Endotélio na Síndrome Metabólica

Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia 2006; 50/2:291-303

Síndrome Metabólica

• Descrita por Gerald Reaven como “Síndrome X” ou “Síndrome de Resistência à Insulina”

• Primeiramente descrita como uma tentativa de identificar indivíduos com maior risco de desenvolver:

1. Diabetes tipo 2;2. Doença cardiovascular aterosclerótica;3. Morte cardiovascular;

Critérios diagnósticos para Síndrome Metabólica

1) Circunferência abdominal>102 cm em homens e > 88 cm em mulheres;MAIS DOIS DOS FATORES ABAIXO:2) Pressão arterialsistólica >130mmHg ou diastólica > 85mmHg3) Glicemia de jejum >110mg/dl4) Triglicerídeos>150mg/dl5) HDL-colesterol<40mg/dl em homens<50mg/dl em mulheresFonte: 7 Joint

Prevalência da Síndrome Metabólica

• 25% da população adulta mundial tem síndrome metabólica

• Pacientes com SM têm o três vezes o risco de sofrer infarto do miocárdio comparadas ao risco de pessoas que não têm a síndrome.

• Pacientes com síndrome metabólica têm risco 5 vezes maior de desenvolver diabetes melitus tipo 2

• Até 80% dos 200 milhões de diabéticos no mundo vão morrer de doença cardiovascular.

Fonte: Federação Internacional de Diabetes (IFD)

. O endotélio é uma camada única e contínua

de células que separa a parede vascular do interstício. O fluxo sangüíneo, com sua força de cisalhamento, provocaria um stress que produziria NO. A célula endotelial adulta tem vida de cerca de 30 anos. Após esse período, ela morre e o espaço é preenchido por células vizinhas, que têm a função prejudicada. Além disso, há a ocupação por macrófagos e células musculares lisas, exacerbando a inflamação e dando condições para a instalação da aterosclerose.

Endotélio e Síndrome Metabólica

• O endotélio é responsável pela manutenção da homeostase vascular, do tônus vascular, do fluxo sangüíneo, o equilíbrio dinâmico entre coagulação e fibrinólise, inibição da proliferação e migração celulares e controle da resposta inflamatória

.A disfunção no endotélio se caracteriza

por uma redução do óxido nítrico que altera o relaxamento muscular.

A síndrome metabólica é considerada um estado de inflamação crônica que aumenta a disfunção endotelial precipitando eventos isquêmicos cardiovasculares e aumentando a mortalidade.

.A ATEROSCLEROSE

O entendimento recente da fisiopatologia da aterosclerose envolve vários fatores que interagem de forma complexa, diferindo da definição antiga de um deposito anormal de lipídeos na parede de artérias.

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL

A disfunção endotelial pode ser detectada precocemente no espectro da RI (resistência insulínica), antes mesmo do diagnóstico de qualquer grau de intolerância à glicose.

Diversos mecanismos inter-relacionados contribuem para a disfunção endotelial relacionada à RI. Alguns componentes da SM, tais como baixos níveis de HDL-colesterol, aumento nos níveis de LDLpequena e densa, a hipertensão arterial e o aumento da oferta de ácidos graxos livres são fatores de risco independentes para aterosclerose e estão associados com função anormal do endotélio (8). A insulina, em concentrações fisiológicas, atua como um vasodilatador e estimula a produção endotelial de NO.

. Os estados de RI estão associados com a produção

aumentada de espécies reativas de oxigênio, processo denominado estresse oxidativo (EO).

As principais fontes formadoras de espécies reativas de oxigênio na vasculatura são os complexos enzimáticos: NADPH-oxidases e da eNOS desacoplada. Descrevem-se elevações na atividade da NADPH-oxidase pela exposição à angiotensina II e ao TNF-a em cultura de células musculares lisas vasculares (12).

.

A hiperinsulinemia que acompanha a RI é um fator de risco independente para doença arterial coronariana indivíduos com RI exibem respostas vasodilatadoras diminuídas tanto à infusão de insulina quanto à de agonistas colinérgicos, sugerindo um bloqueio desses efeitos fisiológicos.

A hiperinsulinemia estimula a produção de endotelina-1 (ET-1) pelas células endoteliais e isto pode, conseqüentemente, promover disfunção endotelial por se contrapor aos efeitos vasodilatadores do NO e por aumentar a produção de superóxido.Níveis elevados de insulina têm sido relacionados como causa de disfunção endotelial em voluntários saudáveis (15), embora em diabéticos o tratamento com este hormônio melhore a vasodilatação endotélio-dependente (16).

Nesse caso, a resistência insulínica com hiperinsulinemia e aumento de ácidos graxos livres seria o provável mecanismo inicial de disfunção endotelial e, com o desenvolvimento posterior da hiperglicemia, haveria piora do dano endotelial.

.As elevações dos ácidos graxos livres (AGL) estão associadas

com estados de RI, incluindo a SM, a obesidade

e o DM2, e têm implicações na patogênese da RI. Os

AGL alteram a captação de glicose no músculo

esquelético,

 

Ao nível vascular, observa-se diminuição na

vasodilatação endotélio-dependente após infusão de

uma emulsão lipídica com aumentos transitórios nos

AGL circulantes em voluntários saudáveis (19). Há

evidências de que os AGL reduzem a biodisponibilidade

do NO por inibição da atividade da eNOS e

estimulação da produção de espécies reativas de

oxigênio pela NADPH oxidase (20).

O Sistema PPAR

- Família de receptores nucleares que desempenham papel importante na diferenciação de adipócitos, metabolismos glicídico e lipídico e controle vascular

-PPAR gama, PPAR alfa, PPAR beta

O endotélio como alvo terapêutico

AGONISTAS DO PPAR GAMA (ROSIGLITAZONA)-Melhora vasodilatação endotélio-dependente-Aumenta níveis de adiponectina METFORMINA-Diminui eventos cardiovasculares-Promove oxidação de ácidos graxos em indivíduos resistentes à insulina-Diminui a lipotoxicidade em indivíduos resistentes à insulina ESTATINAS-Diminui morbiletalidade-Diminui LDL colesterol-Aumenta biodisponibilidade de NO-Tem efeitos anti-inflamatórios e anti-oxidantes 

.ANTI-OXIDANTES-Estatinas-Agonistas PPAR alfa-Metformina VITAMINA C-Melhora vasodilatação endotélio-dependente VITAMINA E -Impede oxidação de LDL colesterol ÓLEO DE PEIXE-Melhora função endotelial em indivíduos com hipercolesterolemia

INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA-Diminui angiotensina II-Diminui geração de radicais livres-Aumenta bradicinina e NO BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II-Aumento de NO-Limitação da oxidação de LDL

Avaliação da função endotelial in vivo

-Testes de função avaliam a funcionalidade do endotélio

-Estudo de resposta vasodilatadora endotélio-dependente na circulação periférica:

 PLETISMOGRAFIA DE OCLUSÃO VENOSAAvalia a função endotelial indiretamente através

da reatividade vascularMétodo invasivo

DOPPLER ARTERIAL Método menos invasivo

Conclusão

-A disfunção endotelial parece ser o primeiro passo na progressão da aterosclerose

-O estudo da função endotelial em indivíduos com Síndrome Metabólica é útil para avaliar os efeitos dos fatores de risco e das intervenções terapêuticas