bar-

celona: Masson; 2001.

Neu HC, Harrison. Principios de Medicina Intena. 13a ed.

Madrid: Interamericana; 1994.p. 565-9.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)